吳 憲，張冬穎，覃 數(shù)

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400016）

心力衰竭與骨質(zhì)疏松相關(guān)性研究

吳 憲，張冬穎，覃 數(shù)

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400016）

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭與骨質(zhì)疏松這兩種看似不同系統(tǒng)的疾病，其實有密切相關(guān)性，本文將從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、預(yù)后及未來展望幾方面做一綜述。

心力衰竭；骨質(zhì)疏松；流行病學(xué)；發(fā)病機(jī)制；預(yù)后

在當(dāng)今老齡化社會，充血性心力衰竭（Congestive heart failure，CHF）和骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP）都是常見的疾病。初步統(tǒng)計[1]，全世界大約有2000萬心力衰竭患者、7500萬骨質(zhì)疏松癥患者。CHF是各種心臟疾病導(dǎo)致心臟收縮力下降使心排血量不能滿足機(jī)體代謝的需要，器官、組織灌流不足，同時出現(xiàn)肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血的表現(xiàn)；骨質(zhì)疏松癥是一種以低骨量、骨組織微觀結(jié)構(gòu)遭到破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的全身性骨骼系統(tǒng)退化性病變。研究發(fā)現(xiàn)，CHF與OP之間存在緊密相關(guān)，本文擬就相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)基礎(chǔ)

早在1997年，相關(guān)專家就對充血性心臟衰竭（CHF）和骨代謝病癥之間的相關(guān)關(guān)系進(jìn)行了研究[2]，近年來，各國流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)心衰可能使骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險增加3～4倍。對接受過心臟移植的患有充血性心力衰竭患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)了他們的骨質(zhì)量和骨密度低于正常值。Robert J A Frost等通過橫斷面研究證明了50%以上的CHF患者骨礦物質(zhì)密度（BMD）已經(jīng)出現(xiàn)減少。Laura Carbone等試圖從流行病學(xué)的角度找出髖部骨折與心臟衰竭的關(guān)聯(lián)，他們以參加心血管健康研究（CHS）的5613名患者為研究對象，評價隨訪11.5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均每年1000個心衰患者中就有14人并發(fā)了髖部骨折，而在非心衰患者中僅有6.8個人出現(xiàn)髖部骨折。Yariv Gerber等對美國新澤西州的26個社區(qū)的心力衰竭人群進(jìn)行了研究分析。他們的研究發(fā)也印證了上述理論：骨折的風(fēng)險和心臟衰竭有非常強(qiáng)的相關(guān)性，也就是說患者心臟衰竭的病情越嚴(yán)重，骨折的可能性越大，且均為髖骨部位的骨折。某些專家統(tǒng)計了在1998年至2001年間在加拿大艾伯塔省心血管急診室就診的所有65歲患者（n = 16294名患者），將2041例患有心力衰竭的患者與14253例非心力衰竭患者的對照組進(jìn)行比較。在就診后的第一年，4.6%的HF隊列（n≥93）和1.0%的無HF（n≥147）的患者骨折（P＜0.001）。髖部骨折發(fā)生在26例HF患者（1.3%）和18例（0.1%）無HF（P＜0.001）。多變量調(diào)整后，HF與任何骨折（調(diào)整的優(yōu)勢比，4.0，95%CI，2.9至5.3）或髖部骨折（調(diào)整的優(yōu)勢比，6.3，95%CI，3.4至11.8）的風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)，其中髖部骨折風(fēng)險更大。Majumdar 等在馬尼托巴及加拿大進(jìn)行了一項以人口為基數(shù)的隊列研究，共納入 45509 例患者（年齡≥50 歲），結(jié)果顯示，其中 1841 例（4%）近期曾發(fā)生 過心衰。相比無心衰組，心衰組有著更低的髖部骨密度及更高的骨折發(fā)生率（P＜0.001）。在 5 年的隨訪中，共有 2703 例患者發(fā)生過骨折，其中心衰組共有10% 出現(xiàn)骨折（HR：2.45，95%CI：2.11-2.85），無心衰組僅有 5%。提示心衰增加了30%骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險。當(dāng)然，心力衰竭被證明與其他部位（除髖部外）的骨折也有關(guān)系，在1項研究中，約十分之一的心衰患者被發(fā)現(xiàn)有椎體壓縮性骨折，其中的一半為多發(fā)性骨折。以上眾多研究表明：充血性心力衰竭是骨質(zhì)疏松的一個獨(dú)立危險因素，其中引起髖部骨折可能性較大。

2 兩者相關(guān)發(fā)病機(jī)制

2.1 二者有共同的危險因素

各國專家等對心力衰竭和骨質(zhì)疏松、骨折的相關(guān)性進(jìn)行了研究[3]，其共同危險因素包括高齡，絕經(jīng)后狀態(tài)，吸煙，缺乏運(yùn)動，維生素D缺乏，腎臟疾病和糖尿病。其中有些是明確的共同危險因素，比如年齡，在一項對超過20萬的心衰醫(yī)?；颊哐芯恐校阉麄兎譃?個年齡組（66-75，76-85和86+歲），高齡組的所患骨折相對于低齡組更普遍（9.5%對1.9%）。但有一些危險因素尚有爭議，如醫(yī)學(xué)研究所發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)證據(jù)僅支持維生素D對骨骼健康有利，但不支持對其他健康狀況有利，例如心臟健康。 無論如何，專家們在臨床試驗中分析及調(diào)整上述危險因素后，還是觀察到骨質(zhì)疏松與心力衰竭之間顯著的聯(lián)系，因此，共同危險因素不能完全解釋他們的發(fā)病機(jī)制。

2.2 潛在的冠狀動脈疾病共同導(dǎo)致了心衰和骨質(zhì)疏松

另外一個可能的解釋是冠脈疾病導(dǎo)致了骨質(zhì)疏松和心力衰竭之間的相關(guān)性。有研究表明骨的形成和冠脈的鈣化有相同的生物機(jī)制，且目前的許多實驗和流行病學(xué)證據(jù)都可以證明骨密度的降低增加了心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險[4]。但是專家們發(fā)現(xiàn)隨訪期間冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ㄈ毖孕募〔。┑陌l(fā)生與否，骨質(zhì)疏松與心力衰竭的相關(guān)性并沒有顯著變化。此外，相關(guān)數(shù)據(jù)表明與有心肌梗死發(fā)生的心力衰竭病例相比，無心肌梗死發(fā)生的心力衰竭與骨質(zhì)疏松發(fā)生的相關(guān)性更強(qiáng)，所以此理論仍需進(jìn)一步分析研究。

2.3 二者有共同的病理生理機(jī)制

除了常見的危險因素外，心力衰竭與骨質(zhì)疏松可能有相同的病理生理基礎(chǔ)。在一項大型隊列研究中，在調(diào)整了共同的危險因素及排除使用藥物的影

響，比較了4年中的心衰患者和非心衰患者，心衰患者比非心衰患者發(fā)生骨折的風(fēng)險仍增加了30%，故更多的人認(rèn)為兩者在致病機(jī)制上出現(xiàn)了某種程度的同步。目前大多數(shù)國際專家認(rèn)為2種疾病的共同發(fā)病機(jī)制最有可能通過以下一種或多種途徑：甲狀旁腺激素（ PTH）、氧化應(yīng)激和/或腎素-血管緊張素系統(tǒng)。

增加的PTH水平可能在心力衰竭和骨質(zhì)疏松癥中起關(guān)鍵作用 ，有研究表明，在HF患者中，PTH水平升高與骨密度水平降低相關(guān)，PTH水平也與評價心衰嚴(yán)重程度的相關(guān)指標(biāo)有關(guān)，如心臟指數(shù)、VO2峰值和肺毛細(xì)血管楔壓。JohnTerrovitis等對由各種心臟疾病導(dǎo)致充血性心力衰竭與身體某些指標(biāo)的關(guān)系進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)在充血性心力衰竭的發(fā)病早期，會出現(xiàn)骨量損失增加和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，相比心功能不全（NYHA I-II 級）的患者，心力衰竭（NYHA III-IV 級）的患者骨密度下降更明顯，并且PTH顯著增高（136±69vs.86±31，P=0.001），提示在充血性心力衰竭的患者中，PTH的顯著增高是潛伏在患者身上的重大病理和生理機(jī)制，它會在很大程度上減少這些患者的骨密度檢測的數(shù)值。

在充血性心力衰竭患者中，PTH的增加可以引起組織中的細(xì)胞內(nèi)鈣離子增多，并誘導(dǎo)了全身的氧化應(yīng)激反應(yīng)。活化氧通過修飾激發(fā)收縮偶聯(lián)的中樞蛋白，激活肥大信號激酶和轉(zhuǎn)錄因子并介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，刺激成纖維細(xì)胞增殖和激活MMP（基質(zhì)金屬蛋白酶），直接損害心臟收縮功能，所以氧化應(yīng)激至少是導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生和進(jìn)展的部分原因 。氧化應(yīng)激在骨質(zhì)疏松癥中也起關(guān)鍵作用，在動物研究中，體內(nèi)超氧化物水平與骨質(zhì)疏松癥有關(guān) ，氧化劑和抗氧化劑水平的不平衡與破骨細(xì)胞增加和成骨細(xì)胞活性降低有關(guān)。在1項研究中，將骨質(zhì)疏松患者與非骨質(zhì)疏松患者相比，骨質(zhì)疏松患者的丙二醛（MDA）含量較高，而在本研究中，MDA水平與骨密度呈負(fù)相關(guān)。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在心力衰竭和骨質(zhì)疏松中同樣起重要作用。血管緊張素II受體是細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體，激活后細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度增加 ，cAMP信號通路的激活能上調(diào)成骨細(xì)胞中RANKL表達(dá)的受體激活劑，進(jìn)而激活破骨細(xì)胞。此外，血管緊張素II調(diào)節(jié)骨毛細(xì)血管和血管內(nèi)皮中的血流，提供骨質(zhì)疏松與動脈粥樣硬化的功能聯(lián)系。

2.4 藥物的影響

現(xiàn)有臨床研究表明[5]，心力衰竭的用藥也對骨質(zhì)疏松有一定影響。袢利尿劑可能使骨質(zhì)疏松惡化。充血性心力衰竭患者所使用的袢利尿劑，有利鈣作用，尿鈣排泄增加可輕度降低血鈣，導(dǎo)致甲狀旁腺素分泌增加，動員骨鈣入血液，使血鈣水平恢復(fù)正常，血鈣濃度無明顯下降，但骨鈣相應(yīng)減少，骨密度下降，引起骨質(zhì)疏松。國外Laura D等的研究通過對254例患者的分析，用40例對照組對患者病情的各種因素進(jìn)行比對后，發(fā)現(xiàn)骨密度的改變、患者的跌倒導(dǎo)致的骨折與袢利尿劑的使用被發(fā)現(xiàn)有顯著的關(guān)聯(lián)：長期使用袢利尿劑的女性患者，特別是絕經(jīng)后的女性患者，他們的骨密度比不使用袢利尿劑的女性更低，這使他們患上骨質(zhì)疏松癥和出現(xiàn)骨折的危險增大。與此相反，某些藥物用于治療心衰，包括噻嗪類利尿劑，螺內(nèi)酯和阿司匹林，可以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。例如Carbone L D 等對CHF患者使用螺內(nèi)酯與骨折風(fēng)險間關(guān)系進(jìn)行分析。他們選取的受試對象為4735例男性CHF患者。他們對使用螺內(nèi)酯的l67例繼發(fā)單一骨折的CHF男性的骨折組與年齡、種族相匹配的668例未發(fā)生骨折的CHF男性的對照組，對其罹發(fā)骨折風(fēng)險間關(guān)系進(jìn)行了分析，研究結(jié)果首次證明了使用螺內(nèi)酯與繼發(fā)總體骨折風(fēng)險逆相關(guān)，尤以使用螺內(nèi)酯半年以上者，繼發(fā)總體骨折風(fēng)險更低。在一項包含了近40萬人的21項觀察性研究所完成的meta分析中，噻嗪類利尿劑的使用與髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險降低相關(guān) 。其中阿司匹林也是心力衰竭的常用藥，特別是在冠心病繼發(fā)的心力衰竭中。在一項包括年齡65歲以上的7786名白人婦女的前瞻性研究中，在年齡調(diào)整分析中，使用阿司匹林后髖關(guān)節(jié)和腰椎的骨密度增加2.3%-5.8%。與非使用者相比，阿司匹林使用者的總體骨密度更高，發(fā)生骨折的可能性更低。

3 預(yù)后及未來展望

3.1 兩者預(yù)后

心力衰竭及現(xiàn)有研究表明[6]，當(dāng)充血性心力衰竭和骨質(zhì)疏松癥同時存在于患者中時，隨后的死亡率高于兩者單獨(dú)死亡率相加。在患有心力衰竭的男性和女性中，具有髖骨骨折的心衰患者相對于沒有髖骨骨折的心衰患者的死亡率增加兩倍，同時心衰也是髖關(guān)節(jié)和股骨遠(yuǎn)端骨折后的死亡的主要危險因素。

建議今后中度至重度心衰患者常規(guī)檢查除了包括骨密度測量、監(jiān)測血糖、胸片和腎功能的檢測，還應(yīng)建議患者進(jìn)行甲狀旁腺激素和性激素的水平檢查。

現(xiàn)有關(guān)于心衰及骨質(zhì)疏松方面的研究也提醒心力衰竭患者，特別是嚴(yán)重的心力衰竭，應(yīng)被認(rèn)為患有骨質(zhì)疏松的高風(fēng)險。更多的關(guān)注自己的骨骼健康，仔細(xì)篩選骨質(zhì)疏松癥，健康飲食，適量運(yùn)動，避免潛在的危險因素和被確診后應(yīng)該及時采用已知的有效的藥物，如早期使用螺內(nèi)酯、噻嗪類利尿劑是充血性心力衰竭患者的重要考慮因素。

3.2 未來進(jìn)展

最新研究還發(fā)現(xiàn)肌肉生長抑制素對兩者治療有效[7]：Michel R Hoenig通過從心臟惡病質(zhì)，胰島素抵抗的機(jī)理中出發(fā)，發(fā)現(xiàn)一種對早期心力衰竭和骨質(zhì)疏松癥的協(xié)同治療有效的藥物——肌肉生長抑制素。它是一種典型的骨骼肌質(zhì)量的負(fù)調(diào)控因子，這種藥物能夠有效提高骨骼肌的強(qiáng)勁程度。由于骨骼肌的損失也可導(dǎo)致會導(dǎo)致患者體內(nèi)的胰島素產(chǎn)生抗性，并且引發(fā)患者的骨質(zhì)疏松癥，這種肌肉生長抑制素可以通過相關(guān)蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)作用減緩這些癥狀，并且可以用于治療心力衰竭患者骨質(zhì)疏松癥的一些后遺癥。將來有望用于心力衰竭患者骨質(zhì)疏松癥的臨床治療。當(dāng)然，以上治療措施的效果會與每個患者個體的具體情況有關(guān)。

通過上述資料表明，充血性心力衰竭和骨質(zhì)疏松是普遍的、具有共同的風(fēng)險因素的嚴(yán)重病癥，目前國內(nèi)外對其相關(guān)性研究已有初步結(jié)果，期望更多的臨床及基礎(chǔ)試驗為我們提供新的研究思路，早診斷、早治療、提高心衰及骨質(zhì)疏松患者預(yù)后。

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本文編輯：吳玲麗

R580

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ISSN.2095-8242.2017.018.3550.02