周 文

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南通 226000）

非小細(xì)胞肺癌免疫治療進(jìn)展

周 文

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南通 226000）

腫瘤免疫治療通過對人體免疫的激活而使其抗腫瘤的作用得到加強(qiáng)，是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者繼手術(shù)、放化療之后新的治療方法，研究顯示，對非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行免疫綜合治療以后，其5年生存期及局部的腫瘤緩解率都會(huì)得到進(jìn)一步提升?，F(xiàn)在臨床上正在加大力度研究治療Ⅱ/Ⅲ期腫瘤免疫方法，其臨床應(yīng)用前景較好。本文通過對NSCLC免疫治療的臨床進(jìn)展進(jìn)行分析，為相關(guān)人士提供了有效的參考。

非小細(xì)胞肺癌；免疫治療

在肺癌中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是一種經(jīng)常見到的組織學(xué)類型，當(dāng)前主要的治療方法有：手術(shù)、放療、化療，但是大部分患者就診時(shí)就已經(jīng)到Ⅲb或Ⅳ期，并且患者中40%會(huì)復(fù)發(fā)，晚期患者生存率低于15%?，F(xiàn)在臨床治療中普遍運(yùn)用NSCLC免疫治療，很多獲得良好的效果。NSCLC免疫治療主要是通過對機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)把腫瘤細(xì)胞殺滅，通過最新研究分析，結(jié)合化療、放療、分子靶向治療等對其進(jìn)行免疫治療屬于一種新的NSCLC治療模式，具有很好的療效。具體的治療方法有。

1 過繼細(xì)胞免疫療法

該治療方法是指外周血分離或腫瘤組織中的T細(xì)胞，通過進(jìn)行體外擴(kuò)增、活化，然后再輸入患者體內(nèi)，直接激發(fā)腫瘤細(xì)胞的免疫效應(yīng)或被殺傷，對于患者需要加大化療、放療、病毒感染劑量的免疫功能比較低下或受到損害的比較適用。

LAK是體外IL-2外周血活化了的單核細(xì)胞，是一種MHC限制性不夠的殺傷細(xì)胞，在其應(yīng)用早期治療免疫的臨床效果并不明顯。近期研究得出，TIL和CTL抗原特異性細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞，有對腫瘤活性進(jìn)行殺傷的特異的功能，與NSCLC在Ⅰa期生存沒有產(chǎn)生復(fù)發(fā)的時(shí)間有直接關(guān)系。但治療的時(shí)候長時(shí)間體外培養(yǎng)腫瘤組織和細(xì)胞對CTL臨床應(yīng)用造成了一定的影響。細(xì)胞因子對殺傷細(xì)胞CIK進(jìn)行誘導(dǎo)，可以利用體外大量繁殖和主動(dòng)免疫等方式直接殺傷腫瘤，具有良好的抗瘤活性和限制殺瘤等優(yōu)點(diǎn)。

樹突狀細(xì)胞DC是一種有效的體內(nèi)抗原遞呈細(xì)胞，通過多肽誘導(dǎo)或腫瘤相關(guān)蛋白使T細(xì)胞被激活，發(fā)揮溶解細(xì)胞和抗腫瘤的作用，還可使CIK和NK細(xì)胞抗腫瘤的活性增加。

最近研究得出過繼免疫治療中γδ-T細(xì)胞可以發(fā)揮的作用比較顯著，它通過IL-2對腫瘤抗原進(jìn)行誘導(dǎo)并擴(kuò)增后識別其特異性，沒有MHC限制，顯出殺傷多種腫瘤細(xì)胞的功能，是一種特殊的免疫細(xì)胞，處于獲得性和天然免疫細(xì)胞之間。運(yùn)用該細(xì)胞治療腎癌、惡性黑色素瘤等Ⅰ期中取得了有效的效果。臨床研究得出，NSCLC患者如果復(fù)發(fā)，在過繼免疫的治療中運(yùn)用該細(xì)胞的效果會(huì)更加可靠安全。

2 抗體療法

近些年相關(guān)單位非常重視單克隆抗體的治療研究，它通過腫瘤周圍的免疫細(xì)胞激活效應(yīng)細(xì)胞，從而產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫功能，還可以誘導(dǎo)凋亡的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制生長因子或受體單抗，對細(xì)胞功能造成殺傷的功能?，F(xiàn)在在臨床上應(yīng)用較多的NSCLC單抗主要有：西妥昔單抗、貝伐單抗及Rcitumumab等。

西妥昔單抗是針對EGFR的一種人鼠嵌合型單抗，該單抗通過和EGFR相競爭一定程度上阻礙了酪氨酸激酶活化和轉(zhuǎn)導(dǎo)的后續(xù)信號，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，

一定城市上減少了腫瘤血管被侵襲和轉(zhuǎn)移的可能。通過對FLEXⅢ期研究得出，西妥昔單抗結(jié)合傳統(tǒng)化療使晚期NSCLC患者EGFR陽性治療效率得到提升?，F(xiàn)在運(yùn)用該抗體評估NSCLC患者Ⅲ期不同類型的治療還在進(jìn)一步研究中。

貝伐單抗結(jié)合VEGF-A亞基使其和受體之間的作用被阻斷，很大程度上抑制了腫瘤新血管的生成，造成腫瘤血管的逐漸退化。該單抗結(jié)合化療使NSCLC生存期的患者數(shù)量得到顯著的提高，但是由于腫瘤細(xì)胞群體的特性可能會(huì)影響偶聯(lián)物的治療效果，所以預(yù)測該單抗的療效，并運(yùn)用新型抗體或藥物獲得免疫原的低性能和單克隆抗體的高療效是當(dāng)前需要考慮的實(shí)際問題。

Racitumumab是一種VEGFR2最新的人源抗體，VEGFR2可以固定的表達(dá)腫瘤細(xì)胞，極易對抗體劑量進(jìn)行相應(yīng)的控制，所以一定程度上阻斷腫瘤血管的增生機(jī)制有極大的優(yōu)勢。Ramucirumab結(jié)合化療使腫瘤患者的生存期明顯提高，它的安全性較耐受，并且蛋白尿和出血的反應(yīng)程度較低。臨床試驗(yàn)中還在進(jìn)一步研究Racitumumab的功效。

3 靶向治療免疫監(jiān)測點(diǎn)

活化后的T細(xì)胞能有效的識別并殺滅腫瘤細(xì)胞，是抗腫瘤免疫反應(yīng)得以誘發(fā)的主要的環(huán)節(jié)。該細(xì)胞表面共抑制和刺激的免疫監(jiān)測點(diǎn)分子對該細(xì)胞的活化進(jìn)行調(diào)控，腫瘤細(xì)胞對該免疫監(jiān)測點(diǎn)進(jìn)行有效的利用可以一定程度上抑制T細(xì)胞的激活，進(jìn)而逃避免疫殺傷。對免疫監(jiān)測點(diǎn)進(jìn)行阻斷是激活并增強(qiáng)T細(xì)胞的重要的方法，主要有：CTLA-4、PD-1/ PD-L1，使相應(yīng)的單抗隨之制備。

CTLA-4抗體結(jié)合B7受體，對T細(xì)胞和Treg細(xì)胞機(jī)起調(diào)控和輔助作用，使T細(xì)胞對腫瘤的免疫制作用得到降低。當(dāng)前CTLA-4單抗在肺癌、腎癌、黑素瘤患者中療效顯著。

免疫檢測點(diǎn)抑制劑MK-3475是一種人源化單抗，它對PD-1產(chǎn)生作用，結(jié)合PD-L1、PD-L2配體，使CTL細(xì)胞活化并殺傷腫瘤。對該單體在實(shí)體瘤晚期和安全性Ⅰ期的研究中得出，NSCLC患者鱗癌緩解率是33%，說明其對晚期肺鱗癌患者有一定的效果。

現(xiàn)在PD-L1抗體的臨床試驗(yàn)一般是Ⅰ/Ⅱ期。最新研究得出，PD-1及PD-L1單抗對患者不良反應(yīng)的治療比CTLA-4單抗患者有較輕的程度，究其原因可能是PD-1及PD-L1是在腫瘤微環(huán)境中使T細(xì)胞功能得到改善，而CTLA-4對T細(xì)胞活化的抑制主要發(fā)生在外周淋巴器官，更深的的研究還處于臨床試驗(yàn)中。

4 腫瘤疫苗治療

這種治療是指利用調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能使其產(chǎn)生效應(yīng)性T細(xì)胞和特異性抗體的一種免疫治療，現(xiàn)在對NSCLC的研究中DC疫苗、DNA疫苗、蛋白或多肽疫苗比較普遍。

MAG-A3疫苗是一種對蛋白質(zhì)疫苗進(jìn)行重組的疫苗，可以對其進(jìn)行誘導(dǎo)使其產(chǎn)生CTL，促進(jìn)其殺滅腫瘤細(xì)胞。相關(guān)研究證明該疫苗運(yùn)用臨床效果顯著。但是2014年葛蘭素史克公司發(fā)現(xiàn)，該疫苗對NSCLC患者包括沒有進(jìn)行化療治療的患者整個(gè)MAGE-A3陽性無病生存期起不到顯著的延長效果。

當(dāng)前針對DNA疫苗，包括L-BLP25與BELAGE-L涉及到的研究非常多。其中MUC1異常糖基化蛋白能在癌細(xì)胞中產(chǎn)生新的不同的糖類表位，并與APC結(jié)合起來對抗原肽進(jìn)行攝取，促進(jìn)腫瘤免疫系統(tǒng)的增強(qiáng)。但是L-BLP25作為MUC抗原的靶向疫苗，在相關(guān)臨床Ⅲ期研究中得出，晚期NSCLC患者如果一線化療效果較好，利用MUC治療的OS差別不大。

TGF-β2轉(zhuǎn)錄生長因子表達(dá)水平和患者的免疫機(jī)制有很大的關(guān)系，并且和預(yù)后的NSCLC呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)的關(guān)系，其中BELAGE-L是一種可以一定程度降低腫瘤細(xì)胞TGF-β2濃度的混合性的疫苗，它有效的增加了樹突和自然殺傷細(xì)胞的免疫活性，對腫瘤細(xì)胞免疫殺傷起到一定的介導(dǎo)作用。臨床試驗(yàn)得出，BELAGE-L只對亞組人群產(chǎn)生固定的優(yōu)勢，特別是接受放療Ⅲb及Ⅳ期或化療12周之內(nèi)的非腺癌的患者，得出該疫苗可能對于那些具有較低腫瘤負(fù)擔(dān)的患者更加適用。

現(xiàn)在臨床使用研究最多的DC腫瘤疫苗是DC和腫瘤細(xì)胞融合之后所形成的疫苗，通過對其進(jìn)行體外致敏然后輸入患者體內(nèi)使其抗原遞呈腫瘤細(xì)胞的能力增強(qiáng)，使其免疫耐受得到減輕。通過DC細(xì)胞分泌的小體Exosomes可以發(fā)揮出免疫刺激的功效，具有一定的治療腫瘤的效果，具體的原理和治療方案還需要做進(jìn)一步的研究和完善。但腫瘤患者DC功能的劣勢對其抗原腫瘤的遞呈作用得到抑制，使其產(chǎn)生相應(yīng)的免疫耐受，一定程度上阻礙了DC疫苗的發(fā)展。通過最新的分析研究我們知道，對轉(zhuǎn)基因DC疫苗的轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行利用能使其抗腫瘤作用得到更好的發(fā)揮，相應(yīng)的治療方法正在進(jìn)一步研究中。

5 結(jié) 語

隨著生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，非小細(xì)胞癌特異性腫瘤抗原的定位將更加準(zhǔn)確，其免疫治療的思路方法也逐漸得到完善。但是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的不穩(wěn)定性、異質(zhì)性，加上其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，只單純依靠單一治療手段抗腫瘤的效果并不理想，所以應(yīng)該根據(jù)免疫治療的各種指標(biāo)選擇類型不同的免疫治療，推動(dòng)抗腫瘤效果的提升。

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本文編輯：王雨辰

R734.2

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ISSN.2095-8242.2017.31.6130.02