何雨芩 陳東風

第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科(400042)

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消化道出血限制性輸血策略的新認識

何雨芩*陳東風#

第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科(400042)

消化道出血是臨床上常見的急危重癥，患者可發(fā)生失血性休克。既往認為有效的容量復蘇包括足量輸血是大出血患者必選的急救措施。近年來，隨著限制性輸血策略的提出及其在臨床上的應(yīng)用，消化道出血患者限制性輸血的概念逐漸形成。限制性輸血策略能以較少的輸血量維持重要臟器灌注水平，又可避免大量輸血和補液造成的凝血功能障礙和酸中毒。本文就消化道出血與限制性輸血策略的相關(guān)研究進展作一綜述。

胃腸出血； 休克，失血性； 限制性輸血策略； 血液成分輸血

消化道出血(gastrointestinal bleeding)是臨床上常見的急危重癥，可表現(xiàn)為嘔血、黑便、血便、貧血等，出血量大者止血困難，常伴有低血壓，甚至發(fā)生失血性休克。既往認為有效的容量復蘇包括足量輸血是大出血患者必選的急救措施。近年來，隨著限制性輸血策略(restrictive transfusion strategy)，即制訂更嚴格的臨床相關(guān)輸血標準的提出及其在臨床上的應(yīng)用，消化道出血患者限制性輸血的概念逐漸形成。本文就消化道出血與限制性輸血策略的相關(guān)研究進展作一綜述。

一、消化道出血輸血觀念的變遷

對于消化道出血，傳統(tǒng)觀念是“丟什么補什么，丟多少補多少”，急性消化道出血最好是補充全血，因此在1960年以前，失血性休克的治療強調(diào)早期、快速并足量地予患者體內(nèi)輸入液體，而輸血是理想的液體補充方案，并認為輸血量應(yīng)為失血量的1.2～1.5倍。隨著對失血性休克病理生理學機制研究的深入，1960年代后期，人們逐漸認識到“出多少血，輸多少血”的輸血策略對機體并不一定有利。2010年美國紅十字會《輸血實踐指南綱要》指出[1]：①血紅蛋白(Hb)>100 g/L，一般無輸血指征；②Hb<60 g/L，通常需輸血治療；③Hb在 60～100 g/L之間時，應(yīng)結(jié)合患者年齡、一般狀況、心肺功能、氧耗、是否有繼續(xù)出血的可能、出血速度等情況決定是否需輸血。目前對Hb水平能否作為輸血的單一指征存在較多爭議。盡管一些國際共識認為，在急性非靜脈曲張性上消化道出血患者中，Hb水平可作為輸血指征(如歐洲消化內(nèi)鏡學會2015年發(fā)布的相關(guān)指南推薦Hb為70～90 g/L 的非靜脈曲張性上消化道出血患者可限制性輸注紅細胞[2])，但過度依賴Hb水平可能導致錯誤估計失血量。我國人民衛(wèi)生出版社《內(nèi)科學》第8版中述及，急性上消化道出血時的緊急輸血指征為[3]：①如患者由平臥位改為坐位時出現(xiàn)血壓下降(降幅大于15～20 mm Hg, 1 mm Hg=0.133 kPa)、心率加快(升幅大于10次/min)、暈厥，提示血容量明顯不足；②失血性休克；③Hb<70 g/L或血細胞比容低于25%。收縮壓低于90 mm Hg、心率大于120次/min，伴有面色蒼白、四肢濕冷、煩躁不安或神志不清表明已進入休克狀態(tài)，屬嚴重大量出血，此時快速補充血容量是臨床治療的關(guān)鍵。中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會2015年制訂的《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南》中的緊急輸液、輸血指征包括[4]：①收縮壓<90 mm Hg，或較基礎(chǔ)值降低>30 mm Hg；②Hb<70 g/L，血細胞比容<25%；③心率加快(>120次/min)。不同指南和教科書中提出的消化道出血緊急輸血指征的不同反映了對輸血指征理解的差異和觀念的更新。

最新觀點認為出血相關(guān)的限制性輸血策略并不會增加患者的死亡風險[5]，且較多研究指出，降低輸血指征中的Hb水平閾值對患者而言更為安全、有效，但相關(guān)研究中并未包括消化道出血這一疾病狀態(tài)[6-7]。臨床實踐中亦發(fā)現(xiàn)，輸血除存在發(fā)熱反應(yīng)、過敏反應(yīng)、溶血反應(yīng)、細菌污染、輸血相關(guān)性疾病的傳播等嚴重潛在不良反應(yīng)外，還有可能并不能有效改善出血后病情，甚至可能使病情惡化。因此，目前對開放性輸血策略(liberal transfusion strategy)，即根據(jù)臨床經(jīng)驗制訂輸血標準在急性消化道出血中的價值尚存爭議。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，對于急性上消化道出血患者，開放性輸血策略與限制性輸血策略相比有更高的死亡率[8]。

既往對消化道出血患者采取積極的輸血方案主要是為了迅速恢復血容量和攜氧功能，但有學者指出，活動性出血未徹底止血前快速輸入大量液體和血液，不僅不能確保重要器官的供血、供氧，反而會出現(xiàn)血流速度隨大量液體和血液的輸入而加快，導致血壓升高，從而影響血管收縮，延長止血時間，增加繼續(xù)出血或再出血風險。機體大量失血后，在低灌注狀態(tài)下會出現(xiàn)凝血功能障礙。失血性休克發(fā)生時，促炎因子會對凝血系統(tǒng)產(chǎn)生兩方面的影響：①釋放組織因子，導致凝血因子消耗，大量凝血酶產(chǎn)生；②產(chǎn)生大量組織型纖溶酶原激活劑，導致纖溶亢進，引起凝血功能障礙。Maegele等[9]對多發(fā)性創(chuàng)傷患者的研究發(fā)現(xiàn)，輸液量在500 mL以內(nèi)時，僅有10%的患者發(fā)生凝血障礙，當輸液量>2 000 mL、3 000 mL、4 000 mL時，凝血障礙發(fā)生率分別達到>40%、>50% 和>70%，提示凝血功能障礙的發(fā)生率與輸液量密切相關(guān)。Holcomb教授于2006年從外科學角度提出了損傷控制性復蘇(damage control resuscitation)的概念，此概念系由損傷控制性外科(damage control surgery)發(fā)展而來[10]。失血性休克患者在接受大量液體復蘇和輸血后，可出現(xiàn)稀釋性血小板減少和消耗性凝血因子減少，導致凝血障礙，使已形成的血栓脫落而不易形成穩(wěn)固的血凝塊，反而加重出血，降低組織供氧，引發(fā)代謝紊亂和酸中毒，最終出現(xiàn)所謂的“死亡三聯(lián)征”(低體溫、凝血障礙和酸中毒)。眾所周知，凝血功能障礙是導致重度失血患者死亡的重要原因，因此損傷控制性復蘇臨床治療的基本原則是迅速識別存在凝血機制異常風險的患者，通過適度的液體復蘇糾正低體溫、凝血異常和代謝性酸中毒。

消化道出血也是一種損傷性疾病，因此損傷控制性復蘇策略不僅適用于嚴重創(chuàng)傷的救治，也同樣適用于消化道出血失血患者。有學者由此提出了限制性輸血的概念，其核心為：對出血未控制的失血性休克患者，在復蘇早期應(yīng)嚴格控制擴容劑的用量，在保證重要臟器基本灌注的基礎(chǔ)上，使收縮壓維持在80～90 mm Hg左右，這樣可減少出血量，并盡可能避免過分擾亂機體的代償機制，減輕酸中毒，由此提高早期存活率[11-12]。歐洲關(guān)于創(chuàng)傷后大出血和凝血障礙處理的指南推薦，在早期復蘇時采取限制性容量置換策略[13]。值得強調(diào)的是，出血控制后再進行積極的容量復蘇，既能保證出血處血栓形成牢固，又不影響機體全身狀況。在具體應(yīng)對措施方面，應(yīng)確定嚴格的輸血指征，選擇合理的輸血方法、成分和輸血量，積極補充凝血因子，適當使用止血藥，密切觀察體溫，積極糾正酸中毒。簡言之，應(yīng)掌握并尋求一個復蘇的平衡點，失血性休克的輸血量應(yīng)既能適當恢復組織器官的血流灌注，又不至于過多擾亂機體內(nèi)環(huán)境，避免不必要的輸血。須積極采取處理出血部位、控制出血、復蘇休克、預防低體溫、維持電解質(zhì)和酸堿平衡的綜合治療方案，以避免進一步加重機體生理功能紊亂，預防彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)生。

二、消化道出血與限制性輸血策略的應(yīng)用

消化道出血可因物理或化學損傷、炎癥、血管源性病變、腫瘤等因素所致，也可由其他器官系統(tǒng)病變累及消化道引起。臨床上常見的上消化道出血病因為活動性潰瘍、食管胃靜脈曲張破裂、急性胃黏膜病變和胃癌，約占上消化道出血病因的80%～90%；而下消化道較冗長，確定出血部位和病因較為困難。西班牙Villanueva等[14]開展了一項比較限制性輸血策略與開放性輸血策略在急性上消化道出血中療效和安全性的分層隨機對照研究，研究共納入921例重癥急性上消化道出血患者(病因包括肝硬化和消化性潰瘍)，隨機接受限制性輸血策略(Hb<70 g/L時輸血)或開放性輸血策略(Hb<90 g/L時輸血)，結(jié)果顯示限制性輸血組6周生存率顯著高于開放性輸血組(95%對91%, 死亡HR=0.55, 95% CI: 0.33～0.92,P=0.02)，繼續(xù)出血率顯著低于開放性輸血組(10%對16%,P=0.01)，限制性輸血組其他并發(fā)癥和嚴重不良事件發(fā)生率亦顯著低于開放性輸血組。該研究表明，對急性上消化道出血患者而言，限制性輸血較開放性輸血獲益更大，患者預后顯著改善。此外，在肝硬化患者中，Child-Pugh A/B級患者采取限制性輸血策略的死亡風險更低，其原因可能為該策略能防止門靜脈壓力的反彈升高。對于高風險肝硬化患者，如Child-Pugh C級或靜脈曲張破裂出血后接受早期經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)治療者，其輸血閾值由于相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少而難以確定。

成分輸血是采用物理或化學方法將全血分離提純后得到的濃度高、療效好、易保存、易運輸?shù)难褐破?，?990年代開始逐漸應(yīng)用于臨床。2013年英國血液學標準委員會制訂的《危重成人患者貧血和紅細胞輸注處理指南》指出[15]：輸血量達到全身循環(huán)血量的2倍時，血小板計數(shù)估計已<50×109/L，而合并多器官損傷或血小板功能異常的大量失血患者血小板計數(shù)應(yīng)保持>100×109/L；應(yīng)維持凝血酶原時間(PT)和部分凝血活酶時間(APTT)<正常值的1.5倍，如>1.5倍，或換血量達到全身循環(huán)血量的1～1.5倍，應(yīng)輸注新鮮冰凍血漿(fresh frozen plasma, FFP) 12～15 mL/kg；應(yīng)維持機體血清Ca2+>1.13 mmol/L、纖維蛋白原>1.0 g/L，如FFP不能糾正凝血因子和纖維蛋白原水平，則應(yīng)及時輸注含纖維蛋白原、因子Ⅷ:C、Ⅷ: vWF、因子Ⅻ和纖維連接蛋白的冷沉淀，以提高血漿纖維蛋白原水平，預防大量輸血后的出血傾向。纖維蛋白原濃度在0.5～1 g/L即可保證正常凝血過程級聯(lián)反應(yīng)。在予急性非靜脈曲張性上消化道出血患者輸血時，單純輸注濃縮紅細胞有較高的再出血、手術(shù)和死亡風險，而成分輸血(濃縮紅細胞∶FFP∶血小板=1∶1∶1)可顯著降低再出血風險(OR=0.23, 95% CI: 0.06～0.67,P=0.01)[16]。對嚴重創(chuàng)傷失血患者的meta分析亦表明，單純輸注紅細胞越多，患者死亡率越高，提高血漿和(或)血小板與紅細胞的比值可顯著降低死亡率(OR=0.49， 95% CI： 0.43～0.57，P<0.000 1)[17]。臨床上對這類患者應(yīng)密切監(jiān)測凝血功能、血栓彈力圖、血常規(guī)等指標，綜合評估并合理選擇成分輸血，以達到良好的臨床療效。

三、現(xiàn)存問題與展望

消化道出血通常病情較重，出血量大且迅速，臨床上準確判斷出血量較為困難，而限制性輸血策略能保證以較少的輸血量維持重要臟器灌注水平，又可避免大量輸血和補液造成的稀釋性凝血功能障礙和酸中毒，甚至能降低多器官功能衰竭的發(fā)生率乃至死亡率。盡管具有上述優(yōu)點，但對消化道出血采取限制性輸血策略的研究尚處于起步階段，關(guān)于其具體實施方案和復蘇指標，以及不同病因的消化道出血是否需制訂不同輸血標準、輸血量的確定、成分輸血的選擇等均未能明確，目前仍存在廣泛爭議。上述問題將成為消化道出血限制性輸血策略未來研究的方向。

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(2017-01-25收稿；2017-03-01修回)

New Insights into Restrictive Transfusion Strategy in Gastrointestinal Bleeding

HE Yuqin, CHEN Dongfeng.

Department of Gastroenterology, Research Institute of Field Surgery, Daping Hospital, the Third Military Medical University, Chongqing (400042)

CHEN Dongfeng, Email: chendf1981@126.com

Gastrointestinal bleeding is a common acute and critical illness that may result in hemorrhagic shock. In conventional concept, sufficient blood transfusion to ensure volume resuscitation was necessary for this emergency condition. With the propose and application of restrictive transfusion strategy in clinical practice, the new concept has been applied in patients with gastrointestinal bleeding. Restrictive transfusion strategy could maintain the perfusion of vital organs with a minimized blood transfusion, and avoiding the coagulopathy and acidosis caused by massive transfusion. This article reviewed the advances in study on gastrointestinal bleeding and restrictive transfusion strategy.

Gastrointestinal Hemorrhage; Shock, Hemorrhagic; Restrictive Transfusion Strategy; Blood Component Transfusion

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.07.012

*Email: yqhetmmu@126.com

#本文通信作者，Email: chendf1981@126.com