魏 玨 謝渭芬 曾 欣

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院消化內(nèi)科(200003)

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門靜脈壓力無創(chuàng)評估的研究進(jìn)展

魏 玨 謝渭芬 曾 欣*

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院消化內(nèi)科(200003)

門靜脈高壓是慢性肝病的常見并發(fā)癥，也是導(dǎo)致肝硬化多數(shù)臨床后果的主要原因。正確評估門靜脈壓力對肝硬化治療決策的制定和預(yù)后判斷十分重要。肝靜脈壓力梯度(HVPG)是評估門靜脈壓力的金標(biāo)準(zhǔn)，但其是一種有創(chuàng)檢測方法，難以在臨床上常規(guī)開展，故迫切需要探索門靜脈壓力的無創(chuàng)評估方法。近年發(fā)現(xiàn)血清學(xué)指標(biāo)、瞬時彈力超聲、CT、MRI和多參數(shù)聯(lián)合診斷模型具有診斷價值。本文就門靜脈壓力的無創(chuàng)評估進(jìn)展作一綜述。

肝硬化； 高血壓, 門靜脈； 無創(chuàng)評估； 肝靜脈壓力梯度

門靜脈高壓是指門靜脈系統(tǒng)血流受阻和(或)血流量增加，導(dǎo)致門靜脈及其屬支血管內(nèi)靜水壓持續(xù)升高。通常認(rèn)為門靜脈壓力超過正常值或肝靜脈壓力梯度(HVPG)超過5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)即可診斷為門靜脈高壓。準(zhǔn)確評估門靜脈壓力對于評估肝硬化患者病情、預(yù)后和藥物療效具有積極意義。臨床上常采用HVPG間接反映門靜脈壓力，但HVPG測量屬于有創(chuàng)檢查，存在穿刺處出血、感染、血栓形成、心律失常等并發(fā)癥風(fēng)險。近年來，門靜脈壓力的無創(chuàng)評估研究取得較大進(jìn)展，本文就此作一綜述。

一、血清學(xué)標(biāo)記物

血清學(xué)指標(biāo)檢測簡單、易行，是最早應(yīng)用于門靜脈壓力評估的無創(chuàng)手段。目前這類指標(biāo)主要包括炎癥標(biāo)記物、促炎細(xì)胞因子、血管活性物質(zhì)、microRNA、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分及其循環(huán)降解產(chǎn)物等。

Buck等[1]通過檢測90例肝硬化患者的HVPG和血清生化、炎癥等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)HVPG與患者年齡、Child-Pugh分級、終末期肝病模型(MELD)評分、血小板計數(shù)、炎癥標(biāo)記物水平呈正相關(guān)。

ECM沉積增加和降解減少是肝臟纖維化的重要特征。Kropf等[2]最早提出用血清Ⅲ型前膠原肽、透明質(zhì)酸和層黏連蛋白含量來預(yù)測門靜脈壓力，并得出酒精性肝硬化患者HVPG的似然比(LR)計算公式，但該公式對于其他病因引起的肝硬化以及合并炎癥、腫瘤患者的評估準(zhǔn)確性并不高。Leeming等[3]的研究證實酒精性肝硬化患者外周血ECM循環(huán)降解產(chǎn)物Ⅵ型膠原(C6M)、Ⅲ型前膠原(PRO-C3)、彈力蛋白(ELM)均與HVPG獨(dú)立相關(guān)，其中PRO-C3與HVPG的相關(guān)性最高；基于以上指標(biāo)建立的測量公式可有效預(yù)測臨床顯著門靜脈高壓(CSPV)(HVPG≥10 mm Hg)；ECM循環(huán)降解產(chǎn)物聯(lián)合MELD評分建立的診斷模型對輕中度HVPG(5～10 mm Hg)的診斷準(zhǔn)確性更高。同一研究小組近期的一項研究[4]表明，Ⅴ型前膠原(PRO-C5)對HVPG也有一定的診斷價值。

肝硬化患者常存在血液高凝狀態(tài)。La Mura等[5]發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者外周血中血管假性血友病因子(vWF)表達(dá)異常升高可預(yù)測重度門靜脈高壓(SPH)(HVPG≥12 mm Hg)，且與肝硬化預(yù)后密切相關(guān)。Hametner等[6]的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)vWF抗原/血小板比值(VITRO評分)閾值設(shè)定為1.58時，其預(yù)測CSPV的敏感性和特異性分別為80%和70%，優(yōu)于APRI和ELF試驗。研究[7]表明，作為血管緊張素受體樣受體的內(nèi)源性配體，愛帕琳肽(apelin)不僅與肝臟硬度值(LSM)、膠原面積、HVPG均有良好相關(guān)性，且診斷CSPV的價值可能高于Child-Pugh分級和MELD評分等傳統(tǒng)肝硬化預(yù)后評價指標(biāo)。

血清miRNA水平與HVPG相關(guān)性的研究目前并不多見。Jansen等[8]檢測了74例HCV/HIV感染患者外周血miRNA-122水平，結(jié)果顯示miRNA-122與肝臟炎癥程度呈正相關(guān)，與HVPG呈顯著負(fù)相關(guān)，與肝臟纖維化程度無相關(guān)性，提示miRNA-122可作為HCV/HIV感染患者HVPG的預(yù)測指標(biāo)。

目前已有較多研究探討了臨床常用的肝臟纖維化或肝硬化無創(chuàng)診斷模型評估HVPG的準(zhǔn)確性。Procopet等[9]分析了六種常用無創(chuàng)診斷模型與HVPG的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)血清學(xué)檢測方法中的Lok評分對HVPG的診斷價值最高。Verma等[10]發(fā)現(xiàn)，HVPG與APRI顯著相關(guān)，以APRI≥1.09預(yù)測HVPG>12 mm Hg的敏感性和特異性分別為66%和73%，診斷準(zhǔn)確性為68%。除上述模型外，其他無創(chuàng)診斷指標(biāo)，如MELD評分[11]、血清鈉(s-Na)和MESO比值(MELD/s-Na)[12]等均被認(rèn)為與HVPG有明顯相關(guān)性。

總體而言，血清學(xué)指標(biāo)簡便、易行，部分指標(biāo)與門靜脈壓力有一定的相關(guān)性，但檢測結(jié)果容易受炎癥、腫瘤等影響，預(yù)測門靜脈壓力的敏感性和準(zhǔn)確性較低，因此目前臨床應(yīng)用價值受限。

二、瞬時彈力超聲(TE)和實時剪切波彈性成像(RT-SWE)

TE是較早應(yīng)用于肝臟纖維化評估的彈性測量技術(shù)，其應(yīng)用價值已得到肯定。對酒精性和病毒性肝硬化患者的研究[13-14]證實，LSM與HVPG顯著相關(guān)；LSM閾值的界定與肝硬化病因密切相關(guān)，酒精性肝硬化患者的LSM閾值顯著高于病毒性肝硬化患者；LSM對HVPG的預(yù)測價值很高，但當(dāng)HVPG超過12 mm Hg時，TE測得的LSM無法準(zhǔn)確評估HVPG。這可能是由于HVPG超過12 mm Hg時，除肝臟本身組織學(xué)改變外，門靜脈系統(tǒng)出現(xiàn)側(cè)枝循環(huán)和血流動力學(xué)改變的現(xiàn)象更為明顯。有研究[15]發(fā)現(xiàn)LSM和脾臟硬度值(SSM)均與HVPG呈正相關(guān)，并建立了LSM和SSM聯(lián)合預(yù)測模型，可用于CSPV和SPH的診斷。Zykus等[16]發(fā)現(xiàn)由于脾臟增大導(dǎo)致其組織學(xué)和血流動力學(xué)改變的差異巨大，SSM對CSPV和SPH的診斷價值有限。

RT-SWE是新型的超聲彈性成像技術(shù)，能在二維圖像的基礎(chǔ)上進(jìn)行彈性成像，并可在肝臟區(qū)域內(nèi)進(jìn)行肝臟楊氏模量值測定，反映肝臟的絕對硬度。與TE相比，RT-SWE操作簡便快捷，不受腹水、肋間隙、肥胖等因素的影響，成功率較高，并可實時顯示圖像，減少操作偏倚，可能是目前預(yù)測HVPG最簡便有效的方法。Choi等[17]應(yīng)用RT-SWE檢測74例慢性肝病肝硬化患者LSM，證實其與HVPG呈中度正相關(guān)；對其中23例口服非選擇性β受體阻滯劑干預(yù)的患者進(jìn)行二次測壓，兩次測壓差(ΔHVPG)有顯著變化(-20%或+10%以上)者，肝臟硬度值差(ΔLSM)與ΔHVPG顯著相關(guān)；以ΔLSM上升或下降不超過1%判斷疾病進(jìn)展(ΔHVPG升高)的AUC為 0.925，敏感性和特異性分別為100%和78.6%。然而該研究隨訪病例數(shù)較少，ΔHVPG出現(xiàn)顯著變化的樣本量更小，因此有待在更大規(guī)模人群中驗證該結(jié)論。

Procopet等[18]的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，TE與RT-SWE測定的LSM顯著相關(guān)；RT-SWE測定的LSM和SSM均與HVPG呈顯著正相關(guān)，尤其是在肝硬化失代償期患者中；以17 kPa為LSM閾值區(qū)分CSPV的AUC為0.858，敏感性和特異性均超過90%。Kim等[19]亦發(fā)現(xiàn)RT-SWE測得的LSM均與CSPV和SPH顯著相關(guān)，且當(dāng)ALT和AST<100 U/L時，不論患者是否存在肝周腹水，LSM對HVPG均有診斷價值；當(dāng)LSM閾值分別設(shè)定為15.2 kPa和21.6 kPa時，診斷CSPV和SPH的AUC分別為0.819和0.867，敏感性和特異性均超過80%。上述研究中均有少數(shù)LSM與HVPG改變不一致的病例：部分抗病毒效果良好的乙型肝炎患者肝硬化程度已逆轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，LSM有所下降，但實測HVPG仍較高；而個別酒精性肝硬化患者LSM較高，但HVPG偏低。這與臨床肝硬化程度、肝功能狀況以及門靜脈壓力情況不一定相符的現(xiàn)象相吻合。Jansen等[20]在一項基于RT-SWE的前瞻性、多中心研究中，測定了158例成功測壓病例的LSM和SSM，以LSM<16.0 kPa或SSM<21.7 kPa為閾值排除CSPV，以LSM>29.5 kPa或SSM>35.6 kPa診斷CSPV，敏感性超過90%；以LSM>38 kPa且SSM>27.9 kPa為閾值則可診斷91.6%的CSPV患者。

總之，RT-SWE作為一種新型技術(shù)，可用于檢測患者的LSM和SSM，其中LSM是預(yù)測HVPG的簡單有效指標(biāo)，而SSM測定成功率不高，且影響因素較多。今后該技術(shù)在應(yīng)用時若能進(jìn)一步結(jié)合病因分析和血清學(xué)等檢測指標(biāo)可能更有診斷價值。

三、CT

國內(nèi)外運(yùn)用CT預(yù)測門靜脈壓力的研究鮮有報道，但CT可客觀描述門靜脈系統(tǒng)血管直徑、腹水和食管靜脈曲張分級，故存在預(yù)測HVPG的可能性。

Lee等[21]對107例CSPV患者行HVPG測量，并采集CT影像學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)門靜脈、腸系膜上動脈和脾靜脈寬度與門靜脈壓力呈正相關(guān)；隨著門靜脈壓力增大，上述指標(biāo)停止升高并可能出現(xiàn)下降。脾臟體積也隨著門靜脈壓力上升而增大，但超過正常對照兩倍體積后，與HVPG的相關(guān)性下降。這可能是由于CSPV引起側(cè)枝循環(huán)后，門靜脈系統(tǒng)部分血管分流，主要靜脈直徑和脾臟體積并不能完全體現(xiàn)門靜脈壓力。因此，CT測量門靜脈內(nèi)徑預(yù)測門靜脈壓力在臨床運(yùn)用時可能受到一定限制。

Iranmanesh等[22]對75例原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)患者的HVPG測量和CT掃描結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，建立預(yù)測模型，并在70例肝病患者(包括24例HCC患者)中進(jìn)行驗證，發(fā)現(xiàn)預(yù)測HVPG>10 mm Hg的AUC為0.820，其敏感性和特異性均較高，但該模型無法預(yù)測輕中度門靜脈壓力升高(HVPG<10 mm Hg)，在無腹水患者中的價值亦有待進(jìn)一步明確。Qi等[23]通過分析肝硬化患者的CT血流和超聲數(shù)據(jù)獲得模擬門靜脈壓力梯度(vPPG)，并與實測HVPG進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者相關(guān)性很高，且HVPG>10 mm Hg時，vPPG預(yù)測HVPG的AUC高達(dá)0.98。

Kihira等[24]的研究探討了利用簡單、可直接獲取的CT或MRI數(shù)據(jù)評估HVPG的可能性，通過對143例曾測過HVPG的肝病患者CT和MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)基于靜脈曲張、腹水、脾臟體積這三項指標(biāo)計算得到的綜合門靜脈高壓評分(0～9分)預(yù)測HVPG>5 mm Hg的AUC為0.77，敏感性和特異性分別為80%和77%。盡管上述結(jié)果基于回顧性分析，但該評分系統(tǒng)簡單易行，值得進(jìn)一步臨床驗證和研究。

四、磁共振成像(MRI)和磁共振彈性成像(MRE)

近年醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展日新月異，尤其是MRI技術(shù)突飛猛進(jìn)，有望成為無創(chuàng)診斷HVPG的重要手段。Zhang等[25]通過分析56例擬行上腹部手術(shù)患者的增強(qiáng)MRI參數(shù)和血清生化資料，首次提出了基于MRI參數(shù)指標(biāo)的門靜脈壓力計算模型，敏感性和特異性分別為91.7%和93.7%，經(jīng)包含36例患者的隊列研究證實，門靜脈壓力的模型預(yù)測值與實測值相關(guān)性良好。Palaniyappan等[26]通過分析30例肝硬化患者的定量MRI參數(shù)信息，得到HVPG預(yù)測模型，與CSPV相關(guān)性良好。

MRE是一種通過機(jī)械波來定量檢測組織彈性剪切力的動態(tài)彈力成像方法，測量結(jié)果客觀且分辨率高，不受診斷部位的限制，是傳統(tǒng)MRI的有力補(bǔ)充。Huang等[27]在豬肝硬化模型中證實，利用MRE測得的LSM與HVPG呈顯著正相關(guān)。Nedredal等[28]在成年犬的膽汁淤積性肝病模型中驗證了SSM與HVPG的相關(guān)性。Ronot等[29]的前瞻性研究對36例肝硬化患者行多頻MRE檢測，發(fā)現(xiàn)脾臟損耗模量與HVPG相關(guān)，預(yù)測SPH的AUC為0.81。

MRE的優(yōu)勢是實時、簡單、無創(chuàng)，不易受患者移動、呼吸、組織邊界條件等影響，可獲得定量的組織彈性圖；缺點(diǎn)在于該法需要特殊的機(jī)械震蕩器產(chǎn)生剪切波，適用于均勻性肝硬化組織測定，且同樣存在抽樣誤差和觀察誤差。

五、總結(jié)和展望

綜上所述，門靜脈壓力的無創(chuàng)評估研究取得了一定的進(jìn)展，除血清學(xué)指標(biāo)外，以超聲、CT為代表的影像學(xué)診斷技術(shù)越來越廣泛地應(yīng)用于門靜脈壓力的評估。但上述檢測手段易受炎癥、腫瘤、檢查者主觀判斷、電離輻射等因素影響，臨床應(yīng)用受到限制。MRI作為一種無輻射的檢查手段，可多方位、多平面成像，組織分辨率高，且各種后處理技術(shù)日趨成熟。MRI不僅可測量門靜脈、腸系膜上靜脈、脾靜脈截面積和直徑，還可利用血液流動增強(qiáng)效應(yīng)和相位改變原理，通過相位對比法對門靜脈流量和流速進(jìn)行定量測量，相較于超聲和CT，MRI可提供更多、更有價值的圖像和參數(shù)，是診斷門靜脈高壓更具潛力的檢測手段。

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(2017-01-10收稿；2017-01-18修回)

Advances in Studies on Noninvasive Assessment of Portal Venous Pressure

WEI Jue, XIE Weifen, ZENG Xin.

Department of Gastroenterology, Changzheng Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai (200003)

ZENG Xin, Email: zengxinmd1978@163.com

Portal hypertension is a common complication of chronic liver diseases and is responsible for most of the clinical consequences of cirrhosis. Accurate assessment of portal venous pressure is essential for the designing of treatment strategy and judging of prognosis. Measurement of hepatic venous pressure gradient (HVPG) is the gold standard for evaluating portal venous pressure, however, it is an invasive procedure and is hard to be performed routinely in clinical practice. Therefore, it is urgent to explore a noninvasive method for assessing portal venous pressure. Recent evidence highlights that biochemical parameters, transient elastography, CT, MRI and the conjoint analysis model of multiple parameters have the potential diagnostic value. This article reviewed the advances in study on noninvasive assessment of portal venous pressure.

Liver Cirrhosis; Hypertension, Portal; Noninvasive Assessment; Hepatic Venous Pressure Gradient

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.07.013

*本文通信作者，Email: zengxinmd1978@163.com