王瀚鋒 段珺耀 巫勝攀 陳健文 雷振偉 唐璐 張旭△

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

綜 述

PD-1/PD-L1阻滯劑在泌尿系惡性腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展

王瀚鋒1段珺耀1巫勝攀1陳健文1雷振偉1唐璐1張旭1△

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

△審校者

在腫瘤免疫微環(huán)境中，異常過(guò)表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子通過(guò)抑制腫瘤特異性T細(xì)胞的免疫活性，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。程序性死亡分子1(PD-1)及其配體(PD-L1)是目前研究較為深入的免疫檢查點(diǎn)分子之一，且目前越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)顯示抗PD-1、PD-L1抗體在治療泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中具有良好的療效和安全性。本文旨在對(duì)近年來(lái)PD-1/PD-L1信號(hào)通路阻滯劑在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

程序死亡性分子1；程序死亡性分子1配體；泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤；免疫治療

根據(jù)國(guó)家腫瘤中心最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示[1]，2015年我國(guó)約新增429萬(wàn)癌癥患者。在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中，腎細(xì)胞癌、膀胱尿路上皮癌、前列腺癌新增患者分別約為6.7萬(wàn)、8.1萬(wàn)和6.3萬(wàn)，占新增癌癥總數(shù)的1.56%、1.89%和1.47%，并分別導(dǎo)致約2.3萬(wàn)、3.3萬(wàn)和2.7萬(wàn)患者死亡。手術(shù)仍然是目前早期、局限性泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤患者首選治療方法；而對(duì)局部進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者來(lái)說(shuō)，則往往需要根據(jù)患者具體情況相應(yīng)結(jié)合化學(xué)藥物治療、放射治療、分子靶向藥物治療等綜合治療。盡管分子靶向治療研究突飛猛進(jìn)，但仍有很多患者并不能從中受益[2]。例如，用于舒尼替尼耐藥患者治療的二線血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受體抑制劑阿西替尼的總體反應(yīng)率只有11%[3]。近年來(lái)，隨著對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中扮演角色的研究不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)既能通過(guò)免疫監(jiān)視及時(shí)發(fā)現(xiàn)并通過(guò)免疫殺傷清除腫瘤細(xì)胞，也能在腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展的某些階段幫助腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[4]。程序性死亡分子1(programmed death-1,PD-1)/配體(PD-1 ligand,PD-L1)信號(hào)通路因作為參與腫瘤免疫逃逸、促進(jìn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境形成的機(jī)制之一，越來(lái)越受到關(guān)注[5]；而針對(duì)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路的阻滯劑抗PD-1、PD-L1抗體，因其抗瘤療效明顯、副作用低、安全性高等優(yōu)點(diǎn)正在逐步成為治療泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的新選擇。2016年5月，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)Atezolizumab(抗PD-L1抗體)用于治療任何時(shí)期局限性或轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌；對(duì)近12個(gè)月內(nèi)接受過(guò)任何含鉑類藥物化療的患者，手術(shù)治療前(新輔助治療)或手術(shù)治療后(輔助治療)均可使用；而對(duì)含鉑類化療藥物治療期間或治療后病情惡化的患者同樣可以使用。本文旨在對(duì)抗PD-1、PD-L1抗體在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展及應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 PD-1/PD-L1概述

PD-1及其配體PD-L1是目前研究相對(duì)比較深入的兩個(gè)抑制性免疫檢查點(diǎn)分子。PD-1作為能夠調(diào)節(jié)特異性T細(xì)胞免疫及T細(xì)胞活性的共刺激分子B7-CD28家族成員，首次于1922年被描述[6]。PD-1是一種Ⅰ型跨膜蛋白，廣泛表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞上；主要是其胞內(nèi)段C端的免疫受體酪氨酸依賴的轉(zhuǎn)換基序(immunoreceptor tyrosine-based switch motif,ITSM)結(jié)構(gòu)域的激活參與了效應(yīng)性T細(xì)胞的活性調(diào)節(jié)[7]。PD-L1作為PD-1的兩個(gè)配體之一，除了在機(jī)體正常的免疫屏障部位如胎盤(pán)、眼、腦等穩(wěn)定表達(dá)外[8]，在活化的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞及多種惡性腫瘤如腎細(xì)胞癌、膀胱尿路上皮癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤等的原發(fā)部位及其轉(zhuǎn)移灶中也存在廣泛表達(dá)甚至異常高表達(dá)[9]。

研究表明，PD-1通過(guò)與其配體PD-L1結(jié)合可促使PD-1的ITSM募集酪氨酸磷酸酶SHP-2，實(shí)現(xiàn)對(duì)其區(qū)域中酪氨酸的磷酸化，并相繼引起下游蛋白激酶PI3K的去磷酸化，抑制下游AKT等多條通路，從而發(fā)揮負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞增殖和活性的作用[10～12]。生理?xiàng)l件下，PD-1/PD-L1信號(hào)通路在胎盤(pán)、眼、腦等部位通過(guò)最大限度降低這些組織周圍的免疫反應(yīng)，從而避免自身免疫性疾病的發(fā)生[7,13]，發(fā)揮生理屏障的作用。Nishimura等[14,15]發(fā)現(xiàn)，PD-1基因敲除可誘發(fā)小鼠狼瘡性腎炎及免疫性腦脊髓膜炎。

同樣，在腫瘤微環(huán)境內(nèi)，PD-1、PD-L1分子的異常高表達(dá)及其信號(hào)通路激活抑腫瘤特異性免疫T細(xì)胞的增殖及活性，并促進(jìn)其凋亡，從而幫助腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[3]。研究發(fā)現(xiàn)，在多種惡性腫瘤組織中，其內(nèi)部浸潤(rùn)的炎性T細(xì)胞通過(guò)分泌促炎性介質(zhì)IFN-γ可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞持續(xù)高表達(dá)PD-L1[16]。PD-L1通過(guò)與炎性T細(xì)胞上的PD-1相結(jié)合，激活PD-1/PD-L1信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)對(duì)炎性T細(xì)胞增殖和活性的負(fù)向調(diào)節(jié)[12]。Dong等[17]發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1信號(hào)通路在特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞中的激活還能誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，降低其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。除此之外，腫瘤細(xì)胞中持續(xù)高表達(dá)的PD-L1通過(guò)抑制E-cadherin的表達(dá)，可實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞與正常間充質(zhì)組織細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散[18]。

2 PD-1/PD-L1信號(hào)通路在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中的作用及臨床意義

負(fù)向免疫檢查點(diǎn)PD-1、PD-L1分子及其信號(hào)通路在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中的臨床意義得到廣泛關(guān)注和研究。Thompson等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在腎透明細(xì)胞癌的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中，PD-L1陽(yáng)性患者的5年腫瘤特異性生存率僅有42%，較PD-L1陰性患者83%生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且前者術(shù)后復(fù)發(fā)率和腫瘤特異性死亡率均明顯高于后者。Frigola等[20]和Thompson等[21]的兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腎細(xì)胞癌中組織內(nèi)PD-L1表達(dá)的高低與腫瘤大小、分期分級(jí)、壞死及預(yù)后呈正相關(guān)。在對(duì)膀胱尿路上皮癌的研究中，Huang等[22]發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部廣泛高表達(dá)的PD-1、PD-L1及B7.1分子與腫瘤的高侵襲性、高分期分級(jí)及預(yù)后差顯著相關(guān)。同時(shí)，Gevensleben等[23]研究顯示PD-L1普遍高表達(dá)于前列腺癌組織內(nèi)，多因素Cox回歸模型分析提示PD-L1是前列腺根治術(shù)后腫瘤生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素。另外兩項(xiàng)研究同樣提示，異常高表達(dá)的PD-L1和PD-L1啟動(dòng)子區(qū)域高度甲基化與前列腺根治術(shù)后較短的無(wú)生化復(fù)發(fā)生存期顯著相關(guān)[24,25]。

3 PD-1/PD-L1阻滯劑在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤免疫治療中的應(yīng)用

越來(lái)越多的證據(jù)顯示，PD-1/PD-L1信號(hào)通路及其分子在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。除了泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤外，抗PD-1、PD-L1抗體在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤等多種惡性腫瘤中同樣成為免疫治療的熱點(diǎn)[26]。研究顯示，單獨(dú)阻斷PD-1或PD-L1可導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)部浸潤(rùn)的炎性T細(xì)胞及細(xì)胞因子IFN-γ濃度增加，同時(shí)減少骨髓分化來(lái)源的高度免疫抑制的抑制細(xì)胞，改善抗腫瘤的微環(huán)境[27,28]。此外，阻斷PD-1/PD-L1聯(lián)合化學(xué)藥物治療或放射治療同樣成為臨床治療選擇的新思路[29,30]。

3.1 抗PD-1抗體

3.1.1 Nivolumab(MDX-1106) Nivolumab(MDX-1106)是一種全人源化IgG4免疫球蛋白，而且是最早用于針對(duì)腎細(xì)胞癌開(kāi)展臨床試驗(yàn)的抗PD-1單抗。J Clin Oncol雜志于2010年首次發(fā)表了利用抗PD-1抗體(MDX-1106)治療多種難治性實(shí)體腫瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)[31]，其中就包括1例腎細(xì)胞癌和8例去勢(shì)抵抗性前列腺癌。結(jié)果顯示MDX-1106具有激活并加強(qiáng)機(jī)體免疫，起到了確實(shí)有效的抗腫瘤作用。而在最新一項(xiàng)Nivolumab與依維莫司相比較的Ⅲ期臨床試驗(yàn)CheckMate-025(NCT01668784)顯示，將納入試驗(yàn)的821名此前接受過(guò)一次或者兩次抗血管生成藥物治療的晚期或轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者按1∶1隨機(jī)分為兩組，分別給予Nivolumab(3 mg/kg，每?jī)芍芤淮?和依維莫司(10 mg/d)的治療劑量[32]。結(jié)果顯示：根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.0評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)14個(gè)月的回訪后，Nivolumab組的總生存時(shí)間(overall survival,OS)中位數(shù)為25個(gè)月，而依維莫司的OS中位數(shù)僅為19.6個(gè)月，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；由于達(dá)到實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)導(dǎo)致試驗(yàn)提前結(jié)束，Nivolumab組和依維莫司組的無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)分別為4.6和4.4個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但隨后研究人員還發(fā)現(xiàn)兩組PFS曲線存在延遲差異，在6個(gè)月時(shí)針對(duì)患者再次進(jìn)行了PFS分析，發(fā)現(xiàn)Nivolumab組和依維莫司組的PFS中位數(shù)分別延長(zhǎng)至15.6和11.7個(gè)月(hazard ratio，HR=0.64)。實(shí)驗(yàn)總體結(jié)論為：和依維莫司相比，Nivolumab降低了27%的死亡率，同時(shí)延長(zhǎng)了5.4個(gè)月的總生存期。同時(shí)，Nivolumab 3～4級(jí)藥物相關(guān)不良事件(adverse events,AEs)發(fā)生率僅為19%，而依維莫司為37%。目前，NCT01668784的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。Nivolumab的明顯療效引發(fā)了人們對(duì)治療晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的聯(lián)合用藥策略的思考：VEGF受體抑制劑目前已成為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但其客觀緩解率(objective response rate,ORR)并不理想和持久[3]。如果聯(lián)合應(yīng)用VEGF受體阻滯劑和抗PD-1、PD-L1抗體是否療效更佳？一項(xiàng)由Amin等[33]開(kāi)展的Nivolumab聯(lián)合舒尼替尼(S+N)或帕唑帕尼(P+N)治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的I期臨床試驗(yàn)(CheckMate-016,NCT01472081)結(jié)果顯示：根據(jù)RECIST評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，S+N組ORR為52%，24周時(shí)中位PFS率為78%，3～4級(jí)AEs發(fā)生率為73%；而P+N組ORR為45%，24周時(shí)中位PFS率為55%，3～4級(jí)AEs發(fā)生率為60%。AEs主要包括轉(zhuǎn)氨酶升高、疲勞和血壓升高。此項(xiàng)臨床試驗(yàn)另外一部分Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療晚期轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的實(shí)驗(yàn)顯示，同樣按1∶1隨機(jī)分為兩組，分別給予Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg(N3+I1)和Nivolumab 1 mg/kg+Ipilimumab 3 mg/kg(N1+I3)劑量組合進(jìn)行治療。以脂肪酶升高、淀粉酶升高、腹瀉、肝功能損害為主要表現(xiàn)的3～4級(jí)AEs的發(fā)生率分別為34%和64%；中位數(shù)8個(gè)月的隨訪后，ORR分別為38%和43%，且PFS中位數(shù)為30.3和36.0周；而藥物作用持續(xù)時(shí)間中位數(shù)分別為67.7和81.1周?？傮w而言，兩組劑量抗腫瘤效果相似，但后者的胃腸毒性和肝毒性更顯著[34]。

3.1.2 Pembrolizumab(MK-3475)也是一種高親和性人源化IgG4免疫球蛋白，抗PD-1抗體。2014年9月美國(guó)FDA已批準(zhǔn)Pembrolizumab用于Ipilimumab治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤。而除了惡性黑色素瘤外，聯(lián)合Ipilimumab與Pembrolizumab雙免疫檢查點(diǎn)抑制治療腎細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行：一項(xiàng)正在進(jìn)行的Pembrolizumab聯(lián)合Ipilimumab(KEYNOTE-029,NCT02089685)Ⅰ/Ⅱ期的臨床試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者接受了Pembrolizumab(2 mg/kg，每三周一次)+Ipilimumab(1 mg/kg，每三周一次)共四次治療后，繼續(xù)服用Pembrolizumab(2 mg/kg，每三周一次)并持續(xù)2年[35]。結(jié)果顯示：在9名轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的患者中，2名患者發(fā)生劑量相關(guān)的3級(jí)毒性反應(yīng)，主要包括脂肪酶、淀粉酶升高、甲狀腺功能亢進(jìn)、肺炎、大腸炎和轉(zhuǎn)氨酶升高；內(nèi)分泌紊亂是最常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)的AEs。

3.2 抗PD-L1抗體

3.2.1 Atezolizumab(MPDL3280A) Atezolizumab(MPDL3280A)是一種無(wú)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(antibody-dependent cell mediated cytotoxicity,ADCC)的人源化IgG4抗體。由McDermott等[36]正在開(kāi)展的一項(xiàng)評(píng)估Atezolizumab臨床長(zhǎng)期安全性及相關(guān)不良反應(yīng)的I期臨床試驗(yàn)顯示(NCT01375842)：70名轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者靜脈給予Atezolizumab(3～20 mg/kg，每三周一次)，持續(xù)16個(gè)療程；近67%的患者出現(xiàn)了1～2級(jí)治療相關(guān)的AEs，3～4級(jí)藥物相關(guān)和免疫介導(dǎo)的AEs發(fā)生率分別為17%和4%；其中63名轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者中位OS為28.9個(gè)月，中位PFS為5.6個(gè)月，ORR達(dá)到了15%；同時(shí)在血液循環(huán)中，還檢測(cè)到急性期蛋白的減少和效應(yīng)T細(xì)胞/調(diào)節(jié)T細(xì)胞比值增高；腫瘤內(nèi)PD-L1染色率小于1%的ORR僅為9%，而染色率大于1%患者的ORR為18%，且OS和無(wú)PFS后者均高于前者。實(shí)驗(yàn)結(jié)論為：Atezolizumab對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌是一種安全有效的調(diào)節(jié)免疫活性抗腫瘤的藥物。另一項(xiàng)Atezolizumab治療順鉑化療后發(fā)生局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的膀胱尿路上皮癌的多中心臨床II期實(shí)驗(yàn)顯示(NCT02108652)[37]，入組的310名患者的總體ORR為26%，以疲勞最多見(jiàn)的3～4級(jí)藥物相關(guān)AEs發(fā)生率為16%；而3～4級(jí)免疫介導(dǎo)AEs發(fā)生率僅為5%，主要表現(xiàn)為肺炎、呼吸困難、皮疹、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸轉(zhuǎn)移酶的升高。在整個(gè)治療過(guò)程中，沒(méi)有發(fā)生治療相關(guān)死亡。實(shí)驗(yàn)結(jié)論為：Atezolizumab用于順鉑化療后局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的膀胱尿路上皮癌患者是安全有效的，且具有良好的耐受性，腫瘤組織PD-L1的表達(dá)量與ORR呈正相關(guān)。

3.2.2 Durvalumab(MEDI4736) Durvalumab(MEDI4736)與Atezolizumab同為是人源化IgG4免疫球蛋白，抗PD-L1抗體。一項(xiàng)由Massard等[38]開(kāi)展的關(guān)于Durvalumab治療晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，入組的 61名晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的患者中， PD-L1陽(yáng)性共40名，PD-L1陰性共21名。靜脈給予Durvalumab(10 mg/kg，每?jī)芍芤淮?治療，共持續(xù)12個(gè)月?？傮wORR為31%；最常見(jiàn)的藥物相關(guān)AEs主要包括疲勞(13.1%)、腹瀉(9.8%)和食欲下降(8.2%)；亞組分析，PD-L1陽(yáng)性患者的ORR高達(dá)46.6%，而PD-L1陰性患者ORR為0。此項(xiàng)研究還報(bào)道了膀胱癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的ORR為25%，僅有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的ORR為50%。

3.3 Nivolumab 盡管多項(xiàng)研究表明PD-L1在前列腺癌中普遍高表達(dá)且與預(yù)后相關(guān)，且浸潤(rùn)其中的炎性T細(xì)胞表面也檢測(cè)到異常高表達(dá)的PD-1[23～25]，但多數(shù)相關(guān)臨床研究還正在進(jìn)行。一項(xiàng)評(píng)價(jià)Nivolumab治療包括17例去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)實(shí)性腫瘤療效的Ⅰ期臨床試驗(yàn)[39]顯示，Nivolumab對(duì)CPRC的ORR為0。但這17例CRPC患者組織中PD-L1顯示陰性。這就留給我們很多繼續(xù)研究的空間。目前抗PD-1、PD-L1抗體單獨(dú)使用及相關(guān)聯(lián)合治療用于特定前列腺癌的臨床Ⅰ/Ⅱ期實(shí)驗(yàn)NCT01420965、NCT00730639、NCT02601014和NCT02499835正在積極的進(jìn)行中，結(jié)果值得期待。

4 結(jié)語(yǔ)

目前，上述各項(xiàng)已完成或正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)證明抗PD-1、PD-L1抗體在治療泌尿系惡性腫瘤時(shí)均表現(xiàn)出了較好的客觀反應(yīng)率及較低的毒性及不良事件發(fā)生率。但我們對(duì)于PD-1/PD-L1信號(hào)通路及其阻滯劑的研究仍然任重道遠(yuǎn)。首先，為了獲得更高的客觀緩解率和更低的毒性及不良事件的發(fā)生率，我們?nèi)绾螌?duì)現(xiàn)有的治療方法和藥物進(jìn)行合理的組合，如CheckMate-016臨床試驗(yàn)。不僅限于聯(lián)合分子靶向藥物，是否可以聯(lián)系化學(xué)藥物治療或放射治療等。這樣的組合研究值得進(jìn)行和期待。其次，抗PD-1、PD-L1抗體主要通過(guò)激活和調(diào)節(jié)抗腫瘤特異性T細(xì)胞活性來(lái)達(dá)到控瘤的目的，但是否有其他潛在的未知機(jī)制來(lái)幫助我們更加深入的認(rèn)識(shí)抗PD-1、PD-L1抗體治療無(wú)效或是抵抗現(xiàn)象呢？最后，在未來(lái)的研究中，我們要找到每一種阻滯劑最佳的用藥周期，以便使療效最大化。總體上，免疫檢查點(diǎn)阻滯劑為泌尿系腫瘤的免疫治療開(kāi)拓了新的天地。

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Advances of PD-1/PD-L1 inhibitors in the immunotherapy for urologic malignancies

WangHanfeng1DuanJunyao1WuShengpan1ChenJianwen1LeiZhenwei1TangLu1ZhangXu1

(1Department of Urology,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

Zhang Xu,xzhang@foxmail.com

Overexpression of immune checkpoint molecules suppresses tumor-specific T cell immunity in the cancer microenvironment,contributes to tumor immune escape and promotes tumor progression and metastasis.Programmed death-1 (PD-1) and its ligand (PD-L1) are two of immune checkpoint molecules that have been studied profoundly,and currently increasing clinical trials demonstrated that PD-1 and PD-L1 inhibitors turned out to be beneficial and safe for urologic malignancies.Here,we update the progression of PD-1/PD-L1 inhibitors in the treatment of urologic malignancies.

programmed death-1; programmed death-1 ligand; urologic malignancy; immune therapy

國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863)資助課題(2014AA020607) 國(guó)家自然科學(xué)基金資助課題(81402109)

張旭，xzhang@foxmail.com

2016-11-29

R737

A

10.19558/j.cnki.10-1020/r.2017.03.013