張 川 綜 述， 張新晨 審 校

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外六科，黑龍江 哈爾濱 150001

長(zhǎng)鏈非編碼RNAMEG3在消化道腫瘤中的研究進(jìn)展

張 川 綜 述， 張新晨 審 校

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外六科，黑龍江 哈爾濱 150001

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long noncoding RNA, lncRNA)是一類能在多種生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮調(diào)控作用的大分子ncRNA，主要從遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控三個(gè)層面調(diào)控基因分子的表達(dá)，進(jìn)而參與到炎癥、凋亡、腫瘤等多種病理、生理過(guò)程中。母系表達(dá)基因3(maternally expressed gene 3, MEG3)是一種由母系印記基因編碼的lncRNA，對(duì)其功能的研究表明,MEG3在消化道腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的抑癌作用。本文就近幾年對(duì)MEG3在胃癌、膽囊癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等消化道腫瘤中的研究進(jìn)展作一概述。

消化道腫瘤；長(zhǎng)鏈非編碼RNA；母系表達(dá)基因3

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long noncoding RNA, lncRNA)是一類長(zhǎng)度大于200個(gè)堿基，由于其缺少完整的開(kāi)放閱讀框，不能編碼蛋白產(chǎn)物，但具有基因表達(dá)調(diào)節(jié)功能的一種RNA[1]。lncRNA能夠在遺傳、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)節(jié)蛋白編碼基因的表達(dá)。目前被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的作用模式是：lncRNA可能是組裝不同的調(diào)控因子，如不同的蛋白復(fù)合物、RNA分子和DNA分子等，來(lái)實(shí)現(xiàn)不同lncRNA調(diào)控的多樣性和特異性[2]。母系表達(dá)基因3(maternally expressed gene 3, MEG3)是小鼠母系印記基因Gtl2的人類同系物，定位于人類染色體14q32.3，長(zhǎng)約1.6 kb，只在母源性基因上表達(dá)，基因組結(jié)構(gòu)分析[3]發(fā)現(xiàn)，MEG3/Gtl2由10個(gè)外顯子組成，并在正常組織中普遍表達(dá)，屬于lncRNA且以RNA形式發(fā)揮功能。自2003年麻省總醫(yī)院將MEG3轉(zhuǎn)染人類腫瘤細(xì)胞證實(shí)了MEG3發(fā)揮抑癌作用后[4]，對(duì)MEG3的研究越來(lái)越深入，發(fā)現(xiàn)MEG3在多種腫瘤中發(fā)揮抑癌作用。自上世紀(jì)70年代，消化道惡性腫瘤的發(fā)生率和病死率總體呈上升趨勢(shì)，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅我國(guó)人民健康的主要疾病。近年研究發(fā)現(xiàn)，MEG3參與多種消化道腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲、預(yù)后等方面，尤其在腫瘤的發(fā)生中扮演著重要角色[5]。

1 MEG3與胃癌

胃癌是全球病死率較高的惡性腫瘤，其發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后判斷一直被國(guó)內(nèi)外學(xué)者所重視，胃癌的發(fā)生涉及多種基因的改變[6]。Sun等[7]通過(guò)實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)，MEG3在癌組織的表達(dá)明顯低于正常組織，并且與腫瘤的大小、TNM分期及腫瘤的浸潤(rùn)深度密切相關(guān)，低表達(dá)MEG3組預(yù)后明顯較高表達(dá)MEG3組差，利用5-aza-CdR處理細(xì)胞株(AGS 和 MGC803)發(fā)現(xiàn)，MEG3的差異性甲基化區(qū)域(differentially methylated regions, DMRs)甲基化后MEG3表達(dá)明顯降低，同時(shí)體外構(gòu)建pCDNA-MEG3轉(zhuǎn)染細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，MEG3可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡，并激活調(diào)節(jié)P53蛋白的表達(dá)。Yan等[8]通過(guò)對(duì)52例胃癌樣本實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)，MEG3的表達(dá)均下降，MEG3的低表達(dá)與DMRs的甲基化有關(guān)，并且在胃癌細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)了高水平的MEG3-DMRs，Zuo等[9]認(rèn)為在胃癌細(xì)胞中miR-148a可以顯著抑制下游靶基因?qū)NA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNMT-1)的表達(dá)，Yan等[8]轉(zhuǎn)染miR-148a于細(xì)胞株(SGC-7901和BGC-823)中過(guò)表達(dá)，發(fā)現(xiàn)DNMT-1的表達(dá)受到抑制，而與MEG3的表達(dá)呈正相關(guān)，從而抑制胃癌的發(fā)生。

Peng等[10]最新的研究發(fā)現(xiàn)，利用CCK-8試驗(yàn)測(cè)定轉(zhuǎn)染MEG3基因(pCMV-MEG3)的胃癌細(xì)胞株的增殖速率明顯降低，流式細(xì)胞技術(shù)表明，MEG3加速了細(xì)胞株早期和晚期的凋亡。MEG3抑制胃癌的轉(zhuǎn)移和侵襲性也在傷口愈合試驗(yàn)和細(xì)胞遷移、侵襲試驗(yàn)技術(shù)中得到了驗(yàn)證。在lnCeDB結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，4個(gè)miR-181家族成員可以作為結(jié)合位點(diǎn)影響MEG3轉(zhuǎn)錄，miR-181a在胃癌組織中的表達(dá)大幅度增加，在胃癌細(xì)胞株中抑制miR-181a的表達(dá)能有效抑制細(xì)胞入侵的能力，并且細(xì)胞的侵襲性也顯著下降。miR-181a這種作用主要通過(guò)調(diào)節(jié)bcl-2基因來(lái)表現(xiàn)，RNA免疫沉淀反應(yīng)(RIP)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，MEG3可以與miR-181a相結(jié)合，并通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-181a,從而在調(diào)節(jié)bcl-2的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)抑癌作用，也說(shuō)明MEG3是胃癌細(xì)胞的一種ceRNA(competing endogenous RNAs)，基于以上研究可以為胃癌的治療提供新的思路和方法。

2 MEG3與膽囊癌

膽囊癌是最常見(jiàn)膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤[11]。遺憾的是多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移或者出現(xiàn)局部的晚期病變，導(dǎo)致預(yù)后不良[12]，雖然膽囊疾病的發(fā)病率逐年增加，然而卻缺少早期的診斷和有效的治療方法。lncRNA在膽囊癌的早期診斷和有效治療中的作用成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。MEG3作為發(fā)揮抑癌作用的lncRNA在正常組織穩(wěn)定表達(dá)，而在多種腫瘤組織的表達(dá)受到抑制。Liu等[13]發(fā)現(xiàn)，MEG3在膽囊癌細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于周圍正常組織，MTT實(shí)驗(yàn)顯示，異位過(guò)表達(dá)的MEG3能夠有效抑制膽囊癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，進(jìn)一步的研究證實(shí)，過(guò)表達(dá)的MEG3在膽囊癌細(xì)胞周期的G1～G0階段有效地促進(jìn)細(xì)胞凋亡，同時(shí)，MEG3能夠提高P53的表達(dá),減少細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)。將pCDNA-MEG3轉(zhuǎn)染小鼠誘導(dǎo)成瘤的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染組的腫瘤重量明顯較空載體組減少，同組實(shí)驗(yàn)對(duì)凋亡相關(guān)因子進(jìn)行免疫組化染色分析發(fā)現(xiàn)，MEG3可以明顯降低Ki-67表達(dá)，而對(duì)細(xì)胞凋亡蛋白酶3的表達(dá)明顯升高，在細(xì)胞轉(zhuǎn)移和凋亡的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，與胃癌不同的是，MEG3與患者年齡、組織學(xué)類型、分化程度、TNM分期及有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，但可以肯定的是，MEG3在膽囊癌中發(fā)揮著重要的抑癌作用，為膽囊癌的臨床治療提供新的目標(biāo)基因和新的視角。

3 MEG3與肝癌

作為世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，肝細(xì)胞癌有很高的發(fā)病率和死亡率[14]，隨著手術(shù)方式和化療方案的不斷改善，目前肝細(xì)胞癌的預(yù)后仍不容樂(lè)觀。所以尋找肝細(xì)胞癌新的生物標(biāo)記物變得尤為重要。Zhuo等[15]對(duì)72例人類肝癌組織中MEG3通過(guò)RT-PCR技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，MEG3的表達(dá)水平與相鄰的正常組織相比受到明顯的抑制，且MEG3與腫瘤的大小和Edmondson分級(jí)密切相關(guān)，轉(zhuǎn)染pcDNA3.1-MEG3質(zhì)粒構(gòu)建MEG3的過(guò)表達(dá)模型HepG2和Hep3B，發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)的MEG3能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖，但對(duì)癌細(xì)胞的入侵和遷移沒(méi)有作用。利用BSP方法檢測(cè)MEG3基因啟動(dòng)子區(qū)的CpG島(CpG island)發(fā)現(xiàn)，基因啟動(dòng)子多呈超甲基化狀態(tài)，在同組實(shí)驗(yàn)中通過(guò)siRNA干擾降低主要的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT-1和DNMT-3B的表達(dá)發(fā)現(xiàn),MEG3表達(dá)明顯增加。Qin等[16]發(fā)現(xiàn)，UHRF-1基因在DNA復(fù)制期間通過(guò)結(jié)合DNMT-1在DNA甲基化中起著重要的作用，Zhuo等[15]通過(guò)Pearson分析證實(shí)，MEG3和UHRF1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，體外轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，UHRF1基因表達(dá)抑制能夠誘導(dǎo)MEG3和DNMT1的表達(dá)，而高表達(dá)的MEG3能夠部分減少UHRF1 促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用，通過(guò)MEG3的上游調(diào)節(jié)機(jī)制，發(fā)揮抑癌作用。

Zhu等[17]將pG13L(P53-responsive reporter plasmid)和MEG3表達(dá)載體導(dǎo)入HepG2細(xì)胞，通過(guò)熒光素酶檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，MEG3可以提高P53蛋白的轉(zhuǎn)錄活性，在RNA下拉實(shí)驗(yàn)和RIP過(guò)程中證實(shí)，P53中的序列特異性DNA結(jié)構(gòu)域(DNA bingding domain, DBD)與MEG3的M3結(jié)合并且發(fā)揮調(diào)控作用，還發(fā)現(xiàn)MEG3不僅可以影響P53的穩(wěn)定性，而且可以選擇性地調(diào)節(jié)P53的部分靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，實(shí)現(xiàn)對(duì)肝細(xì)胞癌的抑制作用。Chang等[18]利用GE11-VLPs-MEG3(YHWYGYTPQNVI-virus-like particles-MEG3)轉(zhuǎn)染的HepG2細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，P53蛋白有高表達(dá)，MDM2(murine double minute)作為調(diào)控P53的因子呈低表達(dá)，而GDF15(growth differentiation factor 15)作為P53的下游基因在凋亡途徑中起重要作用，說(shuō)明MEG3可能通過(guò)MDM2-P53-GDF15信號(hào)通路起作用。體外實(shí)驗(yàn)[18]還發(fā)現(xiàn)，GE11-VLPs-MEG3通過(guò)調(diào)節(jié)Ki-67進(jìn)而實(shí)現(xiàn)MEG3的腫瘤抑制功能。

在肝癌的預(yù)后方面，Zhuo等[15]對(duì)72例肝癌患者利用Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn),MEG3高表達(dá)組的總體生存率較低表達(dá)組高，預(yù)后較好。在肝癌細(xì)胞中UHRF1作為一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的致癌基因，通過(guò)調(diào)節(jié)DNMT1影響MEG3的表達(dá)，發(fā)揮MEG3的上游調(diào)節(jié)機(jī)制，MEG3通過(guò)MDM2-P53-GDF15信號(hào)通路調(diào)節(jié)下游靶基因，實(shí)現(xiàn)了下游基因的調(diào)節(jié)，綜上，MEG3通過(guò)UHRF1/DNMT1/MEG3/P53/GDF15信號(hào)軸在肝細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，也可以作為新的潛在的預(yù)后標(biāo)志物和新的治療靶點(diǎn)。

4 MEG3與胰腺癌

胰腺癌作為最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，由于其惡性程度較高，診斷和治療都比較困難，在胰腺癌患者中能夠行手術(shù)治療的患者不到20%，當(dāng)前的化療或放療等方法也未能顯著地延長(zhǎng)患者的生存期[19]，因此，我們需要找到新的、有效的對(duì)胰腺癌的診斷和治療方法。Hu等[20]發(fā)現(xiàn)，MEG3在菲諾貝特發(fā)揮抗腫瘤的過(guò)程中起重要的作用。利用lncRNA芯片分析和瓊脂糖凝膠電泳發(fā)現(xiàn)，在菲諾貝特治療組MEG3過(guò)表達(dá)，并且顯著抑制PANC-1細(xì)胞集落的增殖，同組實(shí)驗(yàn)利用siRNA干擾MEG3表達(dá)后菲諾貝特誘導(dǎo)細(xì)胞毒性的作用被顯著削弱。P53是一個(gè)重要的抑制基因，通過(guò)一系列的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，作用于下游的靶基因，發(fā)揮細(xì)胞的凋亡作用[21]。Hu等[20]發(fā)現(xiàn)，在菲諾貝特治療組MEG3超表達(dá)后P53蛋白的表達(dá)上調(diào)，并通過(guò)重組質(zhì)粒發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)的MEG3能夠顯著抑制PANC-1細(xì)胞集落的生長(zhǎng)，證實(shí)MEG3及下游的P53通路在抗腫瘤的過(guò)程中被激活并且誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

5 MEG3與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展與多種環(huán)境因素和基因的改變密切相關(guān)[22]，近期的研究[23]表明，lncRNA的異常表達(dá)參與到結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，并與結(jié)直腸癌的關(guān)系密切。Yin等[24]對(duì)62例直腸癌患者的腫瘤及鄰近的正常組織進(jìn)行分析，通過(guò)實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)等發(fā)現(xiàn)，MEG3在腫瘤組織中表達(dá)明顯降低并且與低組織學(xué)分級(jí)、腫瘤的浸潤(rùn)深度、TNM的分期顯著相關(guān)。通過(guò)Kaplan-Meier生存分析和多因素分析發(fā)現(xiàn)，MEG3的低表達(dá)是結(jié)直腸癌患者低生存率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。通過(guò)體外轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)的MEG3能夠顯著抑制腫瘤細(xì)胞的活性，降低細(xì)胞的克隆活性，而流式細(xì)胞分析轉(zhuǎn)染細(xì)胞(HCT116/pCDNA-MEG3)的增殖明顯停滯在G1～G0階段。體外實(shí)驗(yàn)表明，過(guò)表達(dá)的MEG3使瘤體的增殖指數(shù)Ki-67明顯減少，過(guò)表達(dá)的MEG3可在體內(nèi)顯著抑制結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞的增殖。同時(shí)，MEG3轉(zhuǎn)染的HCT-116細(xì)胞株中野生型P53表達(dá)明顯增加，而細(xì)胞周期蛋白D1和細(xì)胞周期標(biāo)記蛋白顯著降低，通過(guò)激活P53發(fā)揮腫瘤抑制基因的作用。另外，朱棟良等[25]也發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)的MEG3可以抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移，并可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶家族中MM-2和MMP-9的表達(dá)，而增強(qiáng)金屬蛋白酶組織抑制物TIMP-2的表達(dá)。

Cao等[26]在對(duì)518例結(jié)直腸癌患者的分析發(fā)現(xiàn)，MEG3的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)中MEG3 rs7158663 AA基因型，能夠顯著增加患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，并且進(jìn)一步的分層分析發(fā)現(xiàn)，增加的風(fēng)險(xiǎn)與年齡≤60歲和癌癥家族史的個(gè)體情況顯著相關(guān)，而與腫瘤的部位和分期無(wú)明顯相關(guān)性。

6 MEG3與其他腫瘤

MEG3的抑癌作用不僅表現(xiàn)在消化道腫瘤中，在其他腫瘤中也發(fā)揮著重要的抑癌作用，在肺癌中，Lu等[27]發(fā)現(xiàn)，MEG3在肺癌組織中表達(dá)明顯減少，而過(guò)表達(dá)的MEG3能夠增加P53的表達(dá)發(fā)揮腫瘤抑制作用。Ying等[28]發(fā)現(xiàn)，MEG3與膀胱癌中的LC3-Ⅱ(自噬標(biāo)志物)水平呈負(fù)相關(guān)，過(guò)表達(dá)的MEG3降低膀胱癌細(xì)胞株的自噬活性，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的增殖。Benetatos等[29]發(fā)現(xiàn)，MEG3的啟動(dòng)子在急性白血病和骨髓增生異常綜合征患者中異常超甲基化，并且與患者預(yù)后生存率降低明顯相關(guān)。

7 結(jié)語(yǔ)

目前，消化道腫瘤的發(fā)病率和死亡率位于惡性腫瘤的首位，并且呈逐年上升的趨勢(shì)，隨著lncRNA研究的不斷深入，lncRNA在消化道腫瘤早期診斷、個(gè)性化治療指導(dǎo)、靶向治療和預(yù)后評(píng)估等方面發(fā)揮著越來(lái)越重要的調(diào)控作用，MEG3作為具有抑癌作用的lncRNA，通過(guò)P53通路及與眾多靶基因的結(jié)合調(diào)控參與到多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中，但具體的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，隨著人們對(duì)MEG3研究的深入，其在發(fā)揮抑癌過(guò)程中的作用和機(jī)制將得到更加全面、更加透徹的闡明，將在分子水平為消化道腫瘤診斷、治療和預(yù)后提供新的思路和方法。

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(責(zé)任編輯：李 健)

The research progress of lncRNA MEG3in gastrointestinal tumors

ZHANG Chuan, ZHANG Xinchen

Department of Six General Surgery, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001, China

Long noncoding RNA (lncRNA) is a kind of macromolecular ncRNA which plays a regulatory role in many biological processes, it mainly regulates the expression of 3 genes from the molecular level of genetic regulation, transcription and post transcription, and then participates in many pathological and physiological processes, such as inflammation, apoptosis, tumor and so on. Maternally expressed gene 3 (MEG3) is a lncRNA, which is encoded by maternal imprinting gene. The study of its function shows that MEG3 plays an important role in inhibiting cancer in occurrence and development of gastrointestinal cancer. The recent advances in the research in MEG3 in gastric cancer, gallbladder cancer, liver cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer and other gastrointestinal tumors were reviewed in this article.

Gastrointestinal tumor; Long noncoding RNA; Maternally expressed gene 3

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.09.023

R735

：A

：1006-5709(2017)09-1057-04

：2016-10-18

張川，在讀碩士研究生，研究方向：肝膽外科臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail：Zchuang6123@126.com

張新晨，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：肝膽外科臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail：marschenxin@hotmail.com