滕皋軍

浙江大學(xué)腫瘤研究所胡汛教授和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院放射介入科晁明教授團(tuán)隊(duì)于2016年8月，在著名國(guó)際學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表了一項(xiàng)名為“采用碳酸氫鈉（小蘇打）治療肝癌”的研究成果，經(jīng)國(guó)內(nèi)媒體報(bào)道后引起了社會(huì)各方廣泛關(guān)注，甚至出現(xiàn)了不小的爭(zhēng)議。那么，“小蘇打治療肝癌”這項(xiàng)成果究竟該如何看待和解讀才更加客觀科學(xué)？我們可以從以下幾方面來(lái)看。

經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞術(shù)始于40年前目前仍是肝癌非手術(shù)治療首選

經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)是目前有效治療肝癌的主要技術(shù)，被重要的國(guó)際指南和中國(guó)肝癌治療指南所推薦，已成為非手術(shù)治療的首選療法，在中國(guó)，約70%的肝癌患者在各個(gè)階段接受過(guò)經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)（TACE）治療。

肝動(dòng)脈栓塞術(shù)可以追溯到1976年，當(dāng)時(shí)美國(guó)M.D. Anderson腫瘤中心放射科醫(yī)師Goldstein和Wallace首先報(bào)道肝動(dòng)脈栓塞治療肝癌。隨后，日本醫(yī)師將碘化油應(yīng)用于栓塞術(shù)，發(fā)展成今天的栓塞化療術(shù)， 其原理是通過(guò)對(duì)肝動(dòng)脈或其他的腫瘤滋養(yǎng)血管里注射碘化油和明膠海綿等栓塞材料，阻斷腫瘤的血供，從而使腫瘤“餓死”；同時(shí)，為了加強(qiáng)療效，將阿霉素等化療藥物乳化在碘化油中，從而達(dá)到了栓塞和化療一體化治療的效果。

雖然經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)取得了相當(dāng)成就，拯救了難以計(jì)數(shù)的肝癌患者，但是，由于肝癌的微環(huán)境復(fù)雜，腫瘤血供豐富，栓塞后很容易建立側(cè)支循環(huán)，腫瘤獲得新的血供而復(fù)活，因此，經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)常難以達(dá)到根治肝癌的效果。

研究方向另辟蹊徑逆向思維喜獲突破

在過(guò)去的40年里，介入醫(yī)生和科學(xué)家致力于進(jìn)一步加強(qiáng)經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)療效，主要方向?yàn)檠邪l(fā)更強(qiáng)大的栓塞材料，如可以同時(shí)釋放化療的“載藥微球”，甚至可以同步釋放放射線(xiàn)的同位素微球“90Y-微球”；介入醫(yī)生和器械研發(fā)者還在栓塞的技術(shù)做了大量創(chuàng)新性工作，如微導(dǎo)管的廣泛應(yīng)用，使介入插管無(wú)孔不入，做到了真正的超選擇栓塞。盡管上述努力和成果極大地改善了經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)的療效，但是，在大多數(shù)情況下，經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)仍不能達(dá)到“根治”肝癌的效果。

晁明和胡汛的研究顯然與上述研究方向逆向而行，他們不是在經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)的栓塞材料和方法上想方設(shè)法，而是著力于改變腫瘤的微環(huán)境來(lái)達(dá)到更徹底的栓塞效果，通過(guò)改變腫瘤內(nèi)部的pH值，用堿如碳酸氫鈉（小蘇打）來(lái)去除腫瘤內(nèi)的氫離子，從而破壞乳酸根和氫離子的協(xié)同作用，從而快速有效地殺死處于葡萄糖饑餓或缺乏的腫瘤細(xì)胞。

腫瘤微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的綜合系統(tǒng)，有別于正常細(xì)胞與其周?chē)M織所形成的微環(huán)境。組織缺氧和酸中毒、大量生長(zhǎng)因子和蛋白水解酶的產(chǎn)生及免疫炎性反應(yīng)等構(gòu)成了腫瘤組織代謝環(huán)境的生物學(xué)特征，這種特性對(duì)于腫瘤的增殖、侵襲、遷移、黏附能力及新生血管的形成具有重要影響。通過(guò)改變腫瘤組織pH值來(lái)提升腫瘤治療效果已成為腫瘤治療的新策略。

非最早但創(chuàng)新成果意義最大

事實(shí)上，通過(guò)碳酸氫鈉（小蘇打）改變肝癌內(nèi)部pH值并聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)也并非胡汛和晁明首創(chuàng)，早在2002年，安徽省立醫(yī)院范平生等人就已經(jīng)進(jìn)行了臨床嘗試，隨后又有多人進(jìn)行臨床應(yīng)用，但是，這些研究未能得到廣泛的關(guān)注和推廣，其原因可能為：①注射碳酸氫鈉的方法、劑量與經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)聯(lián)合的方法上可能存在缺陷。②研究本身的缺陷，包括課題的設(shè)計(jì)，療效評(píng)價(jià)，病例數(shù)量等方面存在明顯缺點(diǎn)。③未能像胡汛和晁明有系列的臨床前研究包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的支撐。④這些論文均發(fā)表在影響力較小的中文期刊上。因此，十分遺憾，這項(xiàng)本應(yīng)該在十多年前就應(yīng)該獲得重視的技術(shù)夭折在萌芽中。

而晁明和胡汛則通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)闡明了其作用機(jī)理：向瘤體注射碳酸氫鈉（小蘇打），消除瘤內(nèi)乳酸堆積，導(dǎo)致瘤內(nèi)殘存葡葡糖的快速耗竭，并且使腫瘤細(xì)胞喪失在葡萄糖耗竭后轉(zhuǎn)入休眠的能力，在此基礎(chǔ)上，強(qiáng)有力的永久栓塞致腫瘤的壞死率明顯提高。

因此，這項(xiàng)技術(shù)和研究成果具有堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。這是科學(xué)研究中逆向思維的成功應(yīng)用，也是將一直停留在基礎(chǔ)研究層面的腫瘤治療新策略實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化的有益嘗試，并可能突破肝癌治療的瓶頸，是中國(guó)醫(yī)師為肝癌的介入治療的一項(xiàng)重要貢獻(xiàn)。這也就不奇怪為什么該項(xiàng)研究得到了媒體的著重報(bào)道。

總結(jié)屬于前沿研究，應(yīng)用尚不成熟

從流行病統(tǒng)計(jì)學(xué)上來(lái)看，雖然這個(gè)臨床試驗(yàn)只有40例患者入組，入組標(biāo)準(zhǔn)也未完成隨機(jī)化，但是，其觀察指標(biāo)與結(jié)果是真實(shí)的，因此，其結(jié)論是可靠的。但是，正如他們自己所說(shuō)，該研究為前沿研究，有它的不成熟性，結(jié)果還需要更多研究來(lái)反復(fù)證明其準(zhǔn)確性，尤其需要多中心的隨機(jī)對(duì)照研究予以“確證”，希望他們的研究能起到一個(gè)“拋磚引玉”的作用。

關(guān)于媒體報(bào)道的“小蘇打‘餓死癌細(xì)胞”。首先需要明確的是，該項(xiàng)研究采用的治療方法是直接針對(duì)滋養(yǎng)腫瘤的血管，向瘤體注射碳酸氫鈉（小蘇打），而非大家理解的喝小蘇打。

此外，在這項(xiàng)研究中，對(duì)肝癌的主要作用仍然是經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)（TACE），是滋養(yǎng)腫瘤的動(dòng)脈栓塞阻斷后才引起的腫瘤缺血“餓死”，而小蘇打的作用是通過(guò)改變腫瘤內(nèi)的pH值，使腫瘤的“耐餓和抗餓”能力下降，從而配合經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)，使腫瘤更容易餓死，甚至完全餓死。

【知識(shí)鏈接】

肝癌的綜合介入治療的可選方案

1.肝動(dòng)脈介入治療（首選）

適用于不能手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌患者；也可用于手術(shù)可以切除，但由于其他原因（如高齡、嚴(yán)重肝硬化等）不能或不愿接受手術(shù)的患者。臨床前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究及大量的臨床數(shù)據(jù)表明：TACE對(duì)肝癌有明確的療效，國(guó)內(nèi)外指南一致推薦TACE為非手術(shù)治療的首選療法。近40年的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)積累，TACE技術(shù)已相當(dāng)成熟，國(guó)內(nèi)的調(diào)查顯示：TACE在各種非手術(shù)微創(chuàng)治療中占90%的份額，在所有的肝癌患者中，約70%的肝癌在不同的時(shí)期經(jīng)歷過(guò)TACE治療。

2.局部消融治療

局部消融治療是借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的引導(dǎo)對(duì)腫瘤靶向定位，局部采用物理或化學(xué)的方法直接殺滅腫瘤組織一類(lèi)治療手段。主要包括射頻消融 、微波消融、冷凍治療以及無(wú)水乙醇注射治療；具有微創(chuàng)、安全、簡(jiǎn)便和易于多次施行的特點(diǎn)。

3.分子靶向與藥物系統(tǒng)治療

近年來(lái)，應(yīng)用分子靶向藥物治療已成為新的研究熱點(diǎn)，并受到高度的關(guān)注和重視。索拉非尼是一種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑。索拉非尼與肝動(dòng)脈介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合應(yīng)用，可能使患者更多地獲益，已有一些臨床證據(jù)。與其他治療方法（手術(shù)、射頻消融和放療等）聯(lián)合應(yīng)用，也在研究中。

4.粒子支架治療門(mén)靜脈癌栓

門(mén)靜脈癌栓是肝癌進(jìn)入晚期的標(biāo)志，也是介入治療的難題之一。中大醫(yī)院介入專(zhuān)家發(fā)明的門(mén)靜脈粒子支架系統(tǒng)，專(zhuān)門(mén)用于門(mén)靜脈癌栓治療，達(dá)到了既打通被癌栓堵塞的門(mén)靜脈，同時(shí)放射性粒子又可對(duì)癌栓進(jìn)行局部近距離照射治療的效果。