宋琦 賈琳 董金玲 李娟 于紅衛(wèi) 孟慶華

100069 北京,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病重癥醫(yī)學(xué)科

肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。其發(fā)病急、病情重、進(jìn)展快、治療難度大、并發(fā)癥多，病死率高，預(yù)后不良[2]。糖皮質(zhì)激素具有非特異性抗炎和免疫抑制作用，在肝衰竭、酒精性肝衰竭中應(yīng)用激素，可降低患者的病死率、改善患者的總膽紅素水平[3-5]。外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)可作為反映機(jī)體免疫狀態(tài)及炎癥的指標(biāo)[6]。NLR與很多疾病的預(yù)后密切相關(guān)，特別是惡性腫瘤[7-10]，在肝衰竭中鮮有研究。呂元軍等[8]研究表明，NLR是慢加急性肝衰竭死亡的重要預(yù)測(cè)因子。NLR是否仍是對(duì)慢加急性肝衰竭預(yù)后有良好預(yù)測(cè)價(jià)值的因子之一尚未有報(bào)道。本研究旨在探討慢加急性肝衰竭患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后外周血NLR水平與預(yù)后的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1資料收集首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病重癥醫(yī)學(xué)科自2012年9月至2014年8月收治診斷慢加急性肝衰竭應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療患者36例，平均終末期肝病模型(Model for end-stage liver disease,MLED)24分(16～35分)?；颊哔Y料完整且隨訪至少3個(gè)月。根據(jù)3個(gè)月時(shí)患者生存狀態(tài)分為存活組和死亡組；存活組共23例，男性21例，女性2例，平均年齡44歲(29～61歲)；死亡組共13例(包括自動(dòng)出院及肝移植病例)，男性12例，女性1例，平均年齡41歲(13～70歲)。研究對(duì)象均已告知研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書(shū)。

1.2診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)診斷符合《肝衰竭診治指南(2012年版)》慢加急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，即在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性肝功能失代償?shù)闹饕R床表現(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒等嗜肝病毒感染；②合并嚴(yán)重感染，消化道出血，未控制的高血壓及糖尿病，甲狀腺功能亢進(jìn)等疾病。本研究符合地方和國(guó)家法律，獲得本醫(yī)院的機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)和倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3方法明確診斷入組患者，在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上，給予短期糖皮質(zhì)激素治療，即甲強(qiáng)龍1.5 mg/kg.d×3 d、1.0 mg/kg.d×2 d、0.5 mg/kg.d×2 d靜點(diǎn)，總療程7 d。動(dòng)態(tài)觀察相關(guān)指標(biāo)：白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞(N)、淋巴細(xì)胞(L)、NLR、血小板(PLT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、膽堿酯酶(CHE)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)；分為應(yīng)用激素前，用“1”表示，如NLR1；應(yīng)用激素過(guò)程中，分別于激素治療第1天、第3天、第7天監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，均值用“2”表示，如NLR2；停用激素治療后，用“3”表示，如NLR3。當(dāng)出現(xiàn)PTA、INR為“未凝集”時(shí)，按數(shù)值缺失處理。

2 結(jié)果

2.1存活組與死亡組間基本特征比較如表1所示，應(yīng)用激素前存活組與死亡組組間特征性因素比較。兩組間獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P>0.01(TBIL除外)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；表明治療前兩組患者病情差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2存活組與死亡組間相關(guān)數(shù)據(jù)比較如表2所示，存活組WBC3 6.74±1.77(3.81～9.85)、N3 4.48±1.74(2.33～8.44)、NLR3 3.95±2.65(0.85～12.03)、TBIL3 160.78±90.69(23.65～486.8)、PTA3 66.73±24.87(37.73～123)、INR3 1.46±0.34(0.88～2.11)；死亡組WBC3 12.77±4.23(6.87～21.88)、N3 10.55±4.05(5.25～17.73)、 NLR3 12.79±10.66(3.35～40.23)、TBIL3 526.58±92.33(392～657)、PTA3 30.74±12.40(14～49.5)、INR3 2.75±0.99(1.66～4.7)。應(yīng)用激素后，兩組間WBC3、N3、NLR3、TBIL3、PTA3、INR3比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.3NLR對(duì)慢加亞急性肝衰竭預(yù)后分析以表2中P<0.01相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行多因素logisitic回歸分析，結(jié)果顯示盡管P值均在1左右，但WBC3、NLR3、INR3的OR值均遠(yuǎn)離1，即表明上述因素為評(píng)價(jià)激素治療后慢加亞急性肝衰竭預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。同時(shí)以存活組為陽(yáng)性組，死亡組為陰性組，繪制ROC曲線(圖1)，NLR3的曲線下面積(Area under the curve，AUC)為0.868(95%CI：0.743～0.993)，面積標(biāo)準(zhǔn)誤為0.062，以NLR評(píng)價(jià)激素治療后慢加亞急性肝衰竭預(yù)后具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。以靈敏度和特異度之和最大值所對(duì)應(yīng)的NLR值為截?cái)嘀?cutoff值)3.315，即激素治療后NLR<3.315時(shí)病情預(yù)后較好。

表1 存活組與死亡組間基本特征比較

3 討論

慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic liver failure，ACLF)是國(guó)內(nèi)最常見(jiàn)的肝衰竭類型，慢性乙型肝炎病毒感染是最主要原因，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病死率極高。糖皮質(zhì)激素作為一種常用的免疫抑制劑，在肝衰竭早期使用可減輕肝臟免疫病理?yè)p傷，有效阻止肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展[9]。但激素在ACLF應(yīng)用上存在爭(zhēng)議。日本學(xué)者主張大劑量、短療程激素沖擊療法，能明顯縮短療程，改善肝功能，有效率達(dá)82%[10]。

表2 存活組與死亡組間相關(guān)數(shù)據(jù)比較

注：aP<0.01 Note:aP<0.01

表3 預(yù)后相關(guān)的多因素logistic回歸分析

注：以靈敏度(Sensiticity)為縱軸，以1-特異度(1-Specificity)為橫軸的ROC曲線，AUC為0.868(95%CI：0.743～0.993)，面積標(biāo)準(zhǔn)誤為0.062，以NLR評(píng)價(jià)激素治療后慢加急性肝衰竭預(yù)后具有顯著意義(P=0.001)圖1 預(yù)測(cè)慢加急性肝衰竭預(yù)后的ROC曲線Note: Sensitivity was taken as the vertical axis and 1-Specificity as the horizontal axis. The AUC was 0.868(95%CI:0.743 to 0.993) and the standard error of area was 0.062. The hormone therapy was Evaluated by NLR after the slow plus subacute liver failure prognosis was significant(P=0.001)Fig.1 ROC curve predicting the prognosis of patients with chronic and acute liver failure

NLR作為全身炎性反應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，在一定程度上反映機(jī)體免疫系統(tǒng)的狀態(tài)，由于臨床應(yīng)用廣泛、操作簡(jiǎn)易、相互比較性強(qiáng)而被廣泛應(yīng)用。

本研究動(dòng)態(tài)觀察慢加急性肝衰竭患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素前、中、后外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NLR動(dòng)態(tài)變化，結(jié)果表明三者較基線均明顯升高，存活組明顯低于死亡組，激素治療后存活組與死亡組NLR比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。多因素Logistic回歸分析表明，NLR是評(píng)估ACLF預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。通過(guò)ROC曲線表明NLR對(duì)慢加急性肝衰竭預(yù)后仍具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，是相關(guān)預(yù)后預(yù)測(cè)因素之一。同時(shí)測(cè)得NLR截?cái)嘀禐?.315，即糖皮質(zhì)激素治療后NLR<3.315時(shí)，患者預(yù)后較好，反之則病死率高。

近幾年NLR作為評(píng)價(jià)預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，其作用機(jī)制在腫瘤領(lǐng)域研究相對(duì)較多，如在肝癌中：外周血中中性粒細(xì)胞增多使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)分泌增多，促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)；宿主的腫瘤免疫是以淋巴細(xì)胞為主的細(xì)胞免疫，淋巴細(xì)胞減少，使腫瘤容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。而在肝衰竭中的作用機(jī)制鮮有研究，目前考慮病毒性肝炎引起中性粒細(xì)胞升高，可以通過(guò)多種機(jī)制加重肝臟損傷：⑴通過(guò)分泌Fas配體，與肝細(xì)胞上的受體結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡；⑵產(chǎn)生活性氧，引起細(xì)胞脂質(zhì)的過(guò)氧化反應(yīng)，損傷細(xì)胞；⑶分泌多種蛋白酶，引起細(xì)胞損傷。Liu等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)NLR與ACLF的研究初步發(fā)現(xiàn)，NLR與ACLF的短期預(yù)后相關(guān)。

總之，NLR能較好的預(yù)測(cè)慢加急性肝衰竭患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的預(yù)后，準(zhǔn)確判斷預(yù)后對(duì)選擇合理治療方案具有重要意義。且在臨床上可操作性強(qiáng)、易推廣。但NLR并不是唯一的評(píng)價(jià)指標(biāo)，且本研究依然存在樣本量較小、未剔除感染因素對(duì)NLR的影響等不足，有待進(jìn)一步完善。

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