劉順事，岳紅梅，劉浩

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000)

·綜 述·

囊性肺間質(zhì)纖維化的治療進(jìn)展

劉順事，岳紅梅，劉浩

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000)

傳統(tǒng)上治療囊性肺間質(zhì)纖維化主要針對該病所致的黏液阻塞及繼發(fā)感染進(jìn)行對癥治療。近幾年通過對囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)基因進(jìn)行干預(yù)，使該病在治療上取得了重大進(jìn)展。作者對目前臨床上囊性肺間質(zhì)纖維化的常規(guī)治療方法及相關(guān)新療法的進(jìn)展作一綜述。

囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子基因；囊性肺間質(zhì)纖維化；治療進(jìn)展；文獻(xiàn)綜述

囊性肺間質(zhì)纖維化是由囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白基因突變所致的一種常染色體隱性遺傳病。該病主要累及外分泌腺，導(dǎo)致氣道內(nèi)的黏液增多，引發(fā)支氣管等反復(fù)感染，繼而引發(fā)囊性肺纖維化。本病雖不常見，但致死率高且預(yù)后較差，目前仍沒有治愈該病的方法。作者對目前囊性肺間質(zhì)纖維化的臨床常規(guī)治療方法及相關(guān)新療法的研究進(jìn)展作一綜述。

1 化痰治療

1.1 阿法鏈道霉

阿法鏈道霉是一種重組人脫氧核糖核酸酶(DNA酶)。在囊性肺間質(zhì)纖維化的炎癥進(jìn)展過程中有大量中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)聚集及崩解，產(chǎn)生大量的DNA分子，進(jìn)而加重痰液的黏稠度。而DNA酶可以通過切斷中性粒細(xì)胞崩解產(chǎn)生的DNA分子，達(dá)到快速清除氣道痰液的效果[1]。Amin等[2]的研究表明：DNA酶可以顯著減少中性粒細(xì)胞崩解產(chǎn)生的DNA分子，進(jìn)而控制炎癥的進(jìn)展，但這種治療應(yīng)在病程早期開始，而不是在肺部病變進(jìn)展已惡化的時(shí)候。

1.2 N-乙酰半胱氨酸

早期研究證明，N-乙酰半胱氨酸在囊性肺間質(zhì)纖維化中可以產(chǎn)生溶解黏液、增加細(xì)胞內(nèi)抗氧化物的水平從而防止中性粒細(xì)胞引發(fā)組織損傷的作用。然而，近期臨床研究發(fā)現(xiàn)，該藥并不能影響囊性肺間質(zhì)纖維化所致的炎癥反應(yīng)[3]。所以，在臨床上對N-乙酰半胱氨酸治療囊性肺間質(zhì)纖維化的效果缺乏共識。

2 物理療法

使用物理治療方法清除氣道分泌物已經(jīng)成為治療囊性肺間質(zhì)纖維化的主要方法之一。臨床上有許多方法可以達(dá)到物理療法的效果，例如運(yùn)動鍛煉、呼氣末正壓通氣、高頻胸壁振蕩設(shè)備等。但尚無研究表明哪一種可以成為最佳的物理療法，故多種物理干預(yù)措施共同施用仍是目前治療囊性肺間質(zhì)纖維化最可行的方法。

3 氣道表面濕化療法

3.1 高滲鹽水

霧化吸入高滲鹽水可以通過短期內(nèi)增加氣道表面的濕度，達(dá)到促進(jìn)黏液纖毛的清除功能。它具備有廉價(jià)、簡單、安全的特點(diǎn)，但作為囊性肺間質(zhì)纖維化的輔助療法，其本身并不能改善第1秒用力肺活量(FEV1)[4]，且臨床上患者霧化吸入高滲鹽水后往往會出現(xiàn)各種不適。最近研究[5-7]表明，在高滲鹽水中加入低濃度的透明質(zhì)酸可以改善霧化吸入時(shí)患者的耐受性。

3.2 甘露醇

甘露醇是一種不能被吸收的糖醇，甘露醇干粉吸入在氣道表面可產(chǎn)生滲透梯度，使氣道表面濕化及增加氣道液體的表面積，從而達(dá)到黏液的清除。臨床試驗(yàn)[8-9]表明，在18歲及以上人群中，甘露醇干粉吸入與DNA酶聯(lián)合使用可以增加FEV1及減少肺間質(zhì)纖維化急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，但是它會增加咳嗽及咯血等發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 Denufosol噴霧劑

Denufosol 作為一種P2Y2嘌呤受體的激動劑，可以刺激氯化物的分泌及增強(qiáng)囊性纖維化跨膜調(diào)控因子調(diào)控的纖毛擺動。早期的3期臨床試驗(yàn)研究表明，Denufosol可以改善囊性肺間質(zhì)纖維化患者的肺功能[10]。但這一結(jié)論在隨后的臨床試驗(yàn)[11]中并未得到驗(yàn)證。

4 抗感染治療

抗感染藥物在囊性肺間質(zhì)纖維化進(jìn)展的不同階段中發(fā)揮著重要作用。在預(yù)防使用上，目前歐洲建議從開始診斷為囊性肺間質(zhì)纖維化到此后的3年應(yīng)使用抗葡萄球菌類青霉素來預(yù)防感染。這個(gè)方案已被證實(shí)可以減少囊性肺間質(zhì)纖維化患者金葡菌感染的幾率[12]。針對該病的慢性感染，霧化吸入抗生素因其具有局部血藥濃度高、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)使其更具合理性。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，囊性肺間質(zhì)纖維化慢性感染時(shí)最常見的細(xì)菌是銅綠假單胞菌[13]，且Trapnell等的研究[14]表明，連續(xù)交替使用不同抗菌藥物抑制銅綠假單胞菌感染的效果明顯優(yōu)于單用一種抗菌藥物。當(dāng)該病急性加重時(shí)，應(yīng)根據(jù)其病情的輕重采用口服或靜脈應(yīng)用抗菌藥物。Waters等[15]的研究表明，靜脈使用抗生素10d后肺功能改善已達(dá)到最大化，繼續(xù)應(yīng)用抗生素并不會獲得更大的益處。

5 抗炎治療

抗炎治療以非甾體抗炎藥物及吸入性糖皮質(zhì)激素為主。在非甾體抗炎藥物中，臨床研究最多的是布洛芬。布洛芬的劑量決定其抗炎的療效。低劑量的布洛芬非但達(dá)不到抗炎效果，反而可促進(jìn)炎癥的形成[16]。雖然有個(gè)別報(bào)道認(rèn)為，大劑量的布洛芬可以延緩肺功能下降及減少住院天數(shù)，然而仍無明確的臨床試驗(yàn)證實(shí)可以長期大劑量地使用布洛芬進(jìn)行抗炎治療。吸入性的糖皮質(zhì)激素通過在局部發(fā)揮抗炎作用可以避免全身應(yīng)用所帶來的諸多不良反應(yīng)，但一個(gè)多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)研究[17]提示，吸入糖皮質(zhì)激素在囊性肺間質(zhì)纖維化的治療中收效甚微。

6 抗氧化治療

在囊性肺間質(zhì)纖維化患者的氣道中可以檢測到多種參與氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，因此，抗氧化治療應(yīng)該作為治療囊性肺間質(zhì)纖維化的一種合理方法。但目前在臨床上抗氧化劑的療效仍不明確。

7 基因治療

7.1 糾正囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)突變的治療

7.1.1 CFTR增效劑 該類藥物的作用是增強(qiáng)CFTR處于正常通路的活性。近幾年內(nèi)，該類藥物在治療囊性肺間質(zhì)纖維化中已經(jīng)取得了重要的突破，其中最具代表的是Ivacaftor。研究已證實(shí)，Ivacaftor對CFTR基因發(fā)生G551D突變有效[18-19]，對罕見的閘門突變基因也有效[20]。該藥目前主要應(yīng)用于6歲以上的患者，可以明顯改善FEV1，降低急性加重的發(fā)生率，同時(shí)還可以改善患者的體重及生活質(zhì)量。也有研究指出，在2～5歲的患者中使用該藥也可達(dá)到上述益處，但仍未得到全面的證實(shí)。

7.1.2 CFTR校正劑 CFTR校正劑可糾正F508del所致的蛋白錯疊，其中代表藥物是Lumacaftor (VX-809)。目前認(rèn)識到在全球范圍內(nèi)，F(xiàn)508del是囊性肺間質(zhì)纖維化最常見的基因突變。Lumacaftor(VX-809)可以使突變的CFTR恢復(fù)約15%的正常水平，但在臨床上并沒有使F508del突變患者產(chǎn)生明顯的效果[21]，而且單用Ivacaftor在此類患者中所起的效果也不大[22]。隨后將CFTR增效劑與CFTR校正劑聯(lián)合起來進(jìn)行研究，最終結(jié)果表明，Iumicaftor /Ivacaftor可以顯著地提高該類患者的FEV1，并大幅度降低急性發(fā)作的次數(shù)[23]。

7.1.3 誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄通讀類藥物 此類藥物可以使核糖體“忽視”異常終止密碼子的作用，選擇性誘導(dǎo)核糖體轉(zhuǎn)錄通讀從而產(chǎn)生完整的蛋白質(zhì)，不影響正常的終止密碼子。代表藥物為Ataluren(PTC124)。最近的一項(xiàng)研究[24]結(jié)果顯示，在未接受吸入氨基糖甙類藥物的患者中，Ataluren產(chǎn)生了良好的效果。此外，該類藥物在臨床上已獲批準(zhǔn)還可用于假肥大型肌營養(yǎng)不良癥的患者。

7.2 CFTR基因的治療

自從CFTR基因被發(fā)現(xiàn)后，在基因治療方面的20多個(gè)臨床試驗(yàn)已經(jīng)在開展，但絕大部分試驗(yàn)主要聚焦于分子或電生理缺陷等方面。英國CF基因治療協(xié)會(GTC)最近開展了一項(xiàng)大型脂質(zhì)體CFTR基因治療試驗(yàn)[25]?？傊?，在囊性肺間質(zhì)纖維化的治療方面，CFTR基因療法仍處于臨床前試驗(yàn)階段，且存在代價(jià)高及臨床推廣時(shí)間短、未知風(fēng)險(xiǎn)不明等缺點(diǎn)。相信隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的推行，對囊性肺間質(zhì)纖維化的基因療法會越來越普及，對該病的治愈前景也會越來越明朗。

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2016-07-17

2016-08-27

甘肅省中醫(yī)藥管理局科研基金(GZK-2013-3)

劉順事(1989-)，男，河南南陽人，在讀碩士研究生。E-mail:774746224@qq.com

岳紅梅 E-mail:yuehongmei18@sina.com

劉順事，岳紅梅，劉浩.囊性肺間質(zhì)纖維化的治療進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2017，36(1)：123-125.

R563.9

A

1671-6264(2017)01-0123-03

10.3969/j.issn.1671-6264.2017.01.032