王 霞，王呂蘭

（1．南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院腫瘤科，江蘇 蘇州 215000；2．南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院婦科，江蘇 南京 210004）

關(guān)于惡性腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞的研究進(jìn)展

王 霞1，王呂蘭2

（1．南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院腫瘤科，江蘇 蘇州 215000；2．南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院婦科，江蘇 南京 210004）

靜脈血栓栓塞（VTE）是指包括深靜脈血栓形成和肺栓塞在內(nèi)的血栓栓塞性疾病。VTE是惡性腫瘤常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,是惡性腫瘤患者的第二大死因（死于惡性腫瘤是第一大原因）。本文主要對(duì)關(guān)于惡性腫瘤相關(guān)性靜脈血栓的臨床研究進(jìn)展做一綜述。

惡性腫瘤；靜脈血栓

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism,VTE）是指包括深靜脈血栓形成和肺栓塞在內(nèi)的血栓栓塞性疾病。近年來(lái)，隨著細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)的發(fā)展及放化療、靶向治療、免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用，惡性腫瘤患者的預(yù)后得到明顯的改善，但惡性腫瘤相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率反而增高。VTE是惡性腫瘤常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,是惡性腫瘤患者的第二大死因。本文主要對(duì)惡性腫瘤相關(guān)性靜脈血栓的臨床研究進(jìn)展做一綜述。

1 流行病學(xué)現(xiàn)狀

盡管不同種族的人群發(fā)生VTE的主要遺傳學(xué)危險(xiǎn)因素各不相同，但其發(fā)生此病主要的獲得性危險(xiǎn)因素類似。罹患惡性腫瘤是發(fā)生VTE最重要的獲得性危險(xiǎn)因素。約有16%～40%的VTE患者其發(fā)病與罹患惡性腫瘤有關(guān)[1]。惡性腫瘤相關(guān)性VTE患者的病情較重，其血栓易復(fù)發(fā)，易合并出血性疾病，而且死亡率較高。在維也納癌癥與血栓研究（Vienna Cancer and Thrombosis Study ，CATS）中，研究人員對(duì)癌癥患者進(jìn)行19個(gè)月的病情觀察，發(fā)現(xiàn)其VTE的累積發(fā)生率為7.4%[2]。意大利癌癥登記中心報(bào)道，罹患癌癥是對(duì)VTE患者全因死亡率和肺栓塞相關(guān)死亡率影響力最強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。在該研究中，在癌癥患者中有3%的人其死因與發(fā)生肺栓塞有關(guān)。與未合并VTE的癌癥患者相比，合并VTE的癌癥患者1年存活率顯著降低，預(yù)后變差。此外，合并VTE的癌癥患者消耗的醫(yī)療成本可提高約40%至50%[3]。一項(xiàng)基于87,409名韓國(guó)胃癌手術(shù)患者的研究顯示，對(duì)患者施行胃癌根治性手術(shù)后其有癥狀VTE的發(fā)生率為0.47%，轉(zhuǎn)移性胃癌患者VTE的兩年累積發(fā)病率為24.4%[4]。來(lái)自臺(tái)灣的一項(xiàng)包含497,180名惡性腫瘤患者的分析數(shù)據(jù)顯示，既往有VTE病史、40至80歲的女性患VTE的風(fēng)險(xiǎn)較高[5]。

2 分子機(jī)制

血流淤滯、血管內(nèi)皮損傷、處于高凝狀態(tài)是導(dǎo)致VTE的三大要素。惡性腫瘤相關(guān)性VTE的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜、由多因素參與的過(guò)程。目前，已知的可導(dǎo)致VTE的主要分子機(jī)制如下：1）腫瘤細(xì)胞表達(dá)組織因子(tissue factor, TF)和腫瘤前凝血物質(zhì)(cancer procoagulant, CP)半胱氨酸蛋白酶、含有TF的微顆粒（TF+）等水平異常導(dǎo)致腫瘤患者的血液處于高凝狀態(tài)。TF是一種相對(duì)分子量為47×103的跨膜糖蛋白。它能與VII因子形成大分子復(fù)合體,進(jìn)而激活I(lǐng)X因子和X因子，啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。具有高水平TF+的癌癥患者VTE的累積發(fā)生率為27%，具有低水平TF+的癌癥患者VTE的累積發(fā)病率為7%[6]。2）腫瘤細(xì)胞或宿主細(xì)胞能產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(TNF-α) 、白細(xì)胞介素1β (IL-1β)等多種炎性介質(zhì)，或通過(guò)其腫瘤特異性抗原活化單核一巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等細(xì)胞釋放TNF-α、IL-1β。這些細(xì)胞因子能上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞TF和纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的表達(dá),減少血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá), 增強(qiáng)血管壁附著白細(xì)胞和血小板的能力，促進(jìn)局部凝血因子的激活和血栓的形成。3）腫瘤細(xì)胞合成和分泌的炎性介質(zhì)可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，增高急性期蛋白（包括纖維蛋白原、凝血因子VIII和血管性血友病因子）的水平，激活血小板的功能，進(jìn)而可促進(jìn)血栓的形成。

3 危險(xiǎn)因素及評(píng)估模型

3.1 腫瘤相關(guān)性危險(xiǎn)因素

導(dǎo)致VTE的腫瘤相關(guān)性危險(xiǎn)因素包括腫瘤的原發(fā)部位、病理類型、分級(jí)和疾病分期及診斷后的時(shí)間。一般來(lái)說(shuō)，最常合并VTE的腫瘤是胃癌和胰腺癌[3]。與局限期腫瘤患者相比，偏晚期腫瘤患者發(fā)生VTE的幾率顯著增高。在CATS的研究中，局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤患者在6個(gè)月內(nèi)VTE的累積發(fā)生率分別為2.1%、6.5%[7]。低分化腫瘤患者VTE的發(fā)生率約是高級(jí)腫瘤患者的兩倍，大多數(shù)患者發(fā)生VTE的時(shí)間在其確診患有腫瘤后的3～6個(gè)月內(nèi)[8]。

3.2 患者相關(guān)性危險(xiǎn)因素

發(fā)生VTE的患者相關(guān)性危險(xiǎn)因素包括患者的年齡、種族、體力狀況、肥胖情況、血栓史和存在其他基礎(chǔ)疾病等?；仡櫺匝芯康慕Y(jié)果顯示，＞65歲是惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在腫瘤患者中，有VTE病史者其VTE的復(fù)發(fā)率會(huì)相應(yīng)增高[9]。體力狀況差的患者可因長(zhǎng)期臥床，活動(dòng)能力下降，血流瘀滯而增加發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)。此外，遺傳性血栓形成傾向也是癌癥相關(guān)性VTE的重要危險(xiǎn)因素[10]。

3.3 治療相關(guān)性危險(xiǎn)因素

對(duì)癌癥進(jìn)行治療可增加患者VTE的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，使用含鉑及阿霉素方案的進(jìn)行化療、進(jìn)行抗血管生成治療（如使用貝伐珠單抗等）、使用沙利度胺、激素、促紅細(xì)胞生成素進(jìn)行治療和進(jìn)行輸血治療等均會(huì)增加癌癥患者VTE的發(fā)生率[11]。此外，進(jìn)行中心靜脈置管、進(jìn)行手術(shù)和放療也與VTE的發(fā)生相關(guān)。

3.4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

腫瘤、患者和治療三方面的多種因素相互作用，使臨床醫(yī)生難以識(shí)別VTE高風(fēng)險(xiǎn)患者。因此，國(guó)內(nèi)外的專家學(xué)者試圖通過(guò)對(duì)臨床病例進(jìn)行回顧性及前瞻性研究，開(kāi)發(fā)包括風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)分和生物標(biāo)志物檢測(cè)在內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，并用此評(píng)估模型預(yù)測(cè)和識(shí)別出最需要預(yù)防VTE的患者，以改善其預(yù)后及減輕其因罹患VTE而承受的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

4 預(yù)防管理策略

有效地預(yù)防和治療VTE可以減少腫瘤患者靜脈疾病的發(fā) 病率及因罹患VTE而導(dǎo) 致死亡的幾率。CLOT試驗(yàn)[12]比較了將LWMH與華法林用于預(yù)防癌癥患者復(fù)發(fā)性VTE的功效。在LMWH組336例患者中，有27例患者發(fā)生復(fù)發(fā)性VTE。在華法林組336例患者中，有53例患者發(fā)生復(fù)發(fā)性VTE。與使用華法林相比，為癌癥患者使用LWMH等低分子量肝素進(jìn)行治療可使其VTE的復(fù)發(fā)率降低52%。這些研究成果使皮下注射LMWH成為治療和預(yù)防惡性腫瘤相關(guān)性VTE的一線用藥方案。2010年，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）制定了《中國(guó)腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療專家共識(shí)》。2015年，在經(jīng)歷了5年多的臨床實(shí)踐后，CSCO對(duì)該指南進(jìn)行了更新，更新內(nèi)容是：1）鼓勵(lì)對(duì)腫瘤住院患者進(jìn)行發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。2）對(duì)高危患者、無(wú)進(jìn)行抗凝治療禁忌證的患者，應(yīng)將進(jìn)行抗凝治療序貫在其整個(gè)住院期間。3）應(yīng)為高危腫瘤手術(shù)患者延長(zhǎng)進(jìn)行VTE預(yù)防性治療的時(shí)間。4）對(duì)于接受高凝化療的門診腫瘤患者，應(yīng)考慮對(duì)其進(jìn)行VTE的預(yù)防性治療。惡性腫瘤患者一旦并發(fā)血栓,不僅會(huì)在其接受治療的過(guò)程中產(chǎn)生較多不良后果（如發(fā)生出血、多種藥物發(fā)生相互作用、治療難度增高、生活質(zhì)量下降及醫(yī)療資源消耗增多等），而且可能導(dǎo)致對(duì)患者進(jìn)行抗腫瘤治療失敗、延誤其進(jìn)行治療的時(shí)機(jī)、縮短其生存時(shí)間。

5 展望

如何確定適合進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療的患者，進(jìn)而對(duì)其進(jìn)行精準(zhǔn)的治療是目前臨床工作中面臨的一大挑戰(zhàn)。建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型可使低風(fēng)險(xiǎn)VTE腫瘤患者避免使用不必要的藥物預(yù)防血栓或出血性并發(fā)癥，并能更及時(shí)發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)的VTE患者，進(jìn)而對(duì)其進(jìn)行預(yù)防性治療。從2008年起，國(guó)外已報(bào)道多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估模型。西方人群和我國(guó)人群惡性腫瘤的發(fā)病率、發(fā)病種類的差異及治療模式各不相同。構(gòu)建一個(gè)適合我國(guó)惡性腫瘤患者使用、臨床可操作性強(qiáng)、可方便快捷地從惡性腫瘤患者中篩選出VTE高危型患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，進(jìn)而對(duì)其實(shí)施及時(shí)、精準(zhǔn)的干預(yù)，減少其血栓形成及出血性并發(fā)癥的發(fā)生率，在降低腫瘤合并VTE患者的病死率、改善其預(yù)后方面具有重要的臨床價(jià)值。

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