張 潔，楊 春綜述，徐 軍審校

PPIs對心血管系統(tǒng)的影響及作用機制

張 潔，楊 春綜述，徐 軍審校

質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)是目前最有效的抑酸藥，也是消化科的常用藥。總體來說，PPIs的使用是非常安全的，但長遠來看，仍需要重視其潛在風險。阿司匹林或氯吡格雷與PPIs之間的藥物相互作用曾是心內(nèi)科醫(yī)師非常關(guān)注的問題。然而目前，長期單用PPIs制劑對心血管的影響也逐漸引起重視。文章主要綜述既往無心臟病史的人群，長期服用PPIs制劑對其心血管系統(tǒng)的風險以及討論其可能的生物學機制。

質(zhì)子泵抑制劑；H+/K+—ATP酶；心肌梗死；心律失常

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)是目前抑制胃酸最有效的藥物，也是消化科的常用藥物。PPIs的作用機理主要是在胃酸產(chǎn)生過程中不可逆的阻斷H+/K+—ATP酶?？傮w來說，PPIs的抑酸作用及安全性是可以肯定的[1]。但在大規(guī)模藥物安全監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)，長期口服PPIs還存在一些被忽視的問題。許多患者是在無充足適應(yīng)證的情況下自行且不規(guī)律口服PPIs，而目前獲得PPIs類藥物并不需要醫(yī)師處方。PPIs的過度使用使罹患間質(zhì)性腎炎、感染、腹瀉、骨折、維生素缺乏及低鎂血癥等疾病的風險增加[2]。在心血管方面，以往的研究一直在探討長期服用氯吡格雷的冠心病患者同時服用PPIs是否會增加死亡風險。近年，這項研究從冠心病患者擴大到了普通人群。PPIs對于心血管方面的不利影響，其機制至今尚不清楚。文中主要探討非冠心病患者長期口服PPIs對心血管有何潛在的風險以及探討其可能的生物學機制。

1 PPIs對心血管H+/K+—ATP酶的作用

1.1H+/K+—ATP酶的結(jié)構(gòu)和功能 H+/K+—ATP酶主要存在于胃壁細胞內(nèi)，其主要作用除使胃壁細胞分泌胃酸外,還催化細胞外鉀向細胞內(nèi)流，此過程消耗ATP。H+/K+—ATP酶由能識別ATP的含有10個跨膜螺旋的α亞單位(TM1-TM10)以及含有單個跨膜區(qū)的高度糖基化的β亞單位組成。α亞單位只有一個磷酸化位點，β亞單位則含有6-7個n-聯(lián)-糖基化位點。PPIs結(jié)合在α亞單位的跨膜螺旋上而發(fā)揮其生物學作用，但β亞單位的作用目前尚不清楚。大多數(shù)PPIs是苯并咪唑化合物，將半胱氨酸813和細胞間的TM6緊密結(jié)合，形成了供價二硫鍵并使H+/K+—ATP酶處在開放的狀態(tài)，這能夠阻止K+的再攝取，也能夠阻止H+-K+的交換。此外，PPIs也可結(jié)合其他半胱氨酸，如半胱氨酸321、半胱氨酸822、半胱氨酸892。

1.2PPIs對于血管H+/K+—ATP酶的作用 H+/K+—ATP酶表達于血管平滑肌細胞，可維持血清鉀水平及細胞內(nèi)PH值的穩(wěn)態(tài)。血管的H+/K+—ATP酶對PPIs也是非常敏感的，可使動脈擴張。SCH28080——咪唑并吡啶衍生物，作為實驗性的PPI類藥物，會使從人類或?qū)嶒瀯游锷砩戏蛛x出的血管擴張。奧美拉唑同樣可使預(yù)先用苯腎上腺素處理過的大鼠的動脈內(nèi)徑擴張，但其生物學機制目前尚未明確。這些PPIs導致的血管舒張效應(yīng)或許可用血管NO的產(chǎn)生來解釋。一些學者證實了清除血管內(nèi)皮細胞或用N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME，內(nèi)皮細胞NO合酶抑制劑)可成功阻斷奧美拉唑的血管舒張作用，但這種阻斷可被預(yù)先用一定量的一氧化氮合酶(eNOS)作用物——L-精氨酸預(yù)處理而恢復(fù)。由此可見eNOS和NO的產(chǎn)生可影響血管的自穩(wěn)態(tài)[3]。然而，在一些相似的研究中卻證實，L-NAME對蘭索拉唑?qū)е碌难軘U張作用卻無阻斷作用。因此，蘭索拉唑?qū)е碌难苁鎻堊饔每赡芘cNO的作用并不相關(guān)。此外，PPIs的擴血管作用在無K+的環(huán)境下仍然顯著，這就說明血管舒張作用并非依賴于H+/K+—ATP酶的抑制。后續(xù)的研究還證實奧美拉唑和蘭索拉唑在缺乏Ca+、K+的環(huán)境下能夠阻斷由Ca+介導的血管收縮現(xiàn)象，這就提示細胞內(nèi)的Ca+或許參與產(chǎn)生此過程。通過增加環(huán)磷酸鳥苷的水平或抑制電壓依賴性鈣通可使PPIs抑制血管收縮[4]。

1.3PPIs對于心肌H+/K+—ATP酶的作用 許多研究都證實，PPIs對肌細胞的電生理方面也有影響。目前已在大鼠的肌細胞及人的心肌細胞內(nèi)克隆出H+/K+—ATP酶的蛋白。心肌細胞的H+/K+—ATP酶主要分布在細胞膜的內(nèi)側(cè)、肌漿網(wǎng)及肌細胞的T管處，H+/K+—ATP酶可能是ATP依賴且對奧美拉唑敏感的H+-K+交換器。目前認為選擇性的心肌細胞H+/K+—ATP酶抑制劑對心肌細胞有變力及變傳導的作用。心肌細胞的H+/K+—ATP酶抑制劑能夠改變細胞的電生理，如阻斷H+外流導致細胞酸中毒，或使細胞膜去極化阻止K+內(nèi)流。在大鼠的體外心房肌細胞的實驗中證實，H+/K+—ATP酶抑制劑還可增加心肌細胞的收縮幅度、降低心率、發(fā)揮抗心律失常作用。這些正性變力作用和負性變時作用是可逆的。顯然，PPIs或許也能在人或大鼠的體外心肌組織產(chǎn)生負性的變力作用。與大鼠心肌細胞相比，人類的心肌細胞自律性更低，有更活躍的Na+-Ca+交換活動，更長的動作電位時間，以及更低的靜息狀態(tài)下細胞內(nèi)的Na+水平[5]?？傊?，這些在體外發(fā)現(xiàn)均提示，H+/K+—ATP酶對心肌細胞電生理有重要作用。

然而，活體研究顯示，麻醉后的大鼠，靜脈給予奧美拉唑(7.2 mg/kg)、蘭索拉唑(7.7 mg/kg)、泮托拉唑(9 mg/kg)甚至PPIs的血漿濃度達到臨床治療量的100倍之后，對其諸如血壓、心率、心電圖等生命指標并無有意義的影響[6]。這些體內(nèi)和體外完全相反的結(jié)論或許可用高血漿蛋白結(jié)合和活體快速清除率來解釋，但是人體是否對PPIs有相同的反應(yīng)，目前尚不清楚。

2 PPIs和心肌梗死

冠心病支架植入術(shù)的患者長期接受抗血小板治療。目前，急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)需要接受抗血小板治療或既往有上消化道出血病史的患者推薦口服PPIs。但氯吡格雷與PPIs之間的相互作用已經(jīng)引起重視。PPIs對心臟方面的不利影響主要是抑制了由CYP2C19介導的氯吡格雷的作用。如今仍有專家在討論PPIs是否會減弱氯吡格雷對ACS患者的心血管保護作用。此外，有心血管病高危因素的患者單獨應(yīng)用PPIs也會有不利影響。當ACS患者抗血小板藥物(阿司匹林、氯吡格雷)與PPIs合用，包括與其他通過CYP2C19而發(fā)揮作用的藥物合用時，前者的治療作用可能會被減弱。

無心血管疾病的人群單獨使用PPIs對心血管系統(tǒng)影響的相關(guān)資料較少。目前，對PPIs相關(guān)風險的研究已經(jīng)從冠心病患者擴大到了未使用氯吡格雷的一般人群。一些研究觀察了單獨使用PPIs和心肌梗死之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了具有爭論的結(jié)果。在前瞻性的FAST-MI研究中指出，不管有無使用氯吡格雷，以非ST段抬高性心梗為首發(fā)癥狀的患者，服用PPIs與其再發(fā)心梗和其他不良的心血管事件無明顯關(guān)系[7]。而另一項研究，基于120d的隨訪發(fā)現(xiàn)，服用PPIs的患者，其心梗的發(fā)生風險高于正常人1.58倍[8]。然而，服用PPIs的好處卻是遠大于其對心血管方面的不良影響。在Melloni等[9]的系統(tǒng)性回顧分析中，大多數(shù)的觀察研究均支持PPIs和心梗之間存在相關(guān)性，即使這些研究存在非均質(zhì)性。2015年，Shah等[10]觀察了基于290萬人的1600萬份數(shù)據(jù)資料，發(fā)現(xiàn)PPIs的使用與一般人群(包括年輕人以及那些沒有服用抗血小板藥物的人)的心血管病風險是存在相關(guān)性的。這項研究表明，服用PPIs的患者，會增加16%的心梗風險，心血管相關(guān)的死亡風險也會增加2倍。然而服用H2受體阻斷藥的患者就無此相關(guān)性。PPIs的使用可能會增加心血管事件的風險，其機制與血小板聚集并無直接相關(guān)性，可能與阻斷二甲基賴氨酸水解酶(dimethylarginine dimethylaminohydrolase，DDAH)所致的對血管功能的負性影響及其他未知機制所致[11]。

Ghebremariam等[12]的研究表明，無論在動物實驗或者人類體外模型試驗中，PPIs都可以增加細胞內(nèi)非對稱二甲基精氨酸(dimethylarginine dimethylaminohydrolase，ADMA)的水平。而DDAH是約80%的ADMA新陳代謝所必須的酶，是阻斷eNOS的內(nèi)源性分子物質(zhì)[13]。由此可見PPIs引起血漿ADMA水平升高似乎是預(yù)測心血管病風險的獨立危險因素。眾所周知，血漿ADMA水平的增高會減弱eNOS的作用，增加氧自由基的產(chǎn)生，減少NO的產(chǎn)生，損害血管內(nèi)環(huán)境。eNOS發(fā)揮的血管保護機能受損，會增加血管阻力，促進炎癥的發(fā)生及血栓形成[14-16]。PPIs還可增加人血管內(nèi)皮細胞的ADMA水平。長期ADMA高水平會減少NO的產(chǎn)生，心血管病的罹患風險就會隨之增加。這項研究為PPIs對心臟方面的不利影響提供了更深一步的理論基礎(chǔ)。

然而根據(jù)以上研究來判斷與PPIs相關(guān)的心血管不良風險還有很多不足。Shah等[10]的研究表明，心梗和PPIs之間的關(guān)系無統(tǒng)計學意義，且易受其他混雜因素的影響，如肥胖、吸煙及胃食管反流病等?？偟膩碚f，服用PPIs的患者較不服用PPIs的患者更易患病，并且差異有統(tǒng)計學意義[17]。基于此研究，PPIs和心肌梗死之間的因果關(guān)系應(yīng)該以隨機前瞻性研究來進行更深刻細致的探索。

3 PPIs與心律失常

鎂是維持細胞功能不可缺少的微量元素之一，低鎂血癥大多為獲得性。有報道稱，腎功能不全的患者長期服用PPIs與低鎂血癥之間存在相關(guān)性。PPIs導致低鎂血癥的生物學機制可能與抑制瞬時感受器潛在融合蛋白6有關(guān)。這是一種跨膜受體蛋白通道，其主要作用是在細胞內(nèi)鎂濃度降低時轉(zhuǎn)運鎂。此外，PPIs還可阻斷腸道對鎂的吸收[18]。

PPIs所致的低鎂血癥會導致嚴重的心律失常，如室性心動過速或尖端扭轉(zhuǎn)型室速。2013年，El-Charabaty等[18]首次描述了PPIs與電解質(zhì)紊亂之間的關(guān)系。然而，PPIs是否明確導致心律失常，目前還不確定?？赡苁且驗樾碾妶D和臨床電生理改變之間缺乏及時的關(guān)聯(lián)。隨后，Wilson等[19]報道了一個案例，一位53歲中年男性，慢性酗酒，出現(xiàn)各種惡性心律失常，這與其長期服用PPIs導致低鎂血癥有關(guān)。此患者無任何心臟病史，受試之前也沒有服用任何藥物。醫(yī)生囑其規(guī)律口服泮托拉唑預(yù)防消化性潰瘍。與此同時，在服用藥物受試的第1、第8和第12天均發(fā)生了室性心動過速或尖端扭轉(zhuǎn)型室速。當停用泮托拉唑及補鎂后，室速及尖端扭轉(zhuǎn)型室速未再復(fù)發(fā)。且在1年后的隨訪中病人都未再發(fā)生心律失常。因此，在病人服用PPIs期間，一定要警惕是否存在低鎂血癥，尤其是曾有過心血管不良事件。這會加重心律失常的發(fā)生，且往往后果嚴重[20]。臨床醫(yī)生必須警惕PPIs導致的低鎂血癥可能是惡性心律失常的潛在危險因素。應(yīng)建議長期口服PPIs 的患者定期檢查血清鎂的水平，尤其當出現(xiàn)心慌等臨床癥狀時。因PPIs導致的低鎂血癥患者，建議適量補鎂以及改為間斷口服PPIs[21-23]。

然而，PPIs是否直接導致心律失常的發(fā)生，目前尚不清楚。在in vitro(在試管內(nèi))的試驗中，PPIs所致的心律失常與自發(fā)性電活動增加及鈣調(diào)控異常所觸發(fā)的電活動有關(guān)。El-Charabaty等[18]的研究表明，心律失常事件如房性心動過速在服用PPIs的患者中非常普遍。如前文所述，泮托拉唑?qū)е碌呢撔宰兞ψ饔门c細胞內(nèi)鈣水平及肌絲對鈣的反應(yīng)性有關(guān)[24]。泮托拉唑會導致細胞內(nèi)的鈣濃度增加，且通過阻斷肌細胞內(nèi)的Ca+-ATP酶使肌漿網(wǎng)的鈣內(nèi)流減少[24]。奧美拉唑和泮托拉唑還會通過阻斷L型電壓門控通道使跨膜轉(zhuǎn)運的鈣內(nèi)流減少[23]。泮托拉唑可完全阻斷由鈣介導的人類動脈及大鼠輸精管的收縮作用。因此，PPIs基于鈣通道的阻斷作用可能是導致PPIs所致心律失常發(fā)生的原因[25]。被PPIs預(yù)處理過的細胞，動作電位時程會延長，PPIs使細胞內(nèi)的鈣濃度增高，是PPIs所致的心律失常的可能機制[26]。

4 結(jié) 語

總的來說，就現(xiàn)有的研究結(jié)果和流行病學資料來看，是否需要對長期口服PPIs的患者進行規(guī)范管理，目前的證據(jù)支持還不充分。PPIs的使用和心血管風險之間的因果關(guān)系還需要更深入細致的觀察及更大規(guī)模的隨機對照實驗而證實。但大量研究已證實，無論對于既往有無ACS病史，需要長期口服抗血小板藥物的患者或是無心血管疾病病史的普通人群，長期口服PPIs使患心肌梗死及心律失常的風險增加。目前臨床上對PPIs的使用并不規(guī)范且往往缺乏明確的適應(yīng)證。PPIs和其他的藥物一樣，應(yīng)該在有明確適應(yīng)證及?？漆t(yī)生的監(jiān)管下使用。我們應(yīng)權(quán)衡長期口服PPIs的風險和益處而做出最有益于健康的選擇。

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2017-06-20；

2017-09-21)

(本文編輯：劉玉巧)

R541.7

A

1672-271X(2017)06-0625-04

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.06.016

210002 南京,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院干部心內(nèi)科

徐 軍，E-mail:xxujun305@sina.com

張 潔，楊 春，徐 軍.PPIs對心血管系統(tǒng)的影響及作用機制[J].東南國防醫(yī)藥，2017,19(6):625-628.