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薯蕷皂苷元抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展

2017-03-23 11:00:47郭亞春宋鴻儒
關(guān)鍵詞:皂苷元薯蕷端粒酶

王 彌,李 衛(wèi),郭亞春,宋鴻儒

(承德醫(yī)學(xué)院,河北承德,067000)

薯蕷皂苷元抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展

王 彌,李 衛(wèi),郭亞春,宋鴻儒△

(承德醫(yī)學(xué)院,河北承德,067000)

薯蕷皂苷元;抗腫瘤;研究進(jìn)展

薯蕷皂苷元(diosgenin,Dio)是從薯蕷屬植物的根莖中提取出來(lái)的一種植物甾體化合物,是薯蕷皂苷的水解產(chǎn)物,在薯蕷屬植物中有著豐富的含量。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,薯蕷屬植物具有利水消食、活血通絡(luò)、截瘧、祛痰、解毒消腫等功效[1]?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明,Dio具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、降血脂等功能,并且毒副作用較低,因此,應(yīng)用較為廣泛[2-4]。近幾年來(lái),Dio的抗腫瘤活性備受關(guān)注,研究證實(shí),Dio對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有一定的抑制作用。本文就Dio抗腫瘤作用機(jī)制的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是由基因控制的自主有序的程序性死亡,涉及了細(xì)胞內(nèi)外一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程,凋亡受阻是腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是治療癌癥的一個(gè)重要方向。機(jī)體主要通過(guò)內(nèi)源性的線粒體途徑和外源性的死亡受體途徑啟動(dòng)凋亡,線粒體途徑中,Bcl-2家族蛋白具有重要的調(diào)節(jié)作用,死亡受體途徑主要由TNF/TNFL和Fas/FasL等介導(dǎo),最終都通過(guò)激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。體外研究Dio的抗腫瘤和誘導(dǎo)凋亡作用發(fā)現(xiàn),Dio對(duì)肝癌細(xì)胞株HepG2、白血病細(xì)胞HL-60及乳腺癌細(xì)胞MCF-7均能產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用,能抑制它們的生長(zhǎng),并且MCF-7細(xì)胞大量凋亡;進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn),Dio作用后,MCF-7細(xì)胞死亡受體4(DR4)和caspase-3的水平明顯升高,可能是由于外源性凋亡通路被激活而產(chǎn)生誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用[5]。Dio處理HepG2細(xì)胞后發(fā)現(xiàn),Dio誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡具有劑量和時(shí)間依賴性,并且能下調(diào)Bax蛋白水平,上調(diào)Bcl-2、Bid蛋白水平,激活caspase-3、caspase-9、caspase-8,最終導(dǎo)致細(xì)胞色素-C的釋放,并伴隨著JNK、p38 MAPK和凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)的磷酸化,同時(shí)產(chǎn)生大量的活性氧(ROS)。這些結(jié)果說(shuō)明,Dio通過(guò)Bcl-2蛋白家族介導(dǎo)的線粒體途徑及caspase-3依賴性方式誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡,此外,大量的ROS引起氧化應(yīng)激反應(yīng)可能也通過(guò)活化ASK1誘導(dǎo)凋亡發(fā)生[6]。有研究者發(fā)現(xiàn),在HEL白血病細(xì)胞中,Dio通過(guò)激活p53信號(hào)途徑,調(diào)節(jié)caspase-3的活性,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[7];在人乳腺癌細(xì)胞Bcap37和人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29中,Dio通過(guò)抑制環(huán)氧合酶-2(COX-2)的表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[8];在食管癌細(xì)胞Eca109、結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT116和HT29中,Dio可能通過(guò)p38通路調(diào)控細(xì)胞的增殖與凋亡[9-10]。上述研究結(jié)果均提示,Dio可通過(guò)多種通路調(diào)控細(xì)胞凋亡。

2 阻滯細(xì)胞周期

眾所周知,細(xì)胞周期調(diào)節(jié)異常是腫瘤細(xì)胞的一個(gè)重要特點(diǎn),許多抗腫瘤藥物通過(guò)阻滯細(xì)胞周期發(fā)揮治療作用,調(diào)控細(xì)胞周期也是Dio抗腫瘤的作用機(jī)制之一。參與細(xì)胞周期調(diào)控的分子主要有細(xì)胞周期素、細(xì)胞周期素依賴性激酶(CDK)、細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制物(CKI)。Dio對(duì)肝癌細(xì)胞抗腫瘤作用的研究表明,Dio以劑量依賴的方式誘導(dǎo)3種肝癌細(xì)胞株(Bel-7402、SMMC-7721、HepG2)細(xì)胞發(fā)生G2/M細(xì)胞周期阻滯;同時(shí)檢測(cè)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白發(fā)現(xiàn),在SMMC-7721細(xì)胞中,p21和p27蛋白的表達(dá)顯著上升,而作為p21的一個(gè)重要調(diào)節(jié)者,p53 mRNA的表達(dá)卻未見明顯變化,但Dio作用后抑制了Akt的磷酸化。這些結(jié)果說(shuō)明,Dio誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞周期阻滯主要是通過(guò)p53非依賴性地上調(diào)p21和p27蛋白表達(dá),同時(shí)抑制PI3K/Akt信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的[11]。細(xì)胞周期蛋白B1(Ccnb1)是細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的一種非常重要的蛋白質(zhì),其復(fù)合物主要在G2/M期表達(dá)[12]。Dio處理人結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞后,流式細(xì)胞儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期阻滯在G2/M期,并且Westen Blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Ccnb1表達(dá)下調(diào),這與流式細(xì)胞儀的分析結(jié)果一致[13]。Dio處理人宮頸癌Hela細(xì)胞發(fā)現(xiàn),Dio使宮頸癌細(xì)胞G0/G1期細(xì)胞阻滯,S期細(xì)胞減少,細(xì)胞周期相關(guān)蛋白Cyclin D1表達(dá)下調(diào),CyclinB1卻未見明顯變化[15]。另有研究發(fā)現(xiàn),Dio的衍生物中,化合物7可將腫瘤細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期,G2/M期細(xì)胞、sub-G0期細(xì)胞數(shù)量明顯減少,從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[14]。上述研究均提示,Dio可能通過(guò)阻滯細(xì)胞周期達(dá)到抗腫瘤的效果。

3 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤最主要的生物學(xué)特性是局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,這也是腫瘤患者死亡的主要原因之一,因此,抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移對(duì)于腫瘤的治療具有非常積極的意義。目前研究結(jié)果顯示,Dio可以抑制并影響乳腺癌細(xì)胞MDAMB-231的遷移行為;此外,MDA-MB-231細(xì)胞系中,高表達(dá)的Vav2蛋白能夠誘導(dǎo)激活Cdc42,引起乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,而Dio處理MDA-MB-231細(xì)胞后,能夠顯著抑制肌動(dòng)蛋白聚合和Vav2磷酸化,抑制Cdc42的活化,進(jìn)而在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[16-17]。Transwell[9]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),Dio對(duì)食管癌Eca109細(xì)胞的遷移和侵襲效應(yīng)有一定影響,并且呈濃度依賴性,為闡明其作用機(jī)制,有學(xué)者檢測(cè)了3條主要的MAPK信號(hào)通路蛋白,發(fā)現(xiàn)Dio可通過(guò)抑制p38蛋白的活性抑制細(xì)胞的侵襲和遷移[18]。Dio在體外能夠抑制人前列腺癌PC-3細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,并且在低于20μM的非細(xì)胞毒性濃度時(shí)即可明顯抑制PC-3細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,說(shuō)明Dio抑制PC-3細(xì)胞的侵襲和遷移并不依賴于它的細(xì)胞毒性作用。其作用機(jī)制可能是Dio通過(guò)抑制ERK、JNK和PI3K/Akt信號(hào)途徑及NF-kB的活性,從而下調(diào)MMP-2、MMP-9、MMP-7 mRNA的表達(dá)[19]。Dio對(duì)人胃癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響研究中,細(xì)胞遷移檢測(cè)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Dio能明顯抑制BGC-823細(xì)胞和SGC-7901細(xì)胞的遷移和侵襲能力,可能通過(guò)p38通路的磷酸化起作用[4,20]。

4 調(diào)節(jié)端粒酶活性,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

正常細(xì)胞的端粒酶多沒有活性,但在腫瘤細(xì)胞中端粒酶被激活,因此,端粒酶有望成為腫瘤治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。有研究者發(fā)現(xiàn),純Dio和葫蘆巴中提取的Dio均可通過(guò)抑制端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因(hTERT)的表達(dá)下調(diào)端粒酶活性,從而抑制A549細(xì)胞增殖,而純化的Dio抑制效果更加明顯[21-22]。誘導(dǎo)分化是目前抑制腫瘤細(xì)胞增殖的另一種策略。有研究發(fā)現(xiàn),Dio能誘導(dǎo)人紅白細(xì)胞HEL細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化,隨后發(fā)生凋亡,其中刺猬基因(Hedgehog)和Sonic hedgehog信號(hào)通路的激活發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[23]。

5 藥物增敏及逆轉(zhuǎn)耐藥性

耐藥性是癌癥治療的一個(gè)主要難題,也是治療失敗的一個(gè)重要因素。Dio與腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)聯(lián)合應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞,兩藥合用組凋亡細(xì)胞比例顯著增加,提示Dio和TRAIL聯(lián)合應(yīng)用對(duì)誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡具有協(xié)同作用[24]。此外,Dio還能增強(qiáng)HT-29細(xì)胞對(duì)TRAIL誘導(dǎo)凋亡的敏感性,可能與Dio激活p38 MAPK途徑、上調(diào)死亡受體5(DR5)的表達(dá)有關(guān)[25]。Dio與百里香醌聯(lián)合可顯著降低小鼠移殖瘤的體積和質(zhì)量,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,為治療皮膚癌提供了新思路[26]。Dio的葡萄糖苷衍生物還可以通過(guò)激活NF-κB信號(hào)途徑下調(diào)MDR1的表達(dá),從而逆轉(zhuǎn)K562細(xì)胞中阿霉素誘導(dǎo)的多藥耐藥[27]。

6 誘導(dǎo)自噬

自噬是細(xì)胞防御和應(yīng)激調(diào)控的一種機(jī)制,是目前癌癥研究的熱點(diǎn),但在腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同階段,自噬發(fā)揮著不同作用。研究證實(shí),葫蘆巴提取物可能通過(guò)自噬途徑誘導(dǎo)人T淋巴瘤Jurkat細(xì)胞死亡,而Dio是葫蘆巴提取物的有效成分之一,可能也具有誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞自噬的作用,但仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)[28]。而在慢性髓性白血病細(xì)胞(CML)中,Dio刺激可產(chǎn)生大量的ROS,氧化應(yīng)激在對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬,但這種自噬卻作為細(xì)胞的保護(hù)作用抑制了Dio的細(xì)胞毒作用,并且抑制自噬能夠提高Dio抗CML細(xì)胞的活性[29]。因此,Dio在誘導(dǎo)細(xì)胞自噬中的生物學(xué)作用還有待進(jìn)一步研究。

7 思考與展望

綜上所述,Dio作為一種天然的化合物來(lái)源廣泛,并且對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)有顯著的抑制作用,能夠通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。但對(duì)于不同的腫瘤細(xì)胞,Dio的作用靶點(diǎn)不同,因此,利用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行更深入的研究具有重要意義。未來(lái)可以開展Dio抗腫瘤作用的臨床試驗(yàn),更深入地探討Dio抗腫瘤作用的機(jī)制,隨著人們對(duì)Dio抗腫瘤活性分子機(jī)制的不斷探索,Dio的應(yīng)用前景將進(jìn)一步受到關(guān)注。

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