陳 晨 綜述，李 衛(wèi) 審校

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院兒科，南寧 530021)

·綜 述·

慢性髓系白血病伊馬替尼耐藥相關miRNA的研究進展

陳 晨 綜述，李 衛(wèi)△審校

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院兒科，南寧 530021)

微RNA；慢性髓系白血?。灰榴R替尼；耐藥性

慢性髓系白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一類以BCR-ABL酪氨酸激酶原癌蛋白表達為特征的骨髓增殖性腫瘤，CML患者存在Ph染色體易位,22號染色體上的裂點簇集基因(BCR)融合到9號染色體的ABL-1基因上，能夠產(chǎn)生BCR-ABL融合蛋白，再由這種融合蛋白激活ABL-1激酶，ABL-1激酶可誘導多個信號通路開放，抑制髓細胞凋亡，并促進其增殖。治療CML最常用的化療藥物是酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)，作用機制是抑制BCR-ABL原癌蛋白酶的活性，伊馬替尼是這類藥物的代表之一[1-2]。 伊馬替尼是第一個合理設計的抗癌藥物，在延緩疾病進展和緩解癥狀方面非常有效[3]。但是由于BCR-ABL復制或突變，導致激酶活性升高或伊馬替尼無法與靶目標結合，會出現(xiàn)伊馬替尼耐藥[4]。近年來發(fā)現(xiàn)CML的進展和對TKIs耐藥的產(chǎn)生與miRNA密切相關。本文就CML伊馬替尼耐藥與微RNA (microRNA，miRNA)的研究進展綜述如下。

1 miRNA概述

miRNA是由18～25個核苷酸組成的進化上保守的單鏈非編碼RNA分子。自1993年Lee 等[5]在秀麗隱桿線蟲(C．elegans)中發(fā)現(xiàn)第一個miRNA以來，miRBase數(shù)據(jù)庫的miRNA數(shù)量不斷增長。miRNA已被證實可作為生物調(diào)節(jié)器參與許多細胞生理過程，如分化、增殖和凋亡等。miRNA是由細胞核內(nèi)基因組DNA編碼，RNA聚合酶Ⅱ或Ⅲ轉(zhuǎn)錄成初級miRNA(pri-miRNA)。Pri-miRNA經(jīng)Drosha核酸酶剪切成長約68～80個核苷酸長度的具有莖環(huán)結構的前體miRNA(pre-miRNA)。再由轉(zhuǎn)運蛋白5轉(zhuǎn)運至細胞間質(zhì)，隨后Dicer核酸酶將其剪切成20～25個核苷酸組成的成熟miRNA。miRNA與目標mRNA的3′-非翻譯區(qū)(3′-UTR)結合，通過RNA沉默復合體(RNA-induced silencing complex，RISC)使目標mRNA翻譯抑制或穩(wěn)定性降低[6-7]。由于單個miRNA可以針對幾個mRNA，因此，一個mRNA的3′-UTR可包含幾個miRNA識別信號，目前至少有10%～40%的人類mRNA已被確定為miRNA的靶目標[8]。事實上，一個miRNA可有多達200個目標基因，這些目標基因的功能多種多樣，包括轉(zhuǎn)錄、分泌激素、受體和轉(zhuǎn)運蛋白等，因此，miRNA可能控制著人類大約1/3的mRNA表達[9]。

2 miRNA與CML

過去幾十年里，miRNA已經(jīng)被確認為是參與人類疾病發(fā)生、發(fā)展的一個重要因素[10]。有研究表明，大約50%的miRNA基因位于腫瘤相關的某些基因組區(qū)域或脆性位點上[11]。在腫瘤組織中，有些miRNA表達上調(diào)，而有些則下調(diào)，這些miRNA起到類似于抑癌基因和癌基因的作用。近年來在許多白血病亞型的起始和進展中均觀察到miRNA的差異表達。Calin等[12]發(fā)現(xiàn)miRNA15和miRNA16位于染色體13q14區(qū)域，超過一半以上的B淋巴細胞白血病與該區(qū)域的缺失相關，研究表明在大約68%的慢性淋巴細胞白血病(CLL)病例中，miRNA15和miRNA16缺失或者表達下調(diào)。Rokah等[13]采用微陣列分析和RT-PCR檢測miRNA在CML中的表達水平，發(fā)現(xiàn)miRNA-31、miRNA-155和miRNA-564在CML中表達下調(diào)。miRNA-128在大腦組織中表達豐富，研究表明它的異常表達與膠質(zhì)瘤、白血病等疾病密切相關，參與腫瘤細胞的增殖、分化、遷移和凋亡等過程[14]。有研究顯示，大量miRNA基因在造血功能中參與多種通路的調(diào)節(jié)，其異常表達可促進CML發(fā)生和發(fā)展[13]。Li等[15]發(fā)現(xiàn)在CML細胞和CML患者中，miRNA-125b的表達顯著增加，miRNA-125b可通過調(diào)節(jié)靶基因BAK1的低表達，參與線粒體凋亡途徑，表明miRNA-125b可靶向作用于BAK1，參與慢性粒細胞白血病的轉(zhuǎn)移。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大量的miRNA參與調(diào)節(jié)CML及其他們癌癥，并通過各種機制參與癌癥進展，重要的是，一些癌癥相關的miRNA目前被認為可作為生物標志物用于患者的預后和藥效評價[16]。Li等[17]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-4701-5p在KCL22,K562和 KU812中的表達相較它們的耐藥細胞明顯降低，miRNA-4701-5p通過靶向作用于ST3GAL1，參與CML細胞多藥耐藥。研究表明，miRNA-1301可以靶向作用于RanGAP1的3′-UTR。此外，CML患者中發(fā)現(xiàn)RanGAP1的表達水平與miRNA-1301呈逆相關，RanGAP1蛋白下調(diào)或miRNA-1301表達水平上調(diào)均可提高CML細胞對伊馬替尼的敏感性。實驗室數(shù)據(jù)顯示，miRNA-1301通過下調(diào)RanGAP1的表達，可誘發(fā)BCR-ABL核壓迫和p53轉(zhuǎn)錄激活從而提高伊馬替尼對CML細胞的療效[18]。

3 miRNA與CML耐藥

3.1 miRNA-217 越來越多的證據(jù)表明異常的表觀遺傳在CML中參與抗酪氨酸激酶,導致白血病細胞克隆和疾病傳播[19]。Nishioka等[20]發(fā)現(xiàn)長期應用BCR-ABL TKI治療導致的K562細胞耐藥與DNA甲基化水平增加和miRNA-217水平下降有關。通過觀察BCR-ABL TKI耐藥的Ph染色體標記的急性淋巴細胞白血病(ALL)和CML患者的白血病細胞樣本，發(fā)現(xiàn)DNMT3A表達水平增加與miRNA-217下調(diào)有關。進一步研究K562 TKI耐藥細胞發(fā)現(xiàn)，由于miRNA-217可與DNMT3A的3′-UTR結合，因此，控制miRNA-217的表達量能抑制DNMT3A的表達水平。值得注意的是，通過在體外上調(diào)miRNA-217和下調(diào)DNMT3A，長期應用達沙替尼、5-A-za-dc聯(lián)合治療的K562細胞增殖受到抑制。此外，觀察患K562腫瘤的小鼠發(fā)現(xiàn)在應用達沙替尼、5-A-za-dc聯(lián)合治療后，DNMT3A表達水平下降，miRNA-217表達水平增加。綜上所述，Ph+白血病細胞和CML獲得性TKI耐藥與miRNA-217上調(diào)和DNMT3A下調(diào)密切相關。Nishioka等[21]研究CML患者骨髓單核細胞中的EZH2水平時發(fā)現(xiàn)，通過STAT5通路過表達EZH2，K562DR細胞可抵抗耐伊馬替尼介導的生長抑制，因此EZH2的過表達可能是導致白血病細胞伊馬替尼耐藥的因素。相較親代K562細胞，在K562DR細胞中miRNA-217的表達降低，因此，miRNA-217的低表達可能與CML伊馬替尼耐藥相關。

3.2 miRNA-17 Firatligil等[22]通過莖環(huán)聚合酶鏈反應(stem-loop PCR)對伊馬替尼敏感細胞、伊馬替尼耐藥細胞和健康捐贈者的外周單核細胞樣本進行分析，發(fā)現(xiàn)miRNA-17具有致癌活性，并能下調(diào)細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子1a(cyclin-dependent kinase inhibitor 1a,CDKN1a)、p21和E2 transcription factor 1(E2F1)等腫瘤抑制因子。在K562伊馬替尼耐藥細胞的藥物實驗中發(fā)現(xiàn)，分別應用伊馬替尼、達沙替尼和尼洛替尼等藥物干預后，miRNA-17的表達水平下降，這些數(shù)據(jù)說明miRNA-17可能成為CML患者治療的重要手段。Jurkovicova等[23]應用微陣列芯片技術和qRT-PCR等方法分析伊馬替尼耐藥和敏感患者的70種不同的miRNA，結果發(fā)現(xiàn)伊馬替尼耐藥患者的miRNA-17、miRNA-18a、miRNA-19a、miRNA-20a、miRNA-21、miRNA-27a和miRNA-155表達量增加。miRNA-17～92集群有助于細胞增殖，并通過E2F1、磷酸脂酶基因(PTEN)和BCL2介導的細胞凋亡因子(BIM)等轉(zhuǎn)錄因子抑制細胞凋亡。Liu等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在K562細胞中，miRNA-17明顯下調(diào),且由原癌基因激活并在白血病發(fā)展中執(zhí)行原癌基因的部分功能。原癌基因或miRNA-17的過表達可緩解氯化兩面針堿(NC)誘導的細胞分化和凋亡，NC可增強伊馬替尼在K562和原代CML細胞中的作用。CML伊馬替尼耐藥細胞株K562/G01和CML原代細胞對NC表現(xiàn)出高度敏感。NC通過c-Myc-miRNA-17調(diào)節(jié)軸促進紅細胞分化和凋亡,為克服伊馬替尼耐藥提供潛在可能。

3.3 miRNA-181a/b/c Zimmerman等[25]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-181b可直接抑制髓樣細胞白血病-1(Mcl-1)的表達，miRNA-181的減少可導致Mcl-1表達水平提高和耐藥性增加。Mosakhani等[26]對CML(4例伊馬替尼耐藥患者和5例伊馬替尼敏感患者)患者的骨髓活檢樣本進行miRNA微陣列芯片技術和qRT-PCR分析發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼耐藥/敏感細胞中miRNA-181c的明顯下調(diào)和某些miRNA-181c靶向基因(如pre-PBX3、HSP90B1、NMT2和RAD21)與藥物應答相關。Wang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，K562細胞內(nèi)miRNA-181a的過表達可提高CML細胞對伊馬替尼的敏感性，靶向作用于BCL2可能是miRNA-181a促進K562細胞伊馬替尼誘導細胞凋亡的新機制。

3.4 miRNA-219-2和miRNA-199b CML的發(fā)生是由于t(9，22)(q34;q11)和分子BCR/ABL基因融合。大約15%～18% Ph+的CML基因缺失患者易位斷點位于9q34.1。由于在CML患者中相繼發(fā)現(xiàn)miRNA-219-2和miRNA-199b(ABL1基因的著位點)的缺失，Joshi等[28]為了證實9q的缺失，應用熒光原位雜交試驗(FISH)和RT-PCR分析了150例CML患者的標本，發(fā)現(xiàn)9q34.1在34例CML患者中缺失，與無9q缺失的患者比較，9q缺失患者的miRNA-199b和miRNA-219-2呈低表達，miRNA-199b相較miRNA-219-2顯著下調(diào)。隨后發(fā)現(xiàn)，44.11%的患者對伊馬替尼表現(xiàn)出耐藥。Flamant等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在CML患者經(jīng)過伊馬替尼治療兩周后，miRNA-150和miRNA-146a表達上調(diào)，而miRNA-142-3p和miRNA-199b-5p表達下調(diào)，增加miRNA-199b的表達可能會抑制CML細胞的Notch信號發(fā)揮作用，有利于增加他們的增殖活性。因此，miRNA-219-2和miRNA-199b與CML伊馬替尼耐藥密切相關。

3.5 miRNA-29a/b miRNA-29a/b在CML中持續(xù)低表達，其表達水平與伊馬替尼臨床耐藥相關，已成為一個藥物應答的潛在生物標志物。有研究采集了應用伊馬替尼治療超過12個月的患者血樣本，采用Q-RT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)，miRNA-29a在耐藥患者的血樣本中呈低表達，并且與CML預后不良密切相關[30]。 Li等[31]對miRNA-29b進行了深入研究，通過熒光素酶試驗觀察到miRNA-29b結合于ABL-1的3′-UTR，在K562細胞中，miRNA-29b通過過表達激發(fā)p21和p27因子，降低ABL-1蛋白水平，導致G1期細胞分裂阻滯。同時，外源性miRNA-29b也可誘導細胞凋亡增加和半胱天冬酶3活性增強，導致PARP分裂和Bax凋亡因子表達增加，其在CML細胞系中慢性期和急變期均一致下調(diào)。Riether等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在CML干細胞中通過下調(diào)miRNA-29，TKIs可誘導腫瘤壞死因子家族配體CD70的表達，從而減少CD70啟動子DNA甲基化和上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子的特異性蛋白1。表明miRNA-29b是一個潛在可用于診斷的生物標志，并有望成為伊馬替尼藥物反應的預測因子。

3.6 其他miRNA Ferreira等[33]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-146a的高表達可參與由BCR-ABL誘導的NF-κB信號傳導的抑制，從而促進在伊馬替尼耐藥細胞的凋亡。Kaymaz等[34]發(fā)現(xiàn)，沉默STAT5A 基因可以改變耐藥細胞中miRNA-2278的表達，通過上調(diào)miRNA-2278的表達，伊馬替尼耐藥細胞的凋亡明顯增加，從而恢復CML對化療的敏感性。Liu等[35]發(fā)現(xiàn)在K562耐藥細胞中c-myc的表達上調(diào)，c-myc可增加miRNA-144/451的表達。更重要的是， miRNA-144/451的恢復或c-myc的敲除可增加伊馬替尼耐藥細胞對凋亡的敏感性。myc，miRNA-144/451形成的調(diào)節(jié)通路可參與調(diào)節(jié)伊馬替尼耐藥。Lin等[36]分別采集了CML 伊馬替尼敏感患者、CML伊馬替尼耐藥患者和健康捐贈者的骨髓，3種骨髓標本的CD34+CML干/祖細胞中均發(fā)現(xiàn)了miRNA的表達。Bioconductor Illumina公司對標本中的CD34+細胞進行深度測序(deep sequencing，DESeq)發(fā)現(xiàn)了63種不同miRNA的表達。值得注意的是，在伊馬替尼敏感組和耐藥組的CD34+細胞樣本中有12個miRNA的表達不同，相較于健康捐贈者的CD34+細胞樣本，大多數(shù)miRNA表達降低，17個miRNA表達增加。此外，在CD34+CML干/祖細胞中發(fā)現(xiàn)了34個新的miRNA。該團隊隨后使用高產(chǎn)量量化微流體裝置驗證了這3組骨髓標本CD34+的測序數(shù)據(jù)。此研究證實了CD34+細胞中63個已發(fā)現(xiàn)miRNA中有32個miRNA的不同表達，包括致癌活性因子miRNA-145、miRNA-151、miRNA-452表達水平下降。另外，他們發(fā)現(xiàn)23例CML患者在經(jīng)過尼洛替尼規(guī)范化治療后，13例患者CD34+細胞中miRNA的表達有明顯變化。這些差異表達的miRNA大多在細胞周期中起調(diào)控作用，參與MAPK和factor-β信號通路。因此，CML患者干/祖細胞中差異表達的miRNA和目標基因可能可以作為預測CML患者對伊馬替尼臨床治療效果的生物標記。

4 展 望

綜上所述，miRNA通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后mRNA的表達水平，參與CML的對伊馬替尼耐藥性的產(chǎn)生過程，不同的miRNA對CML伊馬替尼耐藥性會產(chǎn)生不同的影響，通過上調(diào)或下調(diào)某些miRNA的表達可促進CML伊馬替尼耐藥細胞的凋亡，從而降低CML對伊馬替尼的耐藥性，這些miRNA有望成為降低CML患者伊馬替尼耐藥的潛在治療靶點。但是，由于某些miRNA對CML伊馬替尼耐藥性產(chǎn)生的作用機制還未清楚，而且miRNA比較難以轉(zhuǎn)入細胞內(nèi)，目前還無法作為藥物用于臨床。此外，miRNA可調(diào)節(jié)多個基因，可能會導致非預期的不良反應和風險，也可能成為限制其臨床應用的因素之一。

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陳晨(1989-)，醫(yī)師，碩士研究生，主要從事血液病研究?！?/p>

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.09.041

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1671-8348(2017)09-1277-04

2016-08-03

2016-11-01)