趙建全，馬芳義，武新民 綜述，高 文 審校

(內(nèi)蒙古巴彥淖爾市醫(yī)院心內(nèi)科 015000)

·綜 述·

MG53蛋白的研究進(jìn)展

趙建全，馬芳義，武新民 綜述，高 文△審校

(內(nèi)蒙古巴彥淖爾市醫(yī)院心內(nèi)科 015000)

Mitsugumin53；心肌細(xì)胞修復(fù)；胰島素信號(hào)通路；TRIM72

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，Mitsugumin53(MG53)蛋白是存在于心肌和骨骼肌中的一個(gè)新靶點(diǎn)[1]，作為Tripartite motif-containing(TRIM)的家族成員之一，它被認(rèn)為通過(guò)作用于傷口加快組織修復(fù)。MG53主要表達(dá)于骨骼肌和心肌，參與多種生理與病理過(guò)程，包括急性細(xì)胞膜修復(fù)，細(xì)胞內(nèi)的囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)和骨骼肌心臟缺血預(yù)適應(yīng)，也被證明是骨骼肌損傷過(guò)程中調(diào)節(jié)細(xì)胞膜修復(fù)的關(guān)鍵因子[2]。MG53蛋白可通過(guò)與胰島素受體1結(jié)合后導(dǎo)致泛素依賴的胰島素受體表達(dá)下降，最終導(dǎo)致胰島素抵抗和代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)?，F(xiàn)介紹了MG53蛋白既有對(duì)心肌細(xì)胞的修復(fù)作用，與此同時(shí)，又會(huì)誘發(fā)胰島素抵抗，這有望為冠心病和MS的治療提供新的靶點(diǎn)。

1 MG53與心肌細(xì)胞修復(fù)

急性心肌缺血是造成全球死亡率的主要原因。雖然冠狀動(dòng)脈重建會(huì)挽救一部分缺血心肌，減少梗死面積，減輕心臟重構(gòu)和改善收縮功能，但無(wú)法避免一部分心肌損傷和心肌纖維化[3]。這種損傷被定義為心肌缺血再灌注損傷(MIRI)。目前，仍然缺乏有效的策略減少M(fèi)IRI的發(fā)生。因此，急需一種新的方法減少心肌細(xì)胞損失量、將心肌纖維化降到最小。最近，一項(xiàng)關(guān)于“豬模型中MG53對(duì)MIRI保護(hù)作用”的實(shí)驗(yàn)性研究顯示，人類重組MG53(rhMG53)能有效降低肌鈣蛋白I的釋放，減小心肌梗死面積及降低心功能不全[4]。所以，MG53對(duì)于MIRI可能是一個(gè)潛在有前途的治療因子。

目前，研究認(rèn)為心肌細(xì)胞的修復(fù)作用通過(guò)兩條重要的途徑實(shí)現(xiàn):缺血-再灌注損傷補(bǔ)救激酶(RISK)通路和生存激活因子增強(qiáng)(SAFE) 通路。隨著對(duì)這一領(lǐng)域研究的不斷深入，現(xiàn)在研究者更多發(fā)現(xiàn)RISK通路緊密聯(lián)系促存活激酶如促生存激酶磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、蛋白激酶Cε(PKCε)、p70S6K、蛋白激酶G(PKG)和糖原合成酶激酶3β(glycogen synthesis kinase,GSK-3β)等，一同構(gòu)成心臟保護(hù)信號(hào)通路的核心部分，該通路激活后可發(fā)揮強(qiáng)大的心臟保護(hù)作用，通過(guò)作用于線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔而實(shí)現(xiàn)[5]。有研究顯示，rhMG53還可能通過(guò)損傷部位直接進(jìn)入心肌細(xì)胞激活PI3K通路[6]。所以，rhMG53除了可以對(duì)細(xì)胞膜進(jìn)行修復(fù)，也可以直接激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)信號(hào)通路延長(zhǎng)受損心肌細(xì)胞存活時(shí)間。另外，rhMG53可以結(jié)合于細(xì)胞膜上的受體、間接激活第二信使。但更多的研究需要進(jìn)一步去探索確定細(xì)胞膜上rhMG53受體。除了對(duì)細(xì)胞膜有修復(fù)功能，rhMG53還是一種E3泛素連接酶[7]。闡明MG53中E3連接酶的功能，對(duì)于細(xì)胞存活和代謝控制都將有重要作用。

在心肌缺血前應(yīng)用rhMG53，可以將缺血導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損傷降到最小。這也提示rhMG53可作為一種預(yù)防劑保護(hù)外科手術(shù)或其他治療方法中組織損傷誘發(fā)的心肌損害。Cao等[8]發(fā)現(xiàn)MG53蛋白過(guò)表達(dá)或進(jìn)行缺血前處理，均可使Akt、糖原合成酶激酶(GSK)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)以下幾種關(guān)鍵的促生存酶磷酸化水平明顯增高(高于對(duì)照組的50%～60%)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)缺血前處理后，敲除MG53蛋白基因的小鼠并不能激活促生存酶PI3K-Akt-GSK3和ERK1/2信號(hào)通路。最終證明MG53蛋白未參與SAFE 通路，而在RISK信號(hào)通路上占據(jù)著至關(guān)重要的地位，因?yàn)樵谌狈G53 蛋白表達(dá)的小鼠中進(jìn)行缺血前處理或過(guò)度表達(dá)MG53蛋白并未觸發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)的磷酸化。缺血后處理與缺血前處理相比，臨床意義更深遠(yuǎn)。Zhang等[9]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MG53蛋白在缺血再灌注(I/R)時(shí)表達(dá)降低，對(duì)缺血處理后可明顯改善MG53蛋白下降的幅度。后續(xù)對(duì)缺血再灌注損傷(IRI)后MG53蛋白基因沉默型老鼠與野生型小鼠給予缺血處理后發(fā)現(xiàn)，前者心肌梗死面積明顯大于后者。

研究發(fā)現(xiàn)I/R心肌細(xì)胞的損傷可導(dǎo)致MG53顯著釋放入血，所以血液中天然存在的MG53可作為早期診斷急性心肌梗死(AMI)患者的生物標(biāo)志物。天然MG53一直存在于血液循環(huán)中，MG53介導(dǎo)的細(xì)胞膜修復(fù)過(guò)程可被調(diào)控及干預(yù)。rhMG53作為治療使用的另一個(gè)有利因素是可有規(guī)范的凈化與生產(chǎn)程序。MG53蛋白在室溫下穩(wěn)定，以凍干粉的形式存在，通過(guò)不同的途徑注入(如靜脈注射，肌內(nèi)或皮下)。MG53介導(dǎo)的心肌保護(hù)還有很大的空間待于開(kāi)發(fā)。Kohr等[10]研究表明，氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)氧化半胱氨酸的144位殘基，減弱MG53的穩(wěn)定性。因此，可以使基因產(chǎn)生突變(如mg53c144s rhMG53)或用亞硝基修飾，以提高穩(wěn)定性和血液循環(huán)中蛋白的保護(hù)作用。

在AMI處MG53水平的增加可能是rhMG53保護(hù)心臟的早期步驟。雖然知道rhMG53在組織損傷部位與脂質(zhì)信號(hào)(如磷脂酰絲氨酸和膽固醇)結(jié)合可以促進(jìn)rhMG53的聚集[11]，此機(jī)制可能與細(xì)胞內(nèi)MG53蛋白有關(guān)，而細(xì)胞外與細(xì)胞內(nèi)的rhMG53蛋白作用機(jī)制不同。細(xì)胞外rhMG53存在于氧化環(huán)境中，需要不同的輔助因子從細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)組織修復(fù)功能。rhMG53的低聚反應(yīng)是否參與心肌保護(hù)作用還需要進(jìn)一步的研究。因二聚反應(yīng)涉及MG53蛋白半胱氨酸242位二硫鍵的形成，用突變的MG53取代c242a或許是以后研究的方向。MG53缺乏會(huì)促進(jìn)MIRI發(fā)生、缺血心肌不再受保護(hù)，MG53的過(guò)表達(dá)也會(huì)減少心肌細(xì)胞死亡。這表明，對(duì)于減少M(fèi)IRI，MG53是一個(gè)新型有潛力的分子。Wang等[12]證實(shí)MG53可有效修復(fù)激光造成的細(xì)胞膜損害，修復(fù)線粒體功能障礙，減少M(fèi)IRI。該研究提示MG53在急性IRI中對(duì)心肌的保護(hù)作用極其重要。自從rhMG53被發(fā)現(xiàn)可有效保護(hù)心肌I/R，可以想象rhMG53蛋白在AMI患者的治療中有潛在的深遠(yuǎn)的治療價(jià)值，其可能為冠心病的治療提供了新的治療靶點(diǎn)。其臨床應(yīng)用還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

2 MG53與胰島素信號(hào)通路

MS是多種代謝成分異常聚集的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，它包括中心性肥胖、2型糖尿病(T2DM)或糖耐量減低、高胰島素血癥、血脂紊亂、高血壓、高尿酸血癥、高黏狀態(tài)、高凝狀態(tài)、脂肪肝及過(guò)早動(dòng)脈硬化等疾病。近年來(lái)，MS發(fā)病率不斷增高，已嚴(yán)重威脅到人類的健康，MS可以使心臟疾病的患病率增加兩倍，T2DM增加5倍[13]。胰島素抵抗(IR)是MS的基礎(chǔ)致病因子。由于骨骼肌負(fù)責(zé)支配70%～90%胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝，骨骼肌中的IR有可能在MS及由此導(dǎo)致的T2DM發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵性作用[14]。有研究證實(shí)，在MS和T2DM發(fā)病的早期即出現(xiàn)了骨骼肌IR[15]。然而目前對(duì)于骨骼肌IR的機(jī)制仍知之甚少。表達(dá)MG53的IR和MS的動(dòng)物模型顯示[16]，高脂飲食(HFD)導(dǎo)致了小鼠的肥胖、糖尿病及自發(fā)性高血壓。MG53的表達(dá)上調(diào)在肥胖人群中也得到證實(shí)，這為研究MG53與代謝性疾病之間的關(guān)系提供了重要的線索。當(dāng)MG53上調(diào)時(shí)，可引起以IR、肥胖、高血壓和脂代謝紊亂為特征的 MS。研究人員發(fā)現(xiàn)在IR模型中MG53表達(dá)明顯增高；并證實(shí)過(guò)表達(dá)MG53即足以觸發(fā)肌肉IR和MS。反之，消除MG53，維持胰島素受體、胰島素受體底物(IRS)1和胰島素信號(hào)的完整性，即可預(yù)防飲食誘導(dǎo)的MS。Olefsky等[17]研究表明，MG53是通過(guò)E3泛素連接酶作用，靶向胰島素受體和IRS1，介導(dǎo)它們發(fā)生了泛素依賴性的降解，由此調(diào)控了骨骼肌中的胰島素信號(hào)和代謝。新研究結(jié)果證實(shí)了MG53是骨骼肌中胰島素信號(hào)的一個(gè)重要負(fù)性調(diào)控因子[18]，且MG53介導(dǎo)的骨骼肌胰島素信號(hào)抑制在全身IR和MS中起關(guān)鍵性作用。這項(xiàng)研究為治療各種代謝性疾病及相關(guān)心血管疾病提供了一個(gè)潛在的靶點(diǎn)。

胰島素受刺激易導(dǎo)致胰島素受體自身磷酸化。這會(huì)導(dǎo)致IRS1和IRS2磷酸化，這反過(guò)來(lái)又激活磷脂酰肌醇-3-OH激酶(PI(3)K)-akt-gsk3-beta信號(hào)通路，其對(duì)維持骨骼肌中葡萄糖穩(wěn)態(tài)具有重要意。目前，研究發(fā)現(xiàn)無(wú)MG53表達(dá)的組織胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增多，而MG53過(guò)表達(dá)則抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。胰島素信號(hào)通路的明顯變化在于胰島素受體和IRS1蛋白水平，但不是mRNA水平。而在轉(zhuǎn)基因小鼠中，骨骼肌肉發(fā)生IR先于全身胰島素紊亂(肥胖及其引起的IR)。通過(guò)敲除無(wú)名指結(jié)構(gòu)域或?qū)?4位的半胱氨酸突變?yōu)楸彼峥商禺愋砸种艵3泛素連接酶活性，從而影響胰島素受體活性和泛素化。這也支持了通過(guò)其E3泛素連接酶，MG53靶向作用于胰島素受體的降解；IRS1下游泛素化似乎依賴于初始胰島素受體的降解，因?yàn)镮RS1在胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF1)刺激下無(wú)退化。因此，IRS1像一個(gè)“旁觀者”。骨骼肌胰島素信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控通過(guò)MG53改變胰島素功能與代謝實(shí)現(xiàn)。Song等[19]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生IR先于體質(zhì)量和體內(nèi)成分變化，表明MG53在肌肉中的活動(dòng)改變了全身能量平衡。該研究還發(fā)現(xiàn)在胰島素受體退化過(guò)程中，MG53的過(guò)表達(dá)可能會(huì)導(dǎo)致脂肪組織的重新分配，隨后引起MS。Yi等[20]發(fā)現(xiàn)胰島素受體1在MG53蛋白表達(dá)缺失的小鼠骨骼肌中明顯上升，高脂高能量的飲食并未使MG53蛋白表達(dá)缺失的小鼠誘發(fā)IR。

3 MG53對(duì)細(xì)胞膜的修復(fù)作用

急性損傷的細(xì)胞膜修復(fù)是細(xì)胞生理學(xué)的一個(gè)重要方面，而這個(gè)過(guò)程的破壞可以導(dǎo)致許多人類疾病，包括肌營(yíng)養(yǎng)不良和心臟衰竭。Miyake等[21]研究建立了細(xì)胞膜修復(fù)反應(yīng)的框架，涉及細(xì)胞內(nèi)的小泡轉(zhuǎn)運(yùn)到損傷部位，形成細(xì)胞膜修補(bǔ)程序。有研究發(fā)現(xiàn)MG53蛋白對(duì)細(xì)胞膜的修復(fù)是一個(gè)重要組成部分；MG53缺失可導(dǎo)致細(xì)胞膜修復(fù)功能障礙、增加心臟脆弱性應(yīng)激和IRI[22]。由于MG53可以區(qū)分完整和受損的膜，膜分隔的信號(hào)可能參與圈養(yǎng)MG53到受損部位。

細(xì)胞膜修復(fù)是維持細(xì)胞和組織水平穩(wěn)態(tài)的一個(gè)重要過(guò)程，而對(duì)受損修復(fù)的能力導(dǎo)致了人類退化疾病。近期的研究表明，MG53是肌細(xì)胞膜修復(fù)的基礎(chǔ)，MG53功能的缺陷與肌營(yíng)養(yǎng)不良、心功能不全密切相關(guān)。聚合酶Ⅰ轉(zhuǎn)錄釋放因子(PTRF)，是已知調(diào)節(jié)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的基因，是細(xì)胞膜機(jī)械修復(fù)不可缺少的組成部分。PTRF作為嵌頓蛋白在細(xì)胞膜損傷部位，與膽固醇結(jié)合進(jìn)行細(xì)胞膜修復(fù)。細(xì)胞不表達(dá)內(nèi)源性PTRF表明細(xì)胞膜損傷部位MG53缺陷。PTRF的突變可導(dǎo)致PTRF異常核定位和破壞MG53功能。盡管RNAi沉默PTRF導(dǎo)致有缺陷的肌肉細(xì)胞膜修復(fù)，過(guò)表達(dá)PTRF可以拯救營(yíng)養(yǎng)不良的肌肉細(xì)胞膜修復(fù)缺陷。細(xì)胞膜分隔的MG53與PTRF之間的相互作用有助于細(xì)胞膜修復(fù)的啟動(dòng)，是人類疾病中組織損傷治療或預(yù)防領(lǐng)域的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。

新型蛋白MG53對(duì)感染、創(chuàng)傷、缺血等多種急性肺損傷(ALI)具有保護(hù)作用。該蛋白能像“創(chuàng)可貼”一樣，即時(shí)修復(fù)各種損傷對(duì)細(xì)胞膜造成的“傷口”，為臨床ALI治療提供新思路。實(shí)驗(yàn)證實(shí)了MG53在肺組織上具有特定的生理功能，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的ALI具有治療作用。重復(fù)使用人工合成的MG53也可改善慢性損傷對(duì)肺部結(jié)構(gòu)的改變。由于MG53可以人工合成，這將為預(yù)防和治療肺組織損傷開(kāi)辟全新的思路。

大多數(shù)細(xì)胞可以自己迅速修復(fù)細(xì)胞膜中的損傷，這種修復(fù)依賴于細(xì)胞外鈣離子。細(xì)胞外的氧化劑進(jìn)入細(xì)胞氧化細(xì)胞膜，然后激活一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的膜修復(fù)蛋白——存在于骨骼肌細(xì)胞中的MG53。Cai等[23]研究表明MG53多肽綁定磷脂酰絲氨酸殘基，當(dāng)氧化劑進(jìn)入時(shí)，囊泡與質(zhì)膜相互交聯(lián)。質(zhì)膜和囊泡膜因MG53聯(lián)系形成共價(jià)鏈，從而在細(xì)胞膜損傷部位形成一個(gè)“補(bǔ)丁”。鈣離子作用于膜聯(lián)蛋白，促進(jìn)膜融合。

小窩專門針對(duì)于質(zhì)膜內(nèi)陷，存在于許多細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮重要作用。小窩蛋白是小窩的主要編碼蛋白，已在多種人類疾病中發(fā)現(xiàn)小窩蛋白的突變[24]。有研究表明，MG53與caveolin-3相互作用的改變可導(dǎo)致肌營(yíng)養(yǎng)不良癥細(xì)胞膜修復(fù)缺陷[25]。除了小窩蛋白，PTRF也被稱為cavin-1，具有豐富的小窩，小窩的形成有助于穩(wěn)定[26]。Rajab等[27]些研究表明，PTRF的基因突變與脂肪代謝障礙，相關(guān)的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，心功能不全等代謝紊亂有關(guān)；然而，PTRF突變導(dǎo)致人類疾病的分子機(jī)制仍不清楚。

綜上所述，MG53對(duì)于MIRI的保護(hù)是未來(lái)探索的新方向。更多的研究需要進(jìn)一步探索MG53對(duì)MIRI的保護(hù)作用及其作用機(jī)制。而新近研究發(fā)現(xiàn)，MG53 蛋白表達(dá)上調(diào)可誘發(fā)IR最終導(dǎo)致代謝紊亂。MG53 蛋白既有對(duì)心肌細(xì)胞的修復(fù)作用，與此同時(shí)又會(huì)誘發(fā)IR，對(duì)細(xì)胞膜也有補(bǔ)丁作用。MG53在各方面的作用還有待進(jìn)一步研究。

[1]Glass DJ.PI3 kinase regulation of skeletal muscle hypertrophy and atrophy[J].Curr Top Microbiol Immunol,2010,346(346):267-278.

[2]Lee CS,Yi JS,Jung SY,et al.TRIM72 negatively regulates myogenesis via targeting insulin receptor substrate-1[J].Cell Death Differ,2010,17(8):1254-1265.

[3]Chen M,Yu L,Liu Q,et al.Interleukin-17 inhibition:An important target for attenuating myocardial ischemia and reperfusion injury[J].Int J Cardiol,2015(198):89-90.

[4]Liu J,Zhu H,Zheng Y,et al.Cardioprotection of recombinant human MG53 protein in a porcine model of ischemia and reperfusion injury[J].J Mol Cell Cardiol,2015,80(1):10-19.

[5]Penna C,Perrelli MG,Pagliaro P.Mitochondrial pathways,permeability transition pore,and redox signaling in cardioprotection:therapeutic implications[J].Antioxid Redox Signal,2013,18(5):556-599.

[6]Yi JS,Park JS,Ham YM,et al.MG53-induced IRS-1 ubiquitination negatively regulates skeletal myogenesis and insulin signalling[J].Nat Commun,2013,4(4):2354.

[7]Song R,Peng W,Zhang Y,et al.Central role of E3 ubiquitin ligase MG53 in insulin resistance and metabolic disorders[J].Nature,2013,494(7437):375-379.

[8]Cao CM,Zhang Y,Weisleder N,et al.MG53 constitutes a primary determinant of cardiac ischemic preconditioning[J].Circulation,2010,121(23):2565-2574.

[9]Zhang Y,Lv F,Jin L,et al.MG53 participates in ischaemic postconditioning through the RISK signalling pathway[J].Cardiovasc Res,2011,91(1):108-115.

[10]Kohr MJ,Evangelista AM,Ferlito M,et al.S-nitrosylation of TRIM72 at cysteine 144 is critical for protection against oxidation-induced protein degradation and cell death[J].J Mol Cell Cardiol,2014,69(69):67-74.

[11]Zhu H,Lin P,De G,et al.Polymerase transcriptase release factor (PTRF) anchors MG53 protein to cell injury site for initiation of membrane repair[J].J Biol Chem,2011,286(15):12820-12824.

[12]Wang X,Xie W,Zhang Y,et al.Cardioprotection of ischemia/reperfusion injury by cholesterol-dependent MG53-mediated membrane repair[J].Circ Res,2010,107(1):76-83.

[13]Mcmillen IC,Robinson JS.Developmental origins of the metabolic syndrome:prediction,plasticity,and programming[J].Physiol Rev,2005,85(2):571-633.

[14]Grundy SM.Metabolic syndrome:connecting and reconciling cardiovascular and diabetes worlds[J].J Am Coll Cardiol,2006,47(6):1093-1100.

[15]Defronzo RA,Tripathy D.Skeletal muscle insulin resistance is the primary defect in type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2009,32 Suppl 2:S157-163.

[16]Zhang X,Zhang R,Raab S,et al.Rhesus macaques develop metabolic syndrome with reversible vascular dysfunction responsive to pioglitazone[J].Circulation,2011,124(1):77-86.

[17]Olefsky J,Bacon VC,Baur S.Insulin receptors of skeletal muscle:specific insulin binding sites and demonstration of decreased numbers of sites in obese rats[J].Metabolism,1976,25(2):179-191.

[18]Laustsen PG,Russell SJ,Cui L,et al.Essential role of insulin and insulin-like growth factor 1 receptor signaling in cardiac development and function[J].Mol Cell Biol,2007,27(5):1649-1664.

[19]Song R,Peng W,Zhang Y,et al.Central role of E3 ubiquitin ligase MG53 in insulin resistance and metabolic disorders[J].Nature,2013,494(7437):375-379.

[20]Yi JS,Park JS,Ham YM,et al.MG53-induced IRS-1 ubiquitination negatively regulates skeletal myogenesis and insulin signalling[J].Nat Commun,2013,4(4):2354.

[21]Miyake K,Mcneil PL.Vesicle accumulation and exocytosis at sites of plasma membrane disruption[J].J Cell Biol,1995,131(6 Pt 2):1737-1745.

[22]Wang X,Xie W,Zhang Y,et al.Cardioprotection of ischemia/reperfusion injury by cholesterol-dependent MG53-mediated membrane repair[J].Circ Res,2010,107(1):76-83.

[23]Cai C,Masumiya H,Weisleder N,et al.MG53 nucleates assembly of cell membrane repair machinery[J].Nat Cell Biol,2009,11(1):56-64.

[24]Kim CA,Delépine M,Boutet E,et al.Association of a homozygous nonsense caveolin-1 mutation with Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93(4):1129-1134.

[25]Hill MM,Bastiani M,Luetterforst R,et al.PTRF-Cavin,a conserved cytoplasmic protein required for caveola formation and function[J].Cell,2008,132(1):113-124.

[26]Aboulaich N,Vainonen JP,Str?lfors P,et al.Vectorial proteomics reveal targeting,phosphorylation and specific fragmentation of polymerase Ⅰ and transcript release factor (PTRF) at the surface of caveolae in human adipocytes[J].Biochem J,2004,383(Pt 2):237-248.

[27]Rajab A,Straub V,Mccann LJ,et al.Fatal cardiac arrhythmia and long-QT syndrome in a new form of congenital generalized lipodystrophy with muscle rippling (CGL4) due to PTRF-CAVIN mutations[J].PLoS Genet,2010,6(3):e1000874.

趙建全(1977-)，副主任醫(yī)師，博士，主要從事心血管疾病的診治研究?！?/p>

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.09.042

R541.6

A

1671-8348(2017)09-1280-04

2016-08-13

2016-11-11)