謝能文，爐 軍，何金秋，涂慧敏

(江西省南昌市第九醫(yī)院重癥肝病科 330002)

·經(jīng)驗(yàn)交流·

HBV-ACLF肝性腦病患者IL-6、IL-10、TNF-α水平表達(dá)及意義

謝能文，爐 軍，何金秋，涂慧敏

(江西省南昌市第九醫(yī)院重癥肝病科 330002)

[摘要] 目的 探討HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)合并肝性腦病(HE)患者血清白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-10、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平變化及臨床意義。方法 選擇該院2014年2月至2015年6月收治的HBV-ACLF合并HE患者40例(觀察組)，選擇同期收治的HBV-ACLF患者35例作為對照組，比較兩組患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平及與血氨(PA)、血清總膽紅素(TBIL)、凝血酶原時(shí)間(PT)、終末期肝病模型(MELD)評分的變化規(guī)律。結(jié)果 觀察組IL-6、TNF-α水平均高于對照組(P<0.05)，兩組患者IL-10水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組PA水平高于對照組(P<0.05)，但兩組患者TBIL、PT水平及MELD評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組IL-6、TNF-α與PA、TBIL、PT呈正相關(guān)(r=0.635、0.462，0.456、0.378，0.366、0.318，P<0.05)；IL-10水平與PA、TBIL、PT無相關(guān)性(r=-0.297、-0.217、-0.223，P>0.05)。結(jié)論 IL-6、TNF-α水平對HBV-ACLF預(yù)后評估有重要意義，可作為ACLF患者HE發(fā)生的預(yù)警因子。

肝功能衰竭；肝性腦??；白細(xì)胞介素6；白細(xì)胞介素10；腫瘤壞死因子α

在中國，HBV感染相關(guān)的慢加急性肝衰竭(HBV-associated acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF)占肝衰竭患者總數(shù)的70%～80%[1-2]，其起病急、進(jìn)展快，預(yù)后不良，病死率極高，而HBV-ACLF患者常見的死亡原因是肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)。目前，HBV-ACLF的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，細(xì)胞因子表達(dá)失衡及免疫失調(diào)是重要發(fā)病機(jī)制之一，有研究表明，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-10、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)在肝衰竭發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[3]，然而這些細(xì)胞因子在HE的發(fā)生、發(fā)展中所起作用的相關(guān)研究較少。本文旨在通過觀察HBV-ACLF合并HE患者IL-6、IL-10、TNF-α水平的變化，探討這些細(xì)胞因子在ACLF患者HE中的作用及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年2月至2015年6月在本院住院治療的HBV-ACLF合并HE患者40例(觀察組)，其中男29例，女11例，平均年齡(35.20±11.50)歲，選擇同期收治的HBV-ACLF患者35例作為對照組，男25例，女10例，平均年齡(33.70±13.50)歲，其診斷符合2012年中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和肝病學(xué)分會制訂的《肝衰竭診治指南》[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于60歲或小于18歲；(2)合并其他肝炎病毒感染或藥物、乙醇等導(dǎo)致的肝?。?3)各種感染性疾病，如HIV、結(jié)核等；(4)合并惡性腫瘤；(5)半年內(nèi)使用過干擾素、糖皮質(zhì)激素或其他免疫調(diào)節(jié)藥物；(6)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺功能亢進(jìn)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病等自身免疫性疾??；(7)影像學(xué)或組織學(xué)檢查明確肝硬化。兩組患者在性別、年齡及基礎(chǔ)疾病等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 清晨空腹抽取患者外周靜脈血，所有研究對象入院后常規(guī)檢測血氨(PA)、血清總膽紅素(TBIL)、肌酐(CRE)、凝血酶原時(shí)間(PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，采用酶聯(lián)免疫吸附法集中檢測IL-6、IL-10、TNF-α。計(jì)算終末期肝病模型(MELD)評分，MELD分值計(jì)算公式如下[5]：

MELD=3.8×loge[TBIL(umol/L)×0.058]+11.2×loge(INR)+9.6×loge[CRE(umol/L)×0.011]+6.4×病因(病因：膽汁性或酒精性為0分，其他為1分)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平比較 觀察組IL-6、TNF-α水平均高于對照組(P<0.05)，兩組患者IL-10水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者血清IL-6、IL-10等水平比較

2.2 兩組患者血清PA、TBIL、PT水平和MELD評分比較 觀察組PA水平高于對照組(P<0.05)；兩組患者TBIL、PT水平及MELD評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.56、2.75、0.69，P>0.05)，見表2。

2.3 兩組患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平與PA相關(guān)性分析 觀察組IL-6、TNF-α均與PA呈正相關(guān)(r=0.635、0.462，P<0.05)，IL-10水平與PA無相關(guān)性(r=-0.297，P>0.05)；對照組IL-6、IL-10、TNF-α水平與PA均無明顯相關(guān)性(r=0.281，P=0.102；r=-0.154，P=0.342；r=-0.16，P=0.35)，見圖1。

表2 兩組患者血清PA、TBIL等水平比較

2.4 兩組患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平與MELD評分相關(guān)性 觀察組IL-6、IL-10、TNF-α水平與MELD評分呈正相關(guān)(r=0.322、0.300、0.450，P<0.05)，對照組IL-6、IL-10、TNF-α水平與MELD評分均無明顯相關(guān)性，見圖2。

圖1 兩組患者IL-6、IL-10、TNF-α水平與PA比較的散點(diǎn)圖

圖2 兩組患者IL-6、IL-10、TNF-α水平與MELD評分比較的散點(diǎn)圖

2.5 觀察組患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平與TBIL、PT相關(guān)性 觀察組患者血清IL-6、TNF-α水平與TBIL、PT呈正相關(guān)(r=0.456、0.378，0.366、0.318，P<0.05)；IL-10水平與TBIL、PT無明顯相關(guān)性(r=-0.217、-0.223，P>0.05)，見表3。

表3 觀察組患者血清IL-6、IL-10、TNF-α與TBIL、PT的相關(guān)性

3 討 論

HBV-ACLF是嚴(yán)重肝病之一，起病急、進(jìn)展快，預(yù)后差，缺乏特效治療，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要與HBV感染本身和機(jī)體免疫反應(yīng)有關(guān)，細(xì)胞因子表達(dá)失衡、免疫失調(diào)是對照的重要發(fā)病機(jī)制之一，因此關(guān)于HBV-ACLF患者體內(nèi)細(xì)胞因子的表達(dá)水平對疾病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后評估和治療效果的研究有重要意義[6]。

HE是HBV-ACLF患者的嚴(yán)重并發(fā)癥及主要死亡原因之一，出現(xiàn)HE后治療愈加困難，預(yù)后更加兇險(xiǎn)，死亡率明顯升高[7]，目前公認(rèn)的HE機(jī)制是氨中毒學(xué)說、氨基酸比例失衡學(xué)說、假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說等[8]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為氨中毒是關(guān)鍵因素，臨床上常以PA作為評估HE發(fā)生的重要指標(biāo)之一[9]，而在實(shí)際臨床工作中，僅依靠PA一項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測HE的發(fā)生遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。有研究證實(shí)IL-6、IL-10、TNF-α等細(xì)胞因子在肝衰竭的免疫損傷中發(fā)揮著重要作用[10]。關(guān)于IL-6、IL-10、TNF-α等細(xì)胞因子在HBV-ACLF患者HE發(fā)生、發(fā)展中所起的作用的相關(guān)研究相對較少。因此研究HBV-ACLF患者體內(nèi)血清IL-6、IL-10、TNF-α水平變化及其與臨床生化指標(biāo)的關(guān)系意義重大，旨在尋找更多的預(yù)測HE發(fā)生的指標(biāo)，提前給予干預(yù)，減少HE的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血清IL-6、PA水平明顯高于對照組，預(yù)示IL-6與HE存在相關(guān)性，同時(shí)證實(shí)PA與HE密切相關(guān)，是反應(yīng)HE發(fā)生的可靠指標(biāo)；研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)觀察組IL-6水平與PA呈明顯正相關(guān)，說明HE發(fā)生后IL-6水平與PA水平密切相關(guān)。有研究顯示，IL-6與肝細(xì)胞的壞死程度密切相關(guān)，IL-6水平高加重肝臟損害，使肝臟功能進(jìn)一步惡化，氨的代謝減少，PA堆積，導(dǎo)致HE的發(fā)生[11]；有研究發(fā)現(xiàn)腦脊液中IL-6的水平升高，會使基質(zhì)金屬蛋白酶-1表達(dá)增高，破壞血腦屏障，使其通透性增加[12]，這可能是IL-6引起HE的重要方式之一[13-14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組與對照組患者血清IL-10水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，相關(guān)性分析顯示與PA無明顯相關(guān)性(r=-0.297，P>0.05)。因此，IL-10與HBV-ACLF患者HE的發(fā)生、發(fā)展無明顯相關(guān)性。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者血清TNF-α水平明顯高于對照組，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)在對照組中TNF-α水平與PA無明顯相關(guān)性，而觀察組TNF-α水平與PA呈明顯正相關(guān)，預(yù)示HE發(fā)生后TNF-α水平與PA水平密切相關(guān)。近幾年有研究揭示慢性肝衰竭患者血清TNF-α與HE的發(fā)生密切相關(guān)[15]。TNF-α不僅存在于肝臟，同樣在中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在[16]，其可能通過干擾中樞神經(jīng)細(xì)胞氨的代謝，導(dǎo)致大腦PA水平升高抑制中樞神經(jīng)興奮，引起HE。除此之外，TNF-α有可能直接導(dǎo)致血腦屏障損傷，使神經(jīng)毒素通過血腦屏障產(chǎn)生神經(jīng)毒性[17]。

MELD對肝衰竭患者預(yù)后評估價(jià)值已經(jīng)得到大家肯定，可靠性很強(qiáng)[18]。本文還比較了觀察組與對照組的MELD評分情況，結(jié)果顯示兩組患者M(jìn)ELD評分無明顯差異，顯示HE與HBV-ACLF的MELD評分及預(yù)后無明顯相關(guān)性，這似乎與臨床現(xiàn)象相悖，但與部分學(xué)者研究結(jié)果相吻合[19]。上述結(jié)果原因，可能是MELD評分是基于TBIL、PT、CRE等指標(biāo)及病因得出的，其中沒有涵蓋HE的因素。進(jìn)一步研究顯示觀察組IL-6、IL-10、TNF-α水平與MELD評分呈正相關(guān)(r=0.322、0.300、0.450，P<0.05)，表明IL-6、IL-10、TNF-α水平與HBV-ACLF患者病情程度有密切關(guān)系，這與其他學(xué)者的研究結(jié)果相一致[20-21]。

綜上所述，IL-6、IL-10、TNF-α水平對HBV-ACLF預(yù)后評估有重要意義，其中IL-6、TNF-α水平與HBV-ACLF患者HE的發(fā)生密切相關(guān)，IL-10參與了肝細(xì)胞的免疫損傷，與HBV-ACLF患者病情程度呈正相關(guān)，但與HBV-ACLF患者HE的發(fā)生無相關(guān)性。IL-6、TNF-α水平可作為HBV-ACLF患者HE發(fā)生預(yù)警因子。因本研究樣本有限，對HE預(yù)警的IL-6、IL-10、TNF-α水平等具體數(shù)值尚不明確，因此IL-6、TNF-α對HBV-ACLF患者HE的預(yù)警作用及參與HE發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

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謝能文(1982-)，主治醫(yī)師，碩士研究生，主要從事病毒性肝炎發(fā)病機(jī)制、預(yù)防和臨床治療研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.09.038

R512.6+2

B

1671-8348(2017)09-1268-04

2016-08-04

2016-11-02)