何曉飛,劉緒宏,王 榮,許 忠,榮效國,徐文俊

早期強化降壓控制策略對腦出血血腫擴大、vWF、NF-κB及神經功能的影響

何曉飛1，2,劉緒宏3,王 榮2,許 忠2,榮效國2,徐文俊2

目的 探討早期強化降壓控制策略對腦出血(intracerebral hemorrhage,ICH)血腫擴大、血管性血友病因子(vWF)、核因子κB(NF-κB)及神經功能的影響。方法 選取2013-10 至2015-10我院神經外科收治的ICH患者88例(完成82例，脫落6例)作為研究對象，采用隨機數字表法分為強化降壓組(44例，完成42例，脫落2例)和標準降壓組(44例，完成40例，脫落4例)。記錄兩組降壓前及降壓1、24 h收縮壓，計算降壓前和降壓24 h血腫量，對比血腫擴大率；降壓前和降壓5 d測定vWF、NF-κB水平；降壓14 d發(fā)放美國國立衛(wèi)生院神經功能缺損(NIHSS)評分評估神經功能損傷程度，90 d發(fā)放Rankin量表(mRS)評估患者近期預后。結果 強化降壓組降壓后1 h、24 h收縮壓水平均低于標準降壓組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；強化降壓組降壓24 h血腫量(12.03±4.16)ml低于標準降壓組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；強化降壓組血腫擴大率為4.76%明顯低于標準降壓組的22.5%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；強化降壓組治療5 d vWF(121.54±26.67)%和外周血NF-κB(20.15±9.85)nmol/ml明顯低于標準降壓組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組降壓前和14 d NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義；強化降壓組近期預后良好率為78.57%明顯高于標準降壓組的57.5%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 早期強化降壓控制策略可預防ICH患者血腫擴大發(fā)生，降低vWF、外周血NF-κB水平，改善疾病預后，且對神經功能恢復無影響。

腦出血；早期；強化降壓；血腫擴大；神經功能；血管性血友病因子；核因子κB

腦出血(intracerebral hemorrhage ，ICH)是神經內科常見病，占全部腦卒中的10%～15%，年發(fā)病率為(60～80)/10萬，殘疾率和病死率均較高[1，2]。ICH患者病理生理過程包括血腫形成、血腫擴大、血腫周圍組織病變三個階段，其中血腫擴大的動力與血壓密切相關[3]。文獻[4]指出，血壓升高，尤其是收縮壓升高，易致ICH后血腫面積擴大，加重神經功能損傷程度。血管性血友病因子(vWF)可反映血管損傷中程度，核因子κB(NF-κB)可參與炎性反應、氧化還原反應、細胞凋亡等，兩者在腦出血發(fā)生中起重要參與作用，但臨床關于強化降壓對ICH患者vWF、NF-κB影響的報道較少。本研究對比分析早期強化降壓治療、常規(guī)降壓治療對ICH患者血腫擴大、vWF、NF-κB、近期預后的影響，探討早期強化降壓治療的可行性。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2013-10至2015-10我院神經外科收治的ICH患者88例(完成82例，脫落6例)作為研究對象，采用隨機數字表法分為強化降壓組(44例，完成42例，脫落2例)和標準降壓組(44例，完成40例，脫落4例)，剔除脫落病例。強化降壓組，男29例，女13例，年齡37～73歲，平均(52.26±3.86)歲；血腫量5～30 ml，平均(11.39±3.59)ml；出血部位：丘腦7例，基底節(jié)區(qū)35例。標準降壓組，男27例，女13例，年齡35～75歲，平均(53.94±3.43)歲；血腫量7～30 ml，平均(11.87±3.84)ml；出血部位：丘腦8例，基底節(jié)區(qū)32例。兩組患者性別、年齡、血腫量、出血部位等比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 入選、排除及脫落標準 入選標準：(1)符合第四屆全國腦血管病會議修訂的ICH相關診斷標準[5]，且經腦CT或MRI檢查證實；(2)發(fā)病至降壓治療時間12 h以內；(3)首次發(fā)生ICH；(4)入院時收縮壓>160 mmHg；(5)ICH量小于30 ml；(6)經醫(yī)院倫理委員會通過，患者了解并自愿簽署知情同意書。排除標準：(1)嚴重肝、腎功能障礙及造血系統(tǒng)疾?。?2)入組前1年內并發(fā)腦卒中，或既往卒中遺留神經功能缺損，或嚴重顱內動脈狹窄；(3)有腦疝形成，或早期進行外科外科手術治療，或由腫瘤、腦梗死、外傷、溶栓治療等引起的ICH；(4)合并急性或慢性感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、凝血功能異常、神經疾患等；(5)過敏體質；(6)妊娠期或哺乳期婦女。脫落標準：(1)因各種原因失訪；(2)治療期間出現嚴重不良反應；(3)入院后24 h內死亡。

1.3 方法 兩組入院后均給予臥床、吸氧、腦神經保護藥、維持水電解質平衡、降低顱內壓等基礎治療。早期強化降壓組入院后靜脈滴注硝酸甘油，初始劑量控制為5 μg/min，以后每3～5 min增加5 μg/min，達20 μg/min后以10～20 μg/min遞增，增加至100 μg/min后持續(xù)輸注20 min，1 h內收縮壓控制在130～140 mmHg；若仍>140 mmHg，加烏拉地爾靜脈滴注；如<130 mmHg，調整滴注速度或停止靜脈點滴用藥，如持續(xù)下降至10 mmHg，可給予多巴胺。標準降壓組參照指南降壓治療，如收縮壓<180 mmHg，不予以降壓藥物治療；如收縮壓≥180 mmHg，持續(xù)靜脈滴注硝酸甘油，1 h內收縮壓<180 mmHg。兩組治療期間均密切關注血壓，血壓達標前間隔5 min觀察1次，血壓達標后間隔15 min觀察1次。降壓治療24 h后調整硝酸甘油滴注速度或口服降壓藥物。

1.4 觀察指標 (1)記錄兩組降壓前及降壓后1 h、24 h收縮壓；(2)計算出血量及血腫擴大率。降壓前和降壓24 h均行頭顱CT檢查，儀器為美國G64排VCT，采用ABCD/2法計算，A：血腫界面最大層面上最長的血腫長徑；B：同一血腫截面上與A線垂直的最大寬徑，C：血腫層面數；D：掃描層數。血腫擴大標準：參照Kazui[4]標準，計算首診血腫量(V1)和降壓24 h血腫量(V2)，V2/V1≥1.4或V2-V1≥12.5 ml提示血腫擴大；(3)兩組降壓前和降壓后14 d均發(fā)放美國國立衛(wèi)生院神經功能缺損(NIHSS)評分評估神經功能損傷情況，評分范圍0～42分，分值越高提示神經功能缺損越嚴重；(4)降壓前和降壓5 d均行空腹靜脈采血3 ml，采用酶聯免疫吸附法測(ELISA)測定vWF，試劑由上海太陽生物技術公司提供；采用雙抗體夾心ABC-ELISA法測定外周血NF-κB，試劑盒由上海逸峰生物科技有限公司提供。(5)治療后90 d發(fā)放Rankin量表(mRS)評估患者神經功能恢復情況，評分范圍0～6分評估兩組患者近期預后：0分，完全沒有癥狀；1分，有癥狀但無明顯殘障；2分，輕度殘疾；3分，中度殘疾；4分，重度殘疾；5分，嚴重殘障；6分，死亡。以0～2分為預后良好，以3～6分為預后不良。強化降壓組1 h內收縮壓控制在130～140 mmHg，標準降壓組按照美國心臟病協會2010年指南推薦標準降壓，目標收縮壓180 mmHg。

2 結 果

2.1 收縮壓比較 兩組降壓前收縮壓比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；強化降壓組降壓后1 h、24 h收縮壓水平均低于標準降壓組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組降壓前及降壓1 h、24 h收縮壓比較 (mmHg；

2.2 血腫量變化及血腫擴大率比較 兩組降壓前血腫量比較差異無統(tǒng)計學意義；強化降壓組降壓24 h血腫量與治療前比較無變化，差異無統(tǒng)計學意義，標準降壓組降壓24 h血腫量增加，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且強化降壓組降壓24 h血腫量低于標準降壓組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)；強化降壓組血腫擴大率為4.76%(2例)明顯低于標準降壓組的22.5%(9例)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 兩組降壓前、降壓24h血腫量變化及血腫擴大率比較

2.3 vWF和外周血NF-κB水平比較 兩組降壓前vWF和外周血NF-κB比較，差異無統(tǒng)計學意義；兩組治療后vWF和外周血NF-κB均明顯下降，同組治療前后比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；強化降壓組治療5d vWF和外周血NF-κB明顯低于標準降壓組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組降壓前和5 d vWF和外周血NF-κB水平比較

時間強化降壓組(n=42)標準降壓組(n=40)tPvWF(%) 降壓前189.64±28.35185.47±29.710.6500.517 降壓后5d121.54±26.67①②144.34±26.34①3.8930.000外周血NF-κB(nmol/ml) 降壓前51.26±15.6453.69±11.710.7930.430 降壓后5d20.15±9.85①②29.64±10.06①4.2630.000

注：與降壓前比較，①P<0.05；與標準降壓組降壓5 d比較，②P<0.05

2.4 NIHSS評分及近期預后比較 兩組降壓前和14 d NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表4)；強化降壓組近期預后良好率為78.57%(33例)明顯高于標準降壓組的57.5%(23例)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.040)。

表4 兩組降壓前后NIHSS評分比較

時間/類型強化降壓組(n=42)標準降壓組(n=40)χ2/tP降壓前10.34±5.1910.67±5.370.2930.778降壓后14d6.34±2.687.52±2.941.9010.061

3 討 論

ICH是臨床常見的腦血管疾病，具有較高的致殘率和病死率。臨床研究發(fā)現，大部分ICH患者會伴有血壓升高，可能與術前高血壓、腦水腫持續(xù)刺激血管調節(jié)系統(tǒng)，與疼痛、躁動等引起的血壓反應性升高有關，多數患者可自行降低，而強化降壓可顯著提高合并大動脈粥樣硬化性狹窄腦出血患者再發(fā)急性腦梗死的風險，因此腦出血急性期個體化平穩(wěn)控制血壓才能最大程度減少腦損傷[6，7]。

近年來，動態(tài)觀察ICH頭顱CT時發(fā)現，有一部分患者急性期存在血腫增大現象，可能由病變位置活動性出血或早期再出血密切引起。趙永剛等[8]研究指出，血腫形態(tài)、部位、凝血功能、高血壓是ICH血腫增大重要影響因素。多項研究指出，ICH患者血壓水平與血腫擴大密切相關，而血腫擴大對疾病預后也有一定負面影響，因此，臨床早期給予降壓治療尤為重要[9]。《中國高血壓防治指南(2010年)》[10]中指出，急性ICH患者收縮壓>200 mmHg或平均動脈壓>150 mmHg，需積極給予降壓治療；如收縮壓>180 mmHg或平均動脈壓>130 mmHg，且疑似顱內壓升高，可間斷或持續(xù)降壓治療。然而，2010年急性ICH強化降低實驗(INTERACT)研究發(fā)現，快速強化降壓可減少ICH血腫擴大，且患者耐受良好[11]。急性ICH抗高血壓治療實驗(ATACH)結果顯示，早期快速降壓，且收縮壓維持130～140 mmHg水平可降低血血腫擴大率[12]。本研究結果發(fā)現，強化降壓組降壓后24 h收縮壓、血腫量低于標準降壓組，血腫擴大率低于標準降壓組(P<0.05)，說明早期強化降壓可預防血腫擴大。

腦血管功能是腦血屏障的重要組成部分，直接參與ICH發(fā)生的病理生理過程。vWF屬于一種多聚糖蛋白，主要由血管內皮功能合成，是內皮細胞受刺激發(fā)生功能紊亂的標志之一。vWF屬于Ⅷ因子的載體，還可保護免受激活蛋白C和Ⅹa因子的滅活，與其共同參與纖維蛋白血栓形成；增加血小板黏附性，誘導血小板聚集。NF-κB主要存在于血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、心肌細胞等中，正常生理狀態(tài)下在細胞內呈無活狀態(tài)；一旦處于病理狀態(tài)，其會明顯上升，啟動一系列免疫和炎性反應，誘導細胞因子的高度表達。楊興旺等[13]指出，NF-κB在腦血管疾病發(fā)生中起重要參與作用。本研究結果發(fā)現，兩組治療后vWF、外周血NF-κB水平均較治療前降低，且強化降壓組下降幅度較標準降壓組明顯，可能與早期強化降壓患者血壓控制水平、腦實質受損情況有關。

血腫周圍存在缺血半暗帶，有賴于高血壓促使缺血半暗帶血流灌注，減輕神經功能損傷。但有學者持不同意見，鞏法桃等[14]分析控制血壓對超早期基底區(qū)ICH神經功能的影響，發(fā)現1h內將收縮壓控制為130～140 mmHg患者和收縮壓控制為160～180 mmHg患者的神經功能評分差異無統(tǒng)計學意義。本研究發(fā)現，兩組治療后14 d神經功能缺損評分比較，差異無統(tǒng)計學意義，說明早期強化降壓治療不會加重ICH患者神經功能損傷，推測血腫未擴大，減少其對腦組織的壓迫，可促神經功能恢復。Butcher等[15]研究發(fā)現，目標值降至150 mmHg對血腫周圍組織的腦血流量無明顯影響。本研究通過比較兩組90 d mRS評分評估近期預后，發(fā)現強化降壓組近期預后良好率為78.57%，明顯高于標準降壓組的57.5%，說明ICH患者早期強化降壓治療可改善疾病預后。然而，張紅等[16]研究顯示，早期降壓對腦血腫患者預后無明顯影響，推測與樣本數量有關。

綜上所述，與標準降壓治療相比，ICH患者早期強化降壓治療可降低收縮壓水平，減少降壓后24 h血腫量，預防血腫擴大，可改善疾病預后，且對神經功能恢復無明顯影響。本研究研究樣本量較少，有待進行大范圍、多中心、前瞻性研究，提高研究結果的客觀性；另外本研究采用單種或多種降壓藥物聯合降壓，治療方案有待統(tǒng)一；需延長隨訪時間，了解兩組患者遠期預后。

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(2016-09-05收稿 2016-11-10修回)

(責任編輯 郭 青)

Effects of early intensive antihypertensive strategy on hematoma enlargement, vWF, NF- κB and neurological function in patients with intracerebral hemorrhage

HE Xiaofei1，2,LIU Xuhong3,WANG Rong2,XU Zhong2,RONG Xiaoguo2,and XU Wenjun2.

1.Medical Office,2.Department of Neurosurgery,3.Department of Neurology,Jiangsu Provincial Corps Hospital,Chinese People’s Armed Police Force,Yangzhou 225003,China

Objective To investigate the effect of early intensive antihypertensive strategy on hematoma enlargement, von Willebrand factor (vWF), nuclear factor kappa B (NF-κB) and neurological function in patients with intracerebral hemorrhage (ICH).Methods Eighty-eight patients (82 cases completed the treatment, and 6 cases were lost to follow up)with ICH admitted to our hospital between October 2013 and October 2015 were selected as subjects. By the random number table method, the patients were equally divided into intensive antihypertensive group (42 cases completed the treatment, and 2 cases were lost to follow up) and standard antihypertensive group (40 cases completed the treatment, 4 cases were lost to follow up). The systolic blood pressure of both groups was recorded before lowering blood pressure and 1h and 24 h after it. The hematoma volume was calculated before lowering blood pressure and 24 h after it. The rate of hematoma enlargement was compared. The levels of vWF and NF-κB were determined before lowering blood pressure and 5 d after it. 14d after lowering blood pressure, the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) was used to evaluate the degree of neurological impairment. 90 d after lowering blood pressure, the modified Rankin Scale (mRS) was used to evaluate the short-term prognosis of patients.Results After 1h and 24h of lowering blood pressure, the systolic blood pressure of the intensive antihypertensive group(12.03±4.16)ml was lower than that of the standard antihypertensive group (P<0.05). The 24 h hematoma volume of the intensive antihypertensive group was less than that of the standard antihypertensive group (P<0.05). The rate of hematoma enlargement in the intensive antihypertensive group (4.76%) was significantly lower than that in the standard antihypertensive group (22.5%). After 5d of treatment, vWF(121.54±26.67)% and peripheral blood NF-κB(20.15±9.85)nmol/ml in the intensive antihypertensive group were significantly lower than those in the standard antihypertensive group (P<0.05). There was no significant change in NIHSS score after 14d of lowering blood pressure. The good and excellent rate of short-term prognosis of the intensive antihypertensive group (78.57%) was significantly higher than that of the standard antihypertensive group (57.5%).Conclusions Early intensive antihypertensive strategy can prevent hematoma enlargement in patients with ICH, reduce the levels of vWF and peripheral blood NF-κB, improve prognosis, and have no effect on the recovery of neurological function.

intracerebral hemorrhage; early; intensive antihypertensive; hematoma enlargement; neurological function; von Willebrand factor; nuclear factor-κB

何曉飛，碩士，主治醫(yī)師。

225003，武警江蘇總隊醫(yī)院：1.醫(yī)務處；2.神經外科；3.神經內科

徐文俊，E-mail：wjxu1965@sina.com

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