岳泓旭 綜述 牛中喜 審校

胸腺上皮腫瘤手術(shù)治療進(jìn)展

岳泓旭 綜述 牛中喜 審校

胸腺上皮腫瘤；治療；手術(shù)

胸腺常見腫瘤為胸腺上皮腫瘤(thymic epithelial tumors)，是前縱隔最常見的腫瘤之一。因其在組織分型、臨床病理及生物學(xué)方面較為復(fù)雜，通常被認(rèn)為是潛在的惡性腫瘤，目前手術(shù)治療是最主要的治療方式，并力求完整切除。另外，國內(nèi)外學(xué)者在研究手術(shù)無法完全切除情況下，化療、放療及靶向治療對胸腺上皮腫瘤的治療效果。筆者將對當(dāng)前胸腺上皮腫瘤的治療方式進(jìn)行綜述。

1 組織學(xué)分型及臨床分期

因胸腺上皮腫瘤的特殊性，尋找其合適的病理分型和分期成為近年來國內(nèi)外專家熱點討論問題之一。經(jīng)過多年的探索與回顧研究，Masaoka臨床分期和WHO組織學(xué)分型可以較好地對胸腺上皮腫瘤進(jìn)行分型及分期，同時也為胸腺上皮腫瘤的預(yù)后判斷提供了依據(jù)[1]。

2004年，WHO制定了WHO組織學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)，完善了胸腺上皮腫瘤分型，臨床評價預(yù)后效果較好，因此沿用至今(表1)。

目前，胸腺上皮腫瘤尚無國際抗癌聯(lián)盟(International Union Against Cancer, UICC)和美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committeeon Cancer, AJCC)的官方分期。因此，現(xiàn)較為主流的臨床分期仍為Koga等[3]于1981年修訂的Masaoka分期(表2)。

表1 胸腺上皮腫瘤WHO組織學(xué)分型[2]

表2 胸腺上皮腫瘤Masaoka臨床分期

2 手術(shù)治療

胸腺上皮腫瘤首選手術(shù)切除，因胸腺瘤或胸腺濾泡增大常導(dǎo)致重癥肌無力的發(fā)生，所以胸腺切除同樣也是治療重癥肌無力的一種方式。MasaokaⅠ、Ⅱ、大部分Ⅲ期腫瘤適合這種治療方法，總體手術(shù)病死率0.7%～4.9%，平均2.5%。是否完全切除與預(yù)后密切相關(guān)。從解剖角度上看，胸腺上皮腫瘤手術(shù)切除率較高，根據(jù)Kondo等[4]報道，1098例胸腺瘤切除術(shù)中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期切除率分別為100%、100%、85%、42%。

現(xiàn)手術(shù)方式主要包括，開放式術(shù)式和微創(chuàng)術(shù)式兩大類：因完整切除腫瘤是胸腺上皮腫瘤預(yù)后的關(guān)鍵因素，所以無論何種手術(shù)方式，都要力求完整切除。

兩種術(shù)式的入路、暴露方法等因素的不同，導(dǎo)致術(shù)中、術(shù)后各指標(biāo)的差異。因此，外科專家們就胸腺上皮腫瘤切除術(shù)中的開放式術(shù)式和微創(chuàng)術(shù)式的安全性和有效性進(jìn)行了討論[5-8]。最新研究發(fā)現(xiàn)，早期胸腺上皮腫瘤應(yīng)用微創(chuàng)手術(shù)，較開放式手術(shù)可以減少住院時間，減少術(shù)中出血[9-13]。有相關(guān)文獻(xiàn)報道，在治療體積較小的早期胸腺上皮腫瘤中，微創(chuàng)手術(shù)可能和開放式手術(shù)效果相同，甚至好于開放式手術(shù)[13,14]。相關(guān)研究已經(jīng)對兩種手術(shù)方式的生存率及腫瘤結(jié)局進(jìn)行了對比。但是，這些研究都局限于個體較小的腫瘤，缺乏對兩種手術(shù)方式患者的長期隨訪。

2.1 開放式手術(shù) Masaoka等[15]于1975年提出胸腺周圍前縱隔的脂肪組織中經(jīng)?？砂l(fā)現(xiàn)胸腺組織，因此闡釋胸腺擴大切除術(shù)的概念。這種術(shù)式是通過胸骨正中切開，切除范圍上至甲狀腺，下至膈肌，兩側(cè)以膈神經(jīng)為界的胸腺及脂肪組織。完整切除是胸腺上皮腫瘤預(yù)后的關(guān)鍵，因此，1988年Ashour等[16]在文獻(xiàn)中闡述最大范圍胸腺切除術(shù)式，具體方法為聯(lián)合頸部及縱隔，清除頸部和縱隔的胸腺組織。

重癥肌無力患者中，10%～25%患有胸腺上皮腫瘤，70%患有不同程度的胸腺濾泡增生。因此，胸腺切除術(shù)是公認(rèn)的有效方法，有效率高達(dá)60%～80%，正中開胸劈胸骨術(shù)式可完整切除胸腺及縱隔脂肪組織，但術(shù)中創(chuàng)傷范圍大，術(shù)后恢復(fù)較慢。電視胸腔鏡下手術(shù)，對醫(yī)院手術(shù)室硬件設(shè)備及外科醫(yī)師鏡下操作技術(shù)要求均較高，否則手術(shù)時間會較長，導(dǎo)致術(shù)中損傷大血管及神經(jīng)，應(yīng)激反應(yīng)重，維持麻醉藥物量相應(yīng)增加，術(shù)后麻醉蘇醒時間長，總體難以在基層醫(yī)院普及。因此，國內(nèi)外科專家在原有正中開胸劈胸骨術(shù)式基礎(chǔ)上，進(jìn)行改進(jìn)，形成小切口半劈胸骨行胸腺切除術(shù)式[17]。術(shù)中自胸骨柄上緣處切至第2～3肋間水平，半段胸骨，撐開器撐開胸骨，然后切除胸腺及周圍脂肪組織。此種術(shù)式縮小了創(chuàng)傷范圍，手術(shù)效果不錯。

經(jīng)胸骨正中切口行胸腺上皮腫瘤切除術(shù)是國內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)的首選方法，是開展胸腔鏡之前的常規(guī)選擇。該術(shù)式視野好，手術(shù)操作方便，腫瘤完整切除率高，但破壞了胸廓的完整性和穩(wěn)定性，術(shù)后對心肺功能影響較大，肌無力危象的發(fā)生率較高，且切口位置影響美觀[18]。

2.2 微創(chuàng)手術(shù) 包括機器人輔助胸腔鏡手術(shù)和電視輔助胸腔鏡手術(shù)，隨著微創(chuàng)術(shù)式的發(fā)展、成熟，以及外科醫(yī)生對其運用的熟練掌握，以其切口小，術(shù)后切口疼痛輕，恢復(fù)較快等優(yōu)勢被廣泛采用。這些較正中胸骨切口開胸術(shù)式來說是一種新的選擇。

近年來，國內(nèi)外均有報道胸腔鏡下胸腺上皮腫瘤切除，其手術(shù)入路、暴露方法及輔助設(shè)備的應(yīng)用也不盡相同，如胸腔鏡下左胸入路、右胸入路，左、右胸入路，甚至劍突下入路，暴露方法如抬高胸骨或CO2人造氣胸等[19]。

國內(nèi)有學(xué)者對21例胸腺瘤手術(shù)患者進(jìn)行研究[20]，其中11例(觀察組)，采用電視胸腔鏡胸腺瘤切除術(shù)，10例(對照組)，采用傳統(tǒng)手術(shù)切口，手術(shù)均順利完成。結(jié)果顯示，觀察組術(shù)中出血量明顯比術(shù)中出血量少[(62.27±5.22) mlvs(115.23±8.72) ml，P<0.05]，觀察組手術(shù)時間明顯較對照組時間少[(56.78±7.69)minvs(72.34±12.56)min，P<0.05]，觀察組住院時間明顯較對照組短[(4.01±1.64)dvs(10.34±2.31)d，P<0.05]。

然而許多外科醫(yī)師不愿意去采用微創(chuàng)方法。首先，胸腔鏡技術(shù)需要嚴(yán)格的專業(yè)訓(xùn)練；其次，認(rèn)為胸腔鏡下會增加包膜破裂、胸腔播種轉(zhuǎn)移、未完整切除概率，從而影響預(yù)后及增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。針對此情況，Adam J研究了516篇相關(guān)文獻(xiàn)，選取其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的2038例病例進(jìn)行Meta分析[21]。微創(chuàng)術(shù)式組中，94.89%病例為Masaoka臨床分期Ⅰ期和Ⅱ期的胸腺腫瘤，開放式術(shù)式組中，78.62%的病例為Ⅰ期和Ⅱ期。微創(chuàng)術(shù)式組中腫瘤平均直徑為4.09 cm，開放式術(shù)式組中腫瘤平均直徑為4.80 cm。微創(chuàng)術(shù)式組中的病例術(shù)中出血量明顯比開放式術(shù)式組少，但手術(shù)時間、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率、心血管并發(fā)癥發(fā)生率、總體并發(fā)癥發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。完整切除率和總復(fù)發(fā)率兩組間無明顯差異。從上述Meta分析結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，微創(chuàng)術(shù)式和開放術(shù)式同樣可以安全并獲得相似的預(yù)后效果。

3 放療與化療

3.1 放療 可以使胸腺上皮腫瘤患者獲益[22]，這種說法似乎受到質(zhì)疑。近來一些學(xué)者通過研究認(rèn)為，胸腺上皮腫瘤完整切除術(shù)后輔助放療無改善無疾病進(jìn)展生存期(PFS)[23]、總生存期(OS)[24，25]及降低復(fù)發(fā)率[26]的作用。Ⅰ期胸腺上皮腫瘤不需放療已經(jīng)廣泛得到大家認(rèn)可。一項Meta分析[26]認(rèn)為，Ⅱ期腫瘤完整切除術(shù)后放療無治療獲益。Utsumi等[23]通過324例的研究后，同樣得出不推薦Ⅰ、Ⅱ期胸腺上皮腫瘤術(shù)后放療的結(jié)論。Mornex等[27]報道，Ⅱ期胸腺上皮腫瘤術(shù)后放療使復(fù)發(fā)率由30%降至5%，支持既往的觀點[22]。美國國家癌癥網(wǎng)指南對Ⅱ期及以上患者推薦術(shù)后放療，50～60 Gy劑量適用于完全切除患者。不完全切除患者術(shù)后放療可以延長生存期，且被廣泛認(rèn)可[28]。因此，術(shù)后放療屬必須輔助治療，且劑量應(yīng)大于60 Gy，采用三維適形放療[29]或強調(diào)放療。對于Ⅲ、Ⅳa期胸腺上皮腫瘤，術(shù)前放療可以使腫瘤相應(yīng)縮小，為手術(shù)切除創(chuàng)造機會。

3.2 化療 基本分為兩大類：(1)新輔助化療，是對于初次確診但無法手術(shù)完整切除的胸腺上皮腫瘤；(2)根治性化療：是聯(lián)合放療對轉(zhuǎn)移性或無法完整切除胸腺上皮腫瘤的一種聯(lián)合治療。文獻(xiàn)[30]指出，術(shù)前使用ADOC方案誘導(dǎo)化療，有效率可達(dá)62%～100%，完全切除率可達(dá)43%～69%，病理完全緩解率8%～31%。據(jù)Kim等[31]報道，CAP和潑尼松聯(lián)合使用，獲77%的有效率，完全切除率平均為76%，平均病理緩解率38%，中位生存時間超過5年。以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療對于Ⅲ、Ⅳ期及進(jìn)展期胸腺上皮腫瘤效果較佳，CAP、EP(依托泊苷+順鉑)等為常用方案。有文獻(xiàn)記載，CAP方案化療有效率為78%[32]，EP聯(lián)合化療方案有效率40%，新輔助化療后手術(shù)完整切除率達(dá)80%[33]，PC(紫杉醇+卡鉑)方案化療有效率35%。因此，術(shù)前誘導(dǎo)化療可以提高手術(shù)切除率，胸腺上皮腫瘤對化療相對敏感，但誘導(dǎo)化療不同方案各文獻(xiàn)報道差異較大，大規(guī)模前瞻性隨機臨床試驗較少，最佳化療方案仍需繼續(xù)探索。

綜上所述，胸腺上皮腫瘤具有惰性特征，但都有潛在惡性的生物學(xué)行為。完整切除是其最重要的預(yù)后因素，微創(chuàng)術(shù)式及開放式術(shù)式在預(yù)后及安全性方面相似，但微創(chuàng)術(shù)式隨著硬件條件及外科醫(yī)生胸腔鏡操作技術(shù)的提高，以其切口小，術(shù)后切口疼痛輕，恢復(fù)較快等優(yōu)勢，會逐漸成為主流。初次確診為胸腺上皮腫瘤但無法完整切除的病例，可采取新輔助化療創(chuàng)造手術(shù)機會，或化療聯(lián)合放療治療。胸腺上皮腫瘤為罕見腫瘤，人們對其研究仍相對不足，今后仍需在臨床及基礎(chǔ)方面繼續(xù)深入研究。

[1] Lee H, Kim S J, Choi Y,etal. A single institutional experience of thymic epithelial tumours over 11 years: clinical features and outcome and implications for future management [J]. Br J Cancer, 2007, 97(1):22-28.

[2] Travis W D, Brambilla F, Muller-Hermelink H K,etal.Who classification of tumours. Pathology and genetics of tumors of the lung, pleura, thymus and heart[M]. Lyon: IARC Press, 2004:46.

[3] Masaoka A, Monden Y, Nakahara K,etal. Follow-up study of thymo-mas with special reference to their clinical stages[J]. Cancer, 1981, 48: 2485-2492.

[4] Kondo K, Monden Y. Therapy for thymic epithelial tumors: a clinical study of 1,320 patients from Japan [J]. Ann Thorac Surg, 2003, 76(3):884-885.

[5] Roviaro G, Varoli F, Nucca O,etal. Videothoracoscopic approach to primary mediastinal pathology [J]. Chest, 2000, 117(4):1179-1183.

[6] Kimura T, Inoue M, Kadota Y,etal. The oncological feasibility and limitations of video-assisted thoracoscopic thymectomy for early-stage thymomas [J]. Eur J Cardiothorac Srug, 2013, 44(3):214-218.

[7] He Z, Zhu Q, Wen W,etal. Surgical approaches for stage Ⅰ and Ⅱ thymoma-associated myasthenia gravis:feasibility of complete video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) thymectomy in comparison with trans-sternal resection [J]. J Biomed Res, 2013, 27(1):62-70.

[8] Toker A, Erus S, Ziyade S,etal. It is feasible to operate on pathological Masaoka stage I and II thymoma patients with video-assisted thoracoscopy: analysis of factors for a successful resection [J]. Surg Endosc, 2013, 27(5):1555-1560.

[9] Ye B, Tantai J C, Ge X X,etal. Surgical techniques for early-stage thymoma: video-assisted thoracoscopic thymectomy versus transsternal thymectomy [J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2014, 147(5):1599-1603.

[10] Tagawa T, Yamasaki N, Tsuchiya T,etal. Thoracoscopic versus transsternal resection for early stage thymoma: long-term outcomes [J]. Surg Today, 2014, 44(12):2275-2280.

[11] Liu T J, Lin M W, Hsieh M S,etal. Video-Assisted Thoracoscopic Surgical Thymectomy to Treat Early Thymoma: A Comparison with the Conventional Transsternal Approach[J].Ann Surg Oncol,2014,21(1):322-328.

[12] Gu Z T, Mao T, Chen W H,etal. Comparison of video-assisted thoracoscopic surgery and median sternotomy approaches for thymic tumor resections at a single institution[J].Surg Laparosc Endosc Percutan Tech,2014,25(1):40-41.

[13] Whitson B A, Andrade R S, Mitiek M O,etal. Thoracoscopic thymectomy: technical pearls to a 21st century approach [J]. J Thorac Dis, 2013, 5(2):129-134.

[14] Zieli Ski M, Czajkowski W, Gwozdz P,etal. Resection of thymomas with use of the new minimally-invasive technique of extended thymectomy performed through the subxiphoid-right video-thoracoscopic approach with double elevation of the sternum [J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2013, 44(2):e113-119; discussion e119.

[15] Masaoka A, Yamakawa Y, Niwa H,etal. Extended Thymectomy for Myasthenia Gravis Patients: A 20-Year Review[J].Ann Thorac Surg,1996,62(3):853-859.

[16] Ashour M H, Jain S K, Kattan K M,etal. Maximal thymectomy for myasthenia gravis [J]. Eur J Cardiothorac Surg, 1995, 9(8):461-464.

[17] 王保申，劉金山.小切口半劈胸骨行胸腺切除術(shù)治療重癥肌無力[J].中外健康文摘，2014，(3)：73-74.

[18] 張文軍，范 軍，馬冬春.胸腔鏡與胸骨正中劈開胸腺擴大切除治療重癥肌無力并胸腺瘤的比較[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016，51(5)：755-759.

[19] Toker A, Sonett J, Zielinski M,etal. Standard Terms, Definitions, and Policies for Minimally Invasive Resection of Thymoma [J]. J Thorac Oncol, 2011, 6(7): S1739-S1742.

[20] 沙 闖. 電視胸腔鏡胸腺瘤切除與傳統(tǒng)手術(shù)切除治療胸腺瘤的臨床對比觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10(5)：48-49.

[21] Friedant A J, Handorf E A, Su S,etal. Minimally Invasive versus Open Thymectomy for Thymic Malignancies: Systematic Review and Meta-Analysis [J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(1):14-18.

[22] Akihiro T, Akihide M, Taisuke T,etal. A pilot study of cisplatin and etoposide with and without radiotherapy for advanced malignant thymoma [J]. Anticancer Res, 2014, 34(4): 2023-2027.

[23] Zhou D, Deng X F, Liu Q X,etal. The Effectiveness of Postoperative Radiotherapy in Patients With Completely Resected Thymoma: AMeta-Analysis [J]. Ann Thorac Surg, 2016, 101(1): 305-310.

[24] 徐 凌，沈盛萍，艾星浩，等.胸腺瘤完整切除術(shù)后輔助放療不提高總體生存率[J].腫瘤，2014，34(1)：67-71.

[25] Adnan A, Alper T, Fatma S,etal. Association of clinical and pathological variables with survival in thymoma [J]. Med Oncol, 2011, 29(3): 2221-2228.

[26] Korst R J, Kansler A L, Christos P J,etal. Adjuvant Radiotherapy for Thymic Epithelial Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis [J]. Ann Thorac Surg, 2009, 87(5): 1641-1647.

[27] Mornex F, Resbeut M, Richaud P,etal. Radiotherapy and chemotherapy for invasive thymomas: a multicentric retrospective review of 90 cases. The FNCLCC trialists. Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995, 32(3): 651-659.

[28] Berman A T, Leslie L, Virginia L,etal. Adjuvant radiotherapy for completely resected stage 2 thymoma [J]. Cancer, 2011, 117(15): 3502-3508.

[29] 賈 佳，朱慧軍，王 冰，等.侵襲性胸腺瘤術(shù)后三維適形放療預(yù)后分析[J].中華腫瘤防治雜志，2016，23(13)：888-892.

[30] Kunitoh H, Tamura T, Shibata T,etal. A phase Ⅱ trial of dose-dense chemotherapy, followed by surgical resection and/or thoracic radiotherapy, in locally advanced thymoma: Report of a Japan Clinical Oncology Group trial (JCOG 9606) [J]. Br J Cancer, 2010, 103(1): 6-11.

[31] Kim E S, Putnam J B, Komaki R,etal. Phase Ⅱ study of a multidisciplinary approach with induction chemotherapy, followed by surgical resection, radiation therapy, and consolidation chemotherapy for unresectable malignant thymomas: final report [J]. Lung Cancer, 2004, 44(3): 369-379.

[32] 朱 江，王 祥，何金濤.誘導(dǎo)治療后手術(shù)切除Ⅲ、Ⅳa期侵襲性胸腺瘤的臨床分析[J]. 中華內(nèi)分泌外科雜志，2016，10(3)：228-231.

[33] 賈 佳，李月敏.新輔助化放療和姑息性化療在晚期胸腺腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，36(11)：1160-1162.

(2016-05-11收稿 2016-09-16修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

岳泓旭，碩士研究生，醫(yī)師。

100089 北京，武警總醫(yī)院胸外科

牛中喜，E-mail：nzxnzx182@163.com

R736.3