郭 楊，宋 曉，侍曉云，王 莉

2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素及相關(guān)炎性反應(yīng)因子分析

郭 楊，宋 曉，侍曉云，王 莉

目的 分析2型糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)的患病情況，并研究其相關(guān)危險(xiǎn)因素及炎性因子。方法 選擇2015-01至2016-07臨床確診為2型糖尿病的住院患者，根據(jù)DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)分為糖尿病周圍神經(jīng)病變組(n=224)及糖尿病非周圍神經(jīng)病變組(n=116)，分別檢查兩組是否合并糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)、是否合并糖尿病外周血管病變(diabetic peripheral vascular，DPV)，并分析年齡、體重、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病程、生化指標(biāo)炎性反應(yīng)因子與DPN的相關(guān)性。對(duì)每個(gè)指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，然后進(jìn)行非條件多因素Logistic分析。結(jié)果 (1)糖尿病周圍神經(jīng)病變組(n=224)，糖尿病非周圍神經(jīng)病變組(n=116)，糖尿病周圍神經(jīng)病變患病率為65.9%；(2)糖尿病周圍神經(jīng)病變組中合并外周血管病變的患者比例(69%)明顯高于糖尿病非周圍神經(jīng)病變組(50%)，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.723，P<0.05)；(3)在所分析的各項(xiàng)因素中，糖尿病周圍神經(jīng)病變組的病程、HbA1c、LDL-C、IL-6、TNF-α、SIL-2R與糖尿病非周圍神經(jīng)病變組的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(tw 2.084～3.407，P<0.05)，其余因素比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(4)Logistic多因素分析：病程、HbA1c、LDL-C、TNF-α、SIL-2R，以及是否合并外周血管病變均是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR：0.455～1.655，P<0.05)。結(jié)論 隨著病程的延長(zhǎng)，外周血管的病變，血糖、血脂的升高，以及相關(guān)炎性因子的異常，都會(huì)使糖尿病神經(jīng)病變的病情加重。

2型糖尿??；糖尿病周圍神經(jīng)病變；危險(xiǎn)因素；炎性反應(yīng)因子

糖尿病周圍神經(jīng)病變是指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)與周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀和(或)體征。糖尿病對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷是全身彌漫性的，其病理幾乎均表現(xiàn)為脫髓鞘、軸索變性及末梢神經(jīng)炎[1]。糖尿病周圍神經(jīng)病變具有起病緩慢、隱匿性強(qiáng)、癥狀逐漸加重、不易逆轉(zhuǎn)的特點(diǎn)，伴隨著神經(jīng)病變的發(fā)生，臨床上無痛性心肌梗死、猝死和糖尿病足的風(fēng)險(xiǎn)增加，患者的生活質(zhì)量開始逐步下降，包括痛覺過敏、麻木、肌肉萎縮及腦卒中等。近期研究表明，炎性反應(yīng)在糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵性作用。本研究探討了周圍神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素及其相關(guān)炎性反應(yīng)因子，為臨床有效預(yù)防、控制、延緩糖尿病周圍神經(jīng)病變提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2015-01至2016-07我院內(nèi)分泌科確診的2型糖尿病患者340例，其中男178例，女162例，年齡30～87歲,平均58.16歲，平均病程11.0年。

1.2 儀器 神經(jīng)-肌電圖儀：美國(guó)，Bio-Thesiometer；全自動(dòng)生化分析儀：東芝，TBA-120FR；全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀：TOSOH，HLC-723G8；化學(xué)發(fā)光免疫分析儀：羅氏，Cobas E601。

1.3 方法 (1)調(diào)查患者的年齡及糖尿病病程。(2)入院時(shí)測(cè)量患者身高、體重，計(jì)算BMI。(3)住院期間由專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行神經(jīng)-肌電圖檢查及查體。DPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)傳導(dǎo)速度有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上減慢；②振動(dòng)覺異常；③溫度覺異常；④踝反射消失；⑤足部感覺減退(取足部觸覺，采用10gS-W尼龍單絲8分法)，排除其他骨科和神經(jīng)科疾病。一般認(rèn)為以上5項(xiàng)檢查中如果有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上異常則可診斷為神經(jīng)病變[2]。按DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)將研究人群分為糖尿病周圍神經(jīng)病變組及糖尿病非神經(jīng)病變組。(4)血樣采集：采集所有患者的外周血，采用全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀分析HbA1c，全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定FBG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Urea、Cr、UA，并用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定患者外周血中的IL-6、IL-8、IL-10、IL-1β、SIL-2R、TNF-α、CRP。(5)糖尿病并發(fā)癥：住院期間由專科醫(yī)師對(duì)所有研究人群行眼底檢查、眼底熒光素血管造影術(shù)及外周血管超聲，并明確是否合并糖尿病視網(wǎng)膜病變及外周血管病變。

2 結(jié) 果

2.1 分組及各組患者合并癥情況 340例2型糖尿病患者，按DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)分為糖尿病周圍神經(jīng)病變組224例，糖尿病非神經(jīng)病變組116例，發(fā)病率65.9%。兩組外周血管患病構(gòu)成比P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。性別及是否合并DR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 兩組2型糖尿病患者合并癥情況 (%)

注:DR為糖尿病視網(wǎng)膜病變；DPV為糖尿病外周血管病變

2.2 一般資料比較 糖尿病神經(jīng)病變組的年齡、體重、BMI、病程均高于糖尿病非神經(jīng)病變組，其中兩組年齡、體重、BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組病程差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組2型糖尿病患者一般資料比較 ±s)

注:BMI為身體質(zhì)量指數(shù)

2.3 血樣標(biāo)本比較

2.3.1 相關(guān)生化指標(biāo)的比較 糖尿病神經(jīng)病變組的FBG、TG、Urea、Cr、UA、HbA1c、LDL-C均高于糖尿病非神經(jīng)病變組，而TC、HDL-C低于糖尿病非神經(jīng)病變組，其中HbA1c、LDL-C兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余因素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

2.3.2 相關(guān)炎性因子的比較 糖尿病神經(jīng)病變組的IL-8、IL-10、IL-1β、SIL-2R、TNF-α、CRP均高于糖尿病非神經(jīng)病變組，而IL-6低于糖尿病非神經(jīng)病變組，其中IL-6、SIL-2R、TNF-α兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，余炎性因子差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表4)。

表3 兩組2型糖尿病患者血樣標(biāo)本的比較 ±s)

注: HbA1c 糖化血紅蛋白；FBG 空腹血糖；TG三酰甘油；TC 總膽固醇；HDL-C 高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C 低密度脂蛋白膽固醇；Urea 尿素氮；Cr 肌酐；UA 尿酸

表4 兩組2型糖尿病患者炎性反應(yīng)因子標(biāo)本的比較 ±s)

注: IL-6 白介素-6；IL-8 白介素-8；IL-10 白介素-10；IL-1β 白介素-1β；SIL-2R 可溶白介素-2受體；TNF-α 腫瘤壞死因子-α；CRP C反應(yīng)蛋白

2.4 DPN危險(xiǎn)因素的多因素logistics回歸分析 對(duì)糖尿病病程、LDL-C、IL-6、SIL-2R、TNF-α以及是否合并外周血管病變進(jìn)行l(wèi)ogistics回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程、HbA1c、LDL-C、SIL-2R、TNF-α及是否合并外周血管病變是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表5)。

表5 DPN危險(xiǎn)因素的logistics回歸分析

注：HbA1c 糖化血紅蛋白；LDL-C 低密度脂蛋白膽固醇；IL-6 白介素-6；TNF-α 腫瘤壞死因子-α；DPV 糖尿病外周血管病變

3 討 論

DPN是糖尿病的常見并發(fā)癥，在糖尿病總?cè)巳褐姓?0%～60%[3]，略低于本研究人群的發(fā)病率65.9%，考慮與住院患者的病情程度有關(guān)。在本研究中糖尿病神經(jīng)病變組的病程高于糖尿病非神經(jīng)病變組的病程,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，經(jīng)過logistics回歸分析病程是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。說明糖尿病患者病程越長(zhǎng)，DPN的發(fā)病率就越高，這與表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的減少有關(guān)。

本研究顯示，糖化血紅蛋白兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，經(jīng)過logistics回歸分析糖化血紅蛋白是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖化血紅蛋白對(duì)DPN的影響主要由于高血糖能夠激活多元醇通路，導(dǎo)致非酶蛋白糖基化，使糖基化終末產(chǎn)物堆積，造成活性氧自由基對(duì)神經(jīng)元DNA和神經(jīng)蛋白的直接損傷。糖尿病周圍神經(jīng)病變組中外周血管病變患病率高于糖尿病非神經(jīng)病變組的外周血管病變患病率，糖尿病引起一系列代謝物質(zhì)的紊亂，多種代謝產(chǎn)物及細(xì)胞因子長(zhǎng)時(shí)間作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，使蛋白質(zhì)復(fù)合體過度磷酸化，造成血管內(nèi)皮這種屏障作用減弱或功能缺失。糖尿病患者組織的血液供應(yīng)可因血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，出現(xiàn)超灌注和血液供應(yīng)不足，從而使正常的血管擴(kuò)張，對(duì)末梢血管及神經(jīng)的機(jī)械保護(hù)作用消失[4]。糖尿病周圍神經(jīng)病變組LDL-C高于糖尿病非神經(jīng)病變組LDL-C，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血脂的異常造成血黏稠度增加、血小板功能異常，在血管內(nèi)皮受損的情況下易造成微血栓的形成，進(jìn)而導(dǎo)致官腔狹窄，造成神經(jīng)組織低灌注，神經(jīng)纖維退行性變及脫髓鞘病變。LDL在人體內(nèi)的生物氧化作用下成生氧化型低密度脂蛋白膽固醇(ox-LDL)，而ox-LDL升高易造成周圍神經(jīng)的損傷[5]。有研究表明，糖尿病周圍神經(jīng)病變組小鼠較正常小鼠，血漿中ox-LDL水平明顯增高，并且研究者通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ox-LDL可引起氧化應(yīng)激并與凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1(LDX-1)結(jié)合，激活相關(guān)的煙酰腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，損傷背根神經(jīng)中樞的感覺神經(jīng)元[5]。在臨床治療糖尿病患者的過程中，他汀藥物在降低高血脂的同時(shí)也有可能有助于周圍神經(jīng)病變的治療[6-8]。

本研究中糖尿病神經(jīng)病變組炎性反應(yīng)相關(guān)因子TNF-α、SIL-2R明顯高于糖尿病非神經(jīng)病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，經(jīng)logistics回歸分析均是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明，高血糖可以激活NF-κB通路，進(jìn)而激活炎性反應(yīng)因子損傷周圍神經(jīng)[9]。NF-κB誘導(dǎo)激酶使游離的NF-κB轉(zhuǎn)位到胞核，啟動(dòng)細(xì)胞因子，包括IL-6、TNF-α。TNF-α對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞有脫髓鞘和毒性作用，并且其能夠抑制血管活性細(xì)胞的NO合酶，降低NO誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張。此外，TNF-α還能夠促進(jìn)一些生長(zhǎng)因子和細(xì)胞黏附因子，最終導(dǎo)致血管細(xì)窄，血流動(dòng)力學(xué)異常，造成神經(jīng)組織低灌注損傷[10]。SIL-2R是一種重要的免疫抑制因子，可中和活化T細(xì)胞周圍的白細(xì)胞介素-2(IL-2)、減弱機(jī)體的內(nèi)分泌效應(yīng)，抑制已活化的T細(xì)胞的克隆化擴(kuò)增, 在免疫防御、免疫監(jiān)視及自身穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用[11]。糖尿病神經(jīng)經(jīng)病變組SIL-2升高，說明表示患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞活化, 可能是SIL-2R 部分結(jié)合到β細(xì)胞膜上, 增強(qiáng)β細(xì)胞對(duì)IL-2 的反應(yīng), 從而產(chǎn)生更多的異?？贵w[12]。SIL-2R增多的原因可能是絲裂原抗原使IL-2R在表達(dá)的同時(shí)形成SIL-2R也增多,并且IL-2本身也能使靶細(xì)胞釋放更多的SIL-2R, 而使IL-2R數(shù)目相對(duì)減少,以促使活化狀態(tài)細(xì)胞恢復(fù)至靜息狀態(tài),從而使免疫反應(yīng)程度得到一定的調(diào)控。增多的SIL-2R可與免疫細(xì)胞表面IL-2受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-2,從而降低機(jī)體中依賴IL-2的多種免疫功能[11]。但是要證明上述猜想，還需進(jìn)一步進(jìn)行IL-2的測(cè)定?？傊珼PN患者體內(nèi)存在細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)紊亂，SIL-2R可初步反應(yīng)患者體內(nèi)的免疫動(dòng)態(tài)，對(duì)DPN病因的解釋及疾病的發(fā)展程度均有一定的幫助。

在本實(shí)驗(yàn)中糖尿病神經(jīng)病變組IL-6低于糖尿病非神經(jīng)病變組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。IL-6來源廣泛，作為炎性反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)介質(zhì),參與血管的炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答。然而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IL-6對(duì)神經(jīng)有保護(hù)作用，IL-6保護(hù)皮質(zhì)和中腦的神經(jīng)元及感覺神經(jīng)元的存活；缺乏IL-6的鼠感覺功能受損,在損傷的感覺軸突中表現(xiàn)出再合成的延遲,而過表達(dá)IL-6的轉(zhuǎn)基因鼠軸突再合成速度加快[13]。IL-6與TNF-α之間相互影響，TNF-α能刺激單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-6并放大炎性作用，而IL-6能夠抑制TNF-α的產(chǎn)生，降低TNF-α對(duì)神經(jīng)的毒性作用[13]。但I(xiàn)L-6同時(shí)能誘導(dǎo)B細(xì)胞分化并產(chǎn)生免疫球蛋白,是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的終末輔助因子,還能誘導(dǎo)纖維蛋白原啟動(dòng)的凝血因子,使血管炎性反應(yīng)部位纖維母細(xì)胞增生、膠原沉積[14]。那么，在糖尿病神經(jīng)病變中，IL-6對(duì)神經(jīng)的兩方面作用，哪一種更為明顯還需要更多的臨床證據(jù)充實(shí)。

[1] 王國(guó)民，徐 寧，尹 冬，等.糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷和治療新進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2012，15(5):1661-1663.

[2] 馬學(xué)毅.糖尿病神經(jīng)病變的診斷與治療[J].中國(guó)糖尿病雜志，2002，10( 5):300-302.

[3] Xu Y,Wang L,He J.Prevalence and control of diabetes in Chineseadults[J].JAMA,2013,310(9):948-959.

[4] 朱 東，魯麗利，張劍豐，等.糖尿病患者免疫功能改變與預(yù)防肺部感染的臨床研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2015，25(8):1790-1792.

[5] Vincent A M, Hayes J M, McLean L L,etal. Dyslipidemia-induced neuropathy in mice: the role of oxLDL/LOX-1[J].Diabetes,2009,58(10):2376-2385.

[6] Coulson W F. Statin neuropathy[J].Fam Pract,2011,60(4):182-184.

[7] Chong P H, Boskovich A, Stevkovic N. Statin-associated peripheral neuropathy: review of the literature[J].Pharmacotherapy,2004,24(9):1194-1203.

[8] Gaist D, Jeppesen U, Andersen M,etal.Statins and risk of polyneuropathy: a case-control study[J].Neurology,2002,58(9):1333-1337.

[9] Singh R, Kishore L, Kaur N. Diabetic peripheral neuropathy: current perspective and future directions[J].Phar Res,2014,80(2):21-35.

[10] Fromont A, De Seze J, Fleury M C,etal. Inflammatory demyelinating events following treatment with anti-tumor necrosis factor[J].Cytokine,2009,45(2):55-57.

[11] Barak V, Selmi C, Schlesinger M,etal. Serum inflammatory cytokines, complement components, and soluble interleukin 2 receptor in primary biliary cirrhosis[J].Autoimmun,2009,33(3-4):178-182.

[12] Garcia Ruiz P, Canora L, ebrato J,etal. Soluble interleukin-2 and tumor necrosis factor receptor in liver cirrhosis[J].Med Clin (Barc),2004,122(12):441-443.

[13] Joshi S V, Tambwekar S R, Khadalia K,etal. Role of inflammatory marker interleukin 6 (IL-6) and insulin in diabetes and diabetic neuropathy [J].Bom Hosp,2008,50(3):466-471.

[14] Halvatsiotis I, Tsiotra P C, Ikonomidis I,etal. Genetic variation in the adiponectin receptor 2 (ADIPOR2) gene is associated with coronary artery disease and increased ADIPOR2 expression in peripheral monocytes[J].Car Dia,2010,23(2):9-10.

(2016-10-09收稿 2017-01-10修回)

(責(zé)任編輯 岳建華)

Risk factors and related inflammatory factors analysis of diabetic peripheral neuropathy in patients with ty

GUO Yang，SONG Xiao，SHI Xiaoyun，and WANG Li.

Department of Endocrinology, General Hospital of Chinese people’s Armed Police Force, 100039 Beijing,China

Objective Analyze the prevalence situation of Diabetic Peripheral Neuropathy in type 2 diabetes mellitus, study the related risk factors and inflammatory factors.Methods From January 2015 to July 2016，according to DPN diagnostic criteria ，the patients were diagnosed as type 2 diabeteswere divided into diabetic peripheral neuropathy group and non group. Respectively,check whether combined with diabetic retinopathy and peripheral vascular disease, then analysis of age, weight, BMI, course of disease,biochemical indicator，meanwhile, analyse single factor of each index, and then Logistic multivariate analysis.Results (1)The prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the study population was 65.9%; (2)The number of combined with peripheral vascular disease in the diabetic peripheral neuropathy group(69%) was significantly higher than that in non diabetic peripheral neuropathy group (50%),through theχ2test,the difference was statistically significant (χ2=5.723，P<0.05); (3)compared with non group,in the analysis of various factors,the HbA1c、LDL-C、IL-6、TNF-α、SIL-2R and disease course of diabetic peripheral neuropathy group was statistically significant (t=2.084～3.407，P<0.05).But there was no statistically significant difference compared to other factors.(4)Logistic multivariate analysis:Course、HbA1c、LDL-C、TNF-α、SIR-2R and combined with peripheral vascular disease are independent risk factors for DPN (OR=0.455～1.655，P<0.05).Conclusions The extension of the disease course, peripheral vascular disease, and blood glucose, blood lipid levels and related inflammatory factors of abnormal, will make diabetic neuropathy exacerbations.

type 2 diabetes mellitus; diabetic peripheral neuropathy; risk factors; inflammatory factors

郭 楊，碩士研究生。

100039 北京，武警總醫(yī)院內(nèi)分泌科

侍曉云，E-mail:shixiaoyun1983@126.com

R589.1