歐迪鵬，楊連粵，楊浩，曾志軍，羅義江

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 1． 老年外科 2． 普通外科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

破裂出血是原發(fā)性肝癌（以下簡(jiǎn)稱肝癌）較常見而威脅生命的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是臨床上常見的急腹癥之一。其發(fā)生率占肝癌的3%～15%，病死率可達(dá)25%～75%，約占原發(fā)性肝癌病死率的6%～10%[1-2]。由于發(fā)病急，病情兇險(xiǎn)，而且復(fù)發(fā)率高、預(yù)后不良，因此，早期診斷和包括急診手術(shù)在內(nèi)的早期及時(shí)處理是治療的關(guān)鍵。本文通過(guò)回顧性分析我院57例肝癌破裂出血行急診肝切除患者的臨床病理資料和預(yù)后隨訪，現(xiàn)總結(jié)如下。

1　資料與方法

1.1　一般資料

本文回顧性總結(jié)我院2005年1月—2014年12月收治的肝癌破裂出血行急診肝切除手術(shù)患者共57例，均因急腹癥住院行急診肝切除手術(shù)且術(shù)后病理組織學(xué)檢查證實(shí)為HCC。其中男46例，女11例；年齡32～72歲，平均（51.2±5.6）歲。入院急診檢查所有患者的血常規(guī)、凝血功能、乙肝標(biāo)記物、甲胎蛋白（AFP）值及肝功能。臨床表現(xiàn)以突發(fā)性上腹部疼痛和休克癥狀為主，便捷的診斷性腹腔穿刺可抽出不凝固血液，結(jié)合影像學(xué)資料包括彩超、CT或MRI、DSA檢查，大部分患者可得到早期明確診斷，但也有約10%的患者因循環(huán)不穩(wěn)定而行急診剖腹術(shù)中才能確診。

1.2　急診處理及肝切除手術(shù)

所有患者入院后經(jīng)快速補(bǔ)液、抗休克、止血及輸血等積極治療后，循環(huán)趨于穩(wěn)定，為肝動(dòng)脈穿刺造影及栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE）止血爭(zhēng)取時(shí)間，大部分患者經(jīng)過(guò)這些非手術(shù)處理后能得到緩解。而對(duì)于仍繼續(xù)出血者，立即行急診手術(shù)止血及急診部分肝切除手術(shù)治療。急診肝切除定義為患者突發(fā)出血后1周內(nèi)采取的破裂肝癌肝切除手術(shù)[3]。 57例肝癌破裂出血患者根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)的部位和大小分別采用左外葉切除8例，左半肝切除5例，右半肝切除8例，中肝葉切除4例，不規(guī)則肝段切除或局部肝切除32例。開腹后，首先采用Pringle手法阻斷第一肝門止血，再行腹腔探查及清理，然后確定切肝范圍。急診肝切除完成后，常規(guī)應(yīng)用大量滅菌蒸餾水（5 000 mL）灌洗腹腔多次后，保留0.5 g 5-FU于腹腔內(nèi)關(guān)腹。

1.3　隨訪

隨訪時(shí)間截止日期為2015年10月30日，主要通過(guò)手術(shù)患者的門診定期復(fù)查和發(fā)送隨訪調(diào)查表等方式獲得其術(shù)后復(fù)發(fā)及生存時(shí)間資料。隨訪調(diào)查表詳細(xì)查詢患者術(shù)后恢復(fù)情況、AFP、B超及CT等復(fù)查情況，并重點(diǎn)記錄術(shù)后復(fù)發(fā)、生存時(shí)間及診斷方法。

1.4　預(yù)后因素分析

分析57例肝癌破裂出血患者急診肝切除手術(shù)治療后的總體生存率和無(wú)瘤生存率及相關(guān)因素?；颊咭蛩匕ǎ盒詣e、年齡、HBsAg、HBV DNA、凝血功能、術(shù)前肝功能、AFP值、肝硬化、腹腔出血量、休克狀態(tài) [⑴ 有誘發(fā)休克的原因；⑵ 有意識(shí)障礙；⑶ 脈搏細(xì)速，超過(guò)100次/min或不能觸知；⑷ 四肢濕冷，胸骨部位皮膚指壓陽(yáng)性（壓迫后再充盈時(shí)間超過(guò)2 s），皮膚有花紋，黏膜蒼白或發(fā)紺，尿量少于30 mL/h或尿閉；⑸ 收縮血壓＜80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；⑹ 脈壓差＜20 mmHg；⑺ 原有高血壓者，收縮血壓較原水平下降30%以上。凡符合上述第⑴項(xiàng)以及第⑵、⑶、⑷項(xiàng)中的2項(xiàng)和第⑸、⑹、⑺項(xiàng)中的1項(xiàng)者，為休克狀態(tài)][4]。腫瘤因素包括：腫瘤大小、數(shù)量、分化程度、包膜完整性、手術(shù)切緣、癌栓等。手術(shù)因素包括：手術(shù)時(shí)間、切除范圍、輸血量、術(shù)后并發(fā)癥等。

1.5　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)及Fisher精確檢驗(yàn)。生存曲線采用非參數(shù)Kaplan-Meier檢驗(yàn)，Cox回歸模型分析預(yù)后相關(guān)影響因素，顯著性檢驗(yàn)水平α=0.05。

2　結(jié) 果

2.1　患者一般情況

患者因素及腫瘤因素詳見表1。

表1　57例肝癌破裂出血患者相關(guān)因素的基本情況Table 1 The general data of the relevant factors of the 57 patients with ruptured HCC

2.2　手術(shù)情況及近期效果

圖1　患者急診肝切除術(shù)后的生存情況 A：總生存曲線；B：無(wú)瘤生存曲線圖Figure 1 Survival of the patients after emergency hepatectomy A: Overall survival curve; B: Disease-free survival curve

急診手術(shù)中發(fā)現(xiàn)本組患者腹腔內(nèi)出血500～3 500 mL不等，平均900 mL。術(shù)中繼續(xù)出血200～500 mL，平均300 mL。術(shù)中輸血約200～1 800 mL，平均560 mL，其中有22例術(shù)中未輸血，手術(shù)止血成功率及腫瘤切除率均為100%，腫瘤R0切除率達(dá)91.2%。手術(shù)時(shí)間70～165 min，平均125 min。瘤體直徑4～25cm，平均9.3cm，術(shù)后病理均為肝細(xì)胞癌（HCC）。術(shù)后共有6例患者發(fā)生住院死亡，住院病死率10.5%。其中2例術(shù)后1周因凝血功能障礙發(fā)生消化道大出血、腹腔內(nèi)大出血而死亡，3例術(shù)后3周內(nèi)死于肝腎綜合征，1例術(shù)后4周內(nèi)發(fā)生肝功能衰竭及多器官功能衰竭（MODS）死亡。此外51例全部搶救存活，36例患者術(shù)后出現(xiàn)不同程度的腹水，其中7例出現(xiàn)肝昏迷的前期癥狀，均經(jīng)積極搶救治療后痊愈。7例發(fā)生術(shù)后膽瘺，并有2例出現(xiàn)術(shù)后膈下膿腫，經(jīng)穿刺引流及沖洗后治愈。2例發(fā)生消化道出血，17例發(fā)生胸腔積液，3例發(fā)生出現(xiàn)肝腎功能不全，均經(jīng)治療痊愈出院。平均住院時(shí)間（21.4±6.2）d。

2.3　遠(yuǎn)期療效及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況

存活的51例肝癌破裂出血患者中49例獲得隨訪，2例失訪。生存時(shí)間8～56個(gè)月，其1、3、5年總體生存率及無(wú)瘤生存率分別為77.6%、51.0%、32.7%，和69.4%、40.8%、18.4%，中位生存時(shí)間為38.7個(gè)月（圖1）。獲得隨訪患者中38例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中肝內(nèi)復(fù)發(fā)18例（47.4%），腹腔臟器轉(zhuǎn)移5例（13.2%），肺部轉(zhuǎn)移5例（13.2%），骨轉(zhuǎn)移2例（5.3%），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例（21.1%）。

2.4　影響肝癌破裂出血患者的術(shù)后生存的危險(xiǎn)因素

單因素分析顯示休克狀態(tài)、肝硬化程度、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量、瘤體大小、術(shù)中輸血量、血管侵犯等是與患者術(shù)后生存相關(guān)的臨床病理因素（均P＜0.05）（表2）。而Cox回歸多因素分析發(fā)現(xiàn)，瘤體大小（HR=2.43，P=0.031）和腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量（HR=0.46，P=0.028)是患者術(shù)后生存的獨(dú)立影響因素。

表2　患者預(yù)后的影響因素分析Table 2 Analysis of the prognostic factors for the patients

3　討 論

我國(guó)是肝癌的高發(fā)病率地區(qū)，而破裂出血又是肝癌常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，其病情發(fā)展快，病死率高，急診處理也一直是困擾臨床外科醫(yī)師的重要難題。肝癌破裂出血主要是由其生長(zhǎng)特性決定的，其機(jī)制尚未完全闡明，結(jié)合文獻(xiàn)[5]分析其可能與下列諸多因素相關(guān)：⑴ 發(fā)生破裂的肝癌多呈膨脹性生長(zhǎng)，瘤內(nèi)壓力大，致瘤內(nèi)靜脈受壓淤血；腫瘤的過(guò)快生長(zhǎng)造成瘤體內(nèi)供血不足，出現(xiàn)瘤體缺血缺氧及大量壞死形成；瘤體邊緣血管遭到直接的侵蝕破裂出血。⑵ 瘤體靠近肝臟表面，位置相對(duì)表淺，包膜脆弱易裂；瘤體破潰和液化后出現(xiàn)感染，誘發(fā)出血。⑶ 肝功能受損致凝血功能障礙，且肝硬化門靜脈高壓，使肝動(dòng)、靜脈壓力隨之升高，血管壁變薄，更容易破裂出血。而有研究發(fā)現(xiàn)近年來(lái)臨床上廣泛應(yīng)用于治療晚期肝癌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）靶向抑制劑索拉菲尼（sorafenib）在治療晚期肝癌時(shí)可增加肝癌血管自發(fā)破裂出血的危險(xiǎn)[6]。

根據(jù)AJCC/UICC的TNM分期，將肝癌破裂出血?jiǎng)澐譃門4期[7]。可是經(jīng)術(shù)中探查證實(shí)有一部分腫瘤瘤體＜5cm，且為單個(gè)結(jié)節(jié)，除去破裂出血因素亦可歸于早期肝癌[8]。但大部分破裂肝癌瘤體較大，本組病例瘤體平均直徑達(dá)到9.3cm，約4～25cm大小不等。其診斷依據(jù)完善的影像學(xué)資料，結(jié)合急腹癥癥狀，而且診斷性穿刺往往可從腹腔內(nèi)抽出不凝固血液，基本上可獲得臨床確診。但本病的誤診率較高，主要是就診時(shí)的劇烈腹痛和休克狀況，很難與腹腔內(nèi)空腔臟器穿孔、急性感染后腹膜炎等急腹癥相鑒別，尤其在休克復(fù)蘇的情形下，患者無(wú)法在條件許可的短期內(nèi)完善相應(yīng)檢查，而是直接進(jìn)行外科止血處理而探查確診。所以詳詢乙肝病史、AFP檢查、急診彩超及CT等影像學(xué)檢查可避免急診時(shí)誤診[9-10]。

急診的休克期液體復(fù)蘇是治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。患者入院后經(jīng)快速補(bǔ)液、抗休克、止血及輸血等積極治療后，循環(huán)趨于穩(wěn)定，為TAE止血爭(zhēng)取時(shí)間，大部分患者經(jīng)過(guò)這些非手術(shù)處理后能得到緩解。而對(duì)于仍繼續(xù)出血者，立即行急診手術(shù)止血及急診部分肝切除手術(shù)治療。急診手術(shù)肝切除不僅能立即止血，還能將病灶做根治性切除，可獲得較好的遠(yuǎn)期效果[11-12]。對(duì)待可切除的患者不能因?yàn)橄麡O的保守治療而錯(cuò)失手術(shù)時(shí)機(jī)，而且肝癌破裂出血患者在暫時(shí)控制出血后，仍有再次大出血的可能，緊急的肝切除手術(shù)是處理這類急診的強(qiáng)有效的措施。但是，相對(duì)肝功能分級(jí)差或肝硬化程度較重的患者，行急診肝切除手術(shù)存在一定的風(fēng)險(xiǎn)性。瘤體破裂出血、麻醉及手術(shù)本身的創(chuàng)傷均可進(jìn)一步加重肝臟損傷，故常有患者出血雖被控制，術(shù)后卻迅速出現(xiàn)黃疸及大量腹水，最終導(dǎo)致患者死于肝腎功能衰竭。因此，在對(duì)急診患者的處理選擇上要根據(jù)具體情況分析決定，急診的DSA及TAE在肝癌破裂出血的診治處理有一定的優(yōu)勢(shì)，特別對(duì)于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高的患者是首選。一旦止血后，經(jīng)積極支持治療，患者就有了二期肝切除的手術(shù)機(jī)會(huì)，現(xiàn)已有大量臨床報(bào)道TAE止血后選擇性肝切除術(shù)治療肝癌破裂出血的治療效果可與擇期肝切除手術(shù)療效相媲美[13-15]。這也是肝癌破裂出血患者能獲得最好治療效果的根治性處理方式。

隨著肝臟外科基礎(chǔ)研究的不斷深入，肝臟外科技術(shù)，介入技術(shù)和圍手術(shù)期處理技術(shù)的不斷發(fā)展，近年來(lái)實(shí)施急診肝切除手術(shù)治療肝癌破裂出血的比例較前期有明顯下降[16]。但急診肝切除術(shù)仍然是原發(fā)性肝癌破裂出血治療中的重要手段，其手術(shù)成功率及遠(yuǎn)期生存率也有明顯提高。本組患者的1、3、5年總體生存率及無(wú)瘤生存率分別為77.6%、51.0%、32.7%，和69.4%、40.8%、18.4%，中位生存時(shí)間為38.7個(gè)月。其遠(yuǎn)期療效較保守治療及單純TAE或TACE治療效果比較有顯著性差異，明顯優(yōu)于非手術(shù)治療效果。但是本組急診肝切除術(shù)患者的住院病死率仍高達(dá)10%以上，說(shuō)明急診手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，發(fā)生急性肝腎功能衰竭、凝血功能障礙、多器官功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)很難避免，所以在急診手術(shù)前患者的評(píng)估上有很大程度的經(jīng)驗(yàn)素質(zhì)因素，慎重地選擇患者的手術(shù)時(shí)機(jī)固然重要，也決定患者以后的整體遠(yuǎn)期效果。本組結(jié)果顯示順利康復(fù)出院的患者其3年存活率達(dá)到50%以上，但由于經(jīng)歷了肝癌的破裂出血，其切除效果比未發(fā)生破裂的肝切除要差一些。隨訪發(fā)現(xiàn)這類患者大部分在2年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而且肝外復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者比例很高，約有一半以上患者出現(xiàn)腹腔其他臟器、肺部、骨及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。其肝外復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式較擇期無(wú)破裂肝癌切除術(shù)要高。雖然手術(shù)結(jié)束時(shí)常規(guī)腹腔灌洗清理腹腔，并留置5-FU防癌種植[17]，但肝外高轉(zhuǎn)移率還是無(wú)可避免。筆者的經(jīng)驗(yàn)是手術(shù)1個(gè)月后常規(guī)做TACE治療，有助于延長(zhǎng)其復(fù)發(fā)時(shí)間及生存時(shí)間。

該項(xiàng)研究的預(yù)后分析顯示：影響其預(yù)后的相關(guān)因素包括休克狀態(tài)、肝硬化程度、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量、瘤體大小、術(shù)中輸血量、血管侵犯等。同時(shí)發(fā)現(xiàn)肝癌破裂出血患者術(shù)后能較早出現(xiàn)肝內(nèi)外的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，可能與瘤體的破裂出血導(dǎo)致肝內(nèi)及腹內(nèi)轉(zhuǎn)移直接相關(guān)[18]。其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式為肝內(nèi)復(fù)發(fā)占47.4%，腹腔臟器轉(zhuǎn)移13.2%，肺部轉(zhuǎn)移13.2%，骨轉(zhuǎn)移5.3%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21.1%。肝內(nèi)復(fù)發(fā)與肝外轉(zhuǎn)移幾乎各占一半，這與腫瘤破裂致腹腔播散轉(zhuǎn)移的理念是一致的，也與國(guó)內(nèi)多個(gè)研究結(jié)果相一致[19]。多因素回歸分析顯示，瘤體大小和腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量是患者術(shù)后生存的獨(dú)立影響因素。目前大多關(guān)于肝癌肝切除術(shù)后長(zhǎng)期生存的研究均認(rèn)為腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量是肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而瘤體大小并不一定是腫瘤分期及預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20-21]。但在該研究中發(fā)現(xiàn)瘤體大小是獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素，這可能與瘤體較大破裂后出血較多，腫瘤細(xì)胞、細(xì)胞塊等在肝內(nèi)、腹腔內(nèi)播散種植較多進(jìn)而導(dǎo)致疾病進(jìn)展較快所致。但進(jìn)一步的驗(yàn)證需增加樣本數(shù)量，并增加變量數(shù)，進(jìn)行多中心的研究方能進(jìn)一步提高該研究的證據(jù)級(jí)別。

總之，通過(guò)上述研究，筆者認(rèn)為雖然急診肝切除有一定的風(fēng)險(xiǎn)性，但仍是原發(fā)性肝癌破裂出血治療的重要手段。關(guān)鍵是根據(jù)患者的具體病情作出合理的選擇，在緊急的非手術(shù)處理無(wú)效時(shí)，對(duì)可切除肝癌實(shí)施急診肝切除手術(shù)治療肝癌破裂出血是挽救生命、獲得良好遠(yuǎn)期療效的唯一安全，有效的治療方式。

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