謝璐璐，廖錦堂，李悅怡，黃云，周樂杜，李文政，龍學(xué)穎

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院　1.超聲影像科　2.普通外科　3.放射科，湖南 長沙 410008）

射頻消融（Radiofrequency Ablation,RFA）是肝臟惡性腫瘤非手術(shù)治療的主要方法之一，與手術(shù)相比，RFA具有創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，對(duì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移病灶能多次治療的優(yōu)點(diǎn)。近期文獻(xiàn)[1]報(bào)道，原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌患者在RFA治療后5年生存率達(dá)40%～70%。但是由于腫瘤形狀的不規(guī)則及熱凝區(qū)域的不規(guī)則，在三維上容易出現(xiàn)熱凝的漏空，導(dǎo)致腫瘤殘存，是影響治療效果的重要因素。目前，RFA治療后療效評(píng)價(jià)的主要方法包括增強(qiáng)CT/MRI以及超聲造影（contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）。本研究在肝臟惡性腫瘤RFA術(shù)后即刻應(yīng)用CEUS檢查對(duì)消融區(qū)進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于發(fā)現(xiàn)殘存的病灶，在術(shù)中進(jìn)行補(bǔ)充治療，以探討即刻CEUS的應(yīng)用在提高肝臟惡性腫瘤RFA治療療效的價(jià)值。

1　資料與方法

1.1　研究對(duì)象

以中南大學(xué)湘雅醫(yī)院2014年10月—2015年12月收治的60例肝臟惡性腫瘤患者為研究對(duì)象（共76個(gè)病灶）完全隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各30例。所有患者均符合肝臟惡性腫瘤RFA治療納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 不愿意手術(shù)治療或不符合手術(shù)治療適應(yīng)癥的患者；⑵ 單個(gè)病灶且病灶最大直徑≤5cm，或多個(gè)病灶者病灶數(shù)目≤3個(gè)且病灶最大直徑≤3cm；⑶ 肝功能分級(jí)：Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)，或經(jīng)內(nèi)科治療后達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)；⑷ 門靜脈主干及分支內(nèi)無癌栓，未侵犯鄰近器官且肝外無轉(zhuǎn)移灶。

1.2　儀器

超聲儀器選用Siemens ACUSON S2000彩色多普勒超聲診斷儀，具有實(shí)時(shí)諧波超聲造影功能，采用4C1探頭（頻率為2.0～4.5 MHz），機(jī)械指數(shù)（mechanical index，MI）0.05～0.06。造影劑為意大利Bracco公司生產(chǎn)的SonoVue（注射用六氟化硫微泡），使用時(shí)加入5mL注射用生理鹽水振搖后形成微泡混懸液，5mL注射器抽取上述混懸液2.4mL，經(jīng)肘部淺靜脈團(tuán)注，隨后用5mL注射用生理鹽水沖管。觀察動(dòng)脈期（10～20 s開始，25～35 s結(jié)束），門脈期（30～45 s開始，120 s結(jié)束）及延遲期（120 s開始，240～360 s結(jié)束）腫瘤增強(qiáng)情況，并以超聲儀器內(nèi)置工作站記錄造影全過程。

射頻治療儀為邁德醫(yī)療科技（上海）有限公司生產(chǎn)的S-1500射頻儀，可手動(dòng)調(diào)節(jié)功率與治療時(shí)間。電極針為3.5cm、15 G傘狀多極治療針，長20cm，前端傘狀針尖可收縮回納至針內(nèi)。

1.3　研究方法

兩組患者術(shù)前1個(gè)月內(nèi)均行CEUS或增強(qiáng)CT/MRI檢查，記錄患者病灶位置、大小、數(shù)目、形態(tài)、邊界、供血情況及造影增強(qiáng)模式。

兩組均采用超聲實(shí)時(shí)引導(dǎo)下經(jīng)皮RFA治療：患者取平臥位或左側(cè)臥位，背部貼電極片。二維超聲定位病灶后，常規(guī)消毒、鋪巾，利多卡因局部浸潤麻醉，監(jiān)測患者血壓、心率等生命體征。在超聲引導(dǎo)下，根據(jù)術(shù)前擬定的布針方案，將射頻電極置入病灶內(nèi)，打開傘狀針尖。自小功率20 W開始，每分鐘增加功率10 W，至射頻針尖局部溫度達(dá)50 ℃時(shí)維持功率不變3 min后，再次定時(shí)上調(diào)功率至阻抗上升至無窮大時(shí)結(jié)束。病灶消融結(jié)束后進(jìn)行針道消融。對(duì)＜3cm的病灶實(shí)行單點(diǎn)消融，3～5cm的病灶實(shí)行多點(diǎn)消融，最大限度使消融范圍完全覆蓋病灶并保證病灶周圍0.5～1.0cm的安全邊界。

消融治療結(jié)束后，試驗(yàn)組于5～10 min內(nèi)行CEUS檢查，觀察射頻病灶內(nèi)及周邊的造影劑灌注情況，若發(fā)現(xiàn)異常增強(qiáng)區(qū)，則提示腫瘤殘存，調(diào)整射頻針的位置，將其置于異常增強(qiáng)區(qū)內(nèi)，補(bǔ)充消融治療，至造影檢查無腫瘤殘存方可結(jié)束。

評(píng)價(jià)腫瘤殘存的標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 造影條件下，動(dòng)脈期消融灶內(nèi)或周邊見不規(guī)則高增強(qiáng)區(qū)，并于門脈期或延遲期呈低增強(qiáng)為病灶殘存；⑵ 動(dòng)脈期未見明顯不規(guī)則高增強(qiáng)區(qū)，但門脈期或延遲期見不規(guī)則低增強(qiáng)區(qū)為可疑殘存；⑶ 消融后即刻超聲造影或第一個(gè)月影像檢查壞死灶范圍較原病灶范圍小，為殘存。

1.4　療效評(píng)價(jià)及隨訪

所有患者對(duì)超聲造影劑及CT/MRI造影劑均無過敏反應(yīng)，且在RFA治療過程中及治療后未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。

試驗(yàn)組患者術(shù)后36～48 h行CEUS檢查，所有患者術(shù)后及1個(gè)月復(fù)查CEUS、增強(qiáng)CT（或增強(qiáng)MRI）、肝功能及腫瘤標(biāo)志物。病灶完全滅活、殘存或復(fù)發(fā)的最終診斷依靠至少兩種增強(qiáng)影像學(xué)檢查（CEUS、增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI）或病理活檢進(jìn)行綜合判斷。所有CEUS診斷均由2名高年資超聲醫(yī)師共同完成，超聲造影醫(yī)師及增強(qiáng)CT/MRI醫(yī)師各自獨(dú)立完成對(duì)RFA療效的評(píng)估。

1.5　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料的比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié) 果

2.1　患者一般資料特征

試驗(yàn)組30例（共41個(gè)病灶）；男27例，女3例；平均年齡（55.47±10.04）歲；病灶平均大?。?0.23±10.15）mm；原發(fā)性肝臟惡性腫瘤（包括肝細(xì)胞性肝臟惡性腫瘤和膽管細(xì)胞性肝臟惡性腫瘤）31灶，轉(zhuǎn)移性肝臟惡性腫瘤10灶。對(duì)照組30例（共35個(gè)病灶）；男25例，女5例；平均年齡（53.23±11.33）歲；病灶平均（21.93±10.29）cm；原發(fā)性肝癌27灶，轉(zhuǎn)移性肝癌8灶。經(jīng)比較，兩組患者性別比例、平均年齡、原發(fā)性肝癌與轉(zhuǎn)移性肝癌比例、肝功能、甲胎蛋白等一般資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）（表1）。

表1　60例肝臟惡性腫瘤患者術(shù)前一般資料Table 1　Preoperative data of the 60 patients with malignant hepatic lesions

2.2　兩組完全消融率的比較

試驗(yàn)組患者30例41個(gè)病灶，在RFA術(shù)后行即刻CEUS檢查，發(fā)現(xiàn)5例患者的5處病灶出現(xiàn)病灶內(nèi)或周邊不規(guī)則動(dòng)脈期高增強(qiáng)，即殘存。再次進(jìn)針對(duì)殘存區(qū)進(jìn)行消融。此5處病灶再次消融后，CEUS檢查均達(dá)到完全消融。對(duì)照組30例患者共35個(gè)病灶，RFA術(shù)后未行即刻CEUS檢查。

兩組患者1個(gè)月后均行CEUS、增強(qiáng)CT/MRI檢查，CEUS診斷結(jié)果與增強(qiáng)CT/MRI一致：試驗(yàn)組1例患者發(fā)現(xiàn)1處病灶殘存（1/41）（圖1），對(duì)照組發(fā)現(xiàn)7處病灶殘存（7/35）（圖2）。兩組患者病灶完全消融率的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.459，P=0.035）（表2）。

圖1　試驗(yàn)組41歲中年男性HCC患者　A：RFA后即刻CEUS，發(fā)現(xiàn)治療灶近膈肌處殘存（紅色箭頭）；B：RFA術(shù)后1個(gè)月復(fù)查CEUS，治療灶無殘存Figure 1 A 41-year old male patients in study group　A: Presence of tumor residue tumor residue in the ablation region near the diaphragm(red arrow) showed by CEUS immediately after RFA; B: Absence of tumor residue in the ablation region showed by second CEUS one month after RFA

圖2　對(duì)照組55歲女性HCC患者　A：RFA術(shù)前病灶CEUS動(dòng)脈期高增強(qiáng)；B：RFA術(shù)后1個(gè)月復(fù)查CEUS，治療灶殘存Figure 2　A 55-year old female patients in control group　A: CEUS enhancement pattern of lesion in arterial phase before RFA;B: Presence of tumor residue in the ablation region showed by second CEUS one month after RFA

表2　試驗(yàn)組與非對(duì)照組1個(gè)月完全消融率的比較Table 2　Comparison of the complete ablation rates betweenstudy group and control group one month later

2.3　試驗(yàn)組患者即刻CEUS與36～48 hCEUS充血水腫帶的比較

試驗(yàn)組患者RFA治療后分別于即刻及36～48 h行CEUS檢查，均于動(dòng)脈期測量射頻灶周圍充血水腫帶的寬度，測得寬度分別為（6.89±2.73）mm、（4.68±2.05）mm。術(shù)后即刻與術(shù)后36～48 h充血水腫帶寬度的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.21，P=0.00）。

3　討 論

RFA治療肝臟惡性腫瘤的療效主要決定于病灶是否完全消融，初次消融腫瘤即獲整體滅活是降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵[2]。消融范圍不足是導(dǎo)致腫瘤局部復(fù)發(fā)的重要因素[3-4]。Lencioni等[5]的研究表明，對(duì)于原發(fā)性肝癌病灶，為了保證安全的“無瘤邊緣”，消融范圍應(yīng)該超過腫瘤邊界的0.5～1.0cm。根據(jù)Wang等[6]的研究，在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者對(duì)轉(zhuǎn)移病灶的進(jìn)行射頻消融治療時(shí)，為了保證可靠的治療效果，消融范圍應(yīng)該超過腫瘤邊界至少5 mm。超過1.0cm的安全邊界有降低轉(zhuǎn)移性肝癌局部腫瘤進(jìn)展的可能性。但是由于腫瘤形狀的不規(guī)則及熱凝區(qū)域的不規(guī)則，在三維上容易出現(xiàn)熱凝的漏空，導(dǎo)致腫瘤殘存。RFA治療后病灶的殘存和局部復(fù)發(fā)是影響療效的重要因素，與未經(jīng)射頻治療的腫瘤病灶相比，RFA后局部復(fù)發(fā)腫瘤的侵襲性生長及血管侵犯特征更加明顯，分化程度更低[7]。根據(jù)Zhang等[7]的研究，RFA不完全消融增加了殘存腫瘤細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移性。因此，要想獲得理想的治療效果，關(guān)鍵在于一次治療使病灶整體滅活，降低術(shù)后腫瘤殘存率。

3.1　RFA術(shù)后即刻CEUS的價(jià)值

在肝臟惡性腫瘤的RFA治療中，要達(dá)到理想的消融效果，需要及時(shí)對(duì)病灶的滅活情況進(jìn)行評(píng)估。目前常用的療效評(píng)價(jià)方法主要有增強(qiáng)CT和增強(qiáng)MRI，以及CEUS。但是受到儀器設(shè)備的限制，增強(qiáng)CT/CEMRI無法在消融過程中實(shí)時(shí)監(jiān)測。近年來CEUS發(fā)展迅速，不僅可以實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)地進(jìn)行術(shù)中監(jiān)測，也能較準(zhǔn)確地對(duì)療效予以評(píng)價(jià)[8-12]。根據(jù)文獻(xiàn)[13]報(bào)道，射頻消融術(shù)后24 h超聲造影對(duì)療效的評(píng)估與24 h CECT/CEMRI準(zhǔn)確性相當(dāng)。

根據(jù)本研究結(jié)果，術(shù)后1個(gè)月復(fù)查，試驗(yàn)組病灶的完全消融率為97.6%（40/41），對(duì)照組完全消融率為80%（28/35），兩組術(shù)后1個(gè)月完全消融率的比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。即刻CEUS時(shí)上述殘存灶表現(xiàn)為壞死灶周邊動(dòng)脈期結(jié)節(jié)樣不規(guī)則高增強(qiáng)，門脈期呈等增強(qiáng)或低增強(qiáng)，延遲期均呈低增強(qiáng)，基本與病灶治療前CEUS表現(xiàn)一致。在RFA術(shù)后即刻行CEUS檢查，能夠有效地發(fā)現(xiàn)殘存病灶，并且能夠幫助定位進(jìn)行殘存灶的再次消融，降低術(shù)后殘存率，有效避免二次手術(shù)，減輕患者的痛苦。

在RFA術(shù)后首次CEUS檢查（即試驗(yàn)組術(shù)后第1次即刻CEUS，對(duì)照組1個(gè)月后CEUS），發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組5例患者5處病灶殘存，對(duì)照組7名患者7處病灶殘存。在所有出現(xiàn)殘存的12個(gè)病灶中：⑴ 6處病灶（試驗(yàn)組3處，對(duì)照組3處）位置較深，射頻治療時(shí)超聲引導(dǎo)切面測量病灶距體表距離≥7cm，其中4處病灶距體表約9cm（圖3）。⑵ 2處病灶（均為對(duì)照組）較大，最大直徑分別為42、43 mm。⑶ 1處病灶（試驗(yàn)組）內(nèi)有較粗的血管穿行（圖4）。而現(xiàn)有的研究[14-16]表明RFA治療能否完全滅活病灶與病灶的大小密切相關(guān)，腫瘤的位置也會(huì)影響RFA的療效，靠近血管、膈肌、膽囊及胃腸道的腫瘤，其治療效果相對(duì)較差。對(duì)直徑≤3cm的HCC病灶，RFA可以作為安全有效的一線治療方法。組織學(xué)研究[17]發(fā)現(xiàn)，直徑＞3cm或者位于血管旁（與血管距離＜5 mm）的腫瘤，射頻消融治療后，腫瘤完全滅活率明顯降低；位于血管旁的病灶容易受到血流“熱沉降效應(yīng)”的影響，血液流動(dòng)會(huì)帶走部分熱量使組織溫度下降，導(dǎo)致可達(dá)到的最高溫度降低[18]，不足以使腫瘤細(xì)胞滅活，而導(dǎo)致殘存。在CEUS模式下，當(dāng)深度≥8cm時(shí)，衰減明顯增加，圖像顯示清晰度明顯降低，降低術(shù)前病灶范圍評(píng)估的準(zhǔn)確性，同時(shí)，病灶位置較深增加了射頻針穿刺定位的難度。此外，試驗(yàn)組1個(gè)月后CEUS時(shí)，發(fā)現(xiàn)1處病灶殘存，此病灶在即刻CEUS時(shí)未發(fā)現(xiàn)殘存，分析其可能原因?yàn)樵摬≡钗恢幂^深，距體表約9.2cm，聲衰減使圖像清晰度減低且受到RFA過程中產(chǎn)生的氣體的影響，難以分辨殘存腫瘤。

圖3　對(duì)照組63歲男性HCC患者　病灶直徑＞3cm（34 mm×32 mm），超聲造影切面病灶距體表＞8cm，1個(gè)月復(fù)查病灶近膈肌處殘存Figure 3　A 63-year old male patients with HCC Diameter of the lesion larger than 3cm (34 mm×32 mm),distance of the lesion from body surface larger than 8cm in the ultrasound sectional image,and presence of tumor residue in the ablation region near the diaphragm one month later

圖4　對(duì)照組60歲男性HCC患者　病灶內(nèi)有1條較粗動(dòng)脈血管穿行，1個(gè)月復(fù)查病灶與血管鄰近處殘存Figure 4　A 60-year old male patients with HCC　A relatively large artery passing through inside the lesion,and presence of tumor residue adjacent to the artery one month later

本研究中，試驗(yàn)組的30例患者共41個(gè)病灶在射頻術(shù)后5～10 min內(nèi)超聲造影檢查，發(fā)現(xiàn)5處病灶殘存，殘存率為12.2%（5/41）。明顯低于大多數(shù)文獻(xiàn)[13,19]中報(bào)道的殘存率，可能的原因是本研究納入的病灶平均直徑較小，試驗(yàn)組41個(gè)病灶中僅5個(gè)病灶直徑＞3cm，需要多點(diǎn)消融的病灶較少，大部分病灶將射頻電極的傘狀多極針全部打開足以覆蓋整個(gè)病灶的范圍。

3.2　RFA術(shù)后即刻CEUS與36～48 h CEUS充血水腫帶的比較

在RFA術(shù)后早期幾乎所有的影像檢查方法都會(huì)面臨充血水腫帶的困擾。充血水腫帶是肝臟組織熱損傷后出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)，在消融術(shù)后即刻出現(xiàn)，并于1～2個(gè)月內(nèi)逐漸消退。在CEUS模式下，該充血水腫帶動(dòng)脈期表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則，厚度較均勻的高增強(qiáng)，呈環(huán)形圍繞在壞死區(qū)的周圍，門脈期及延遲期造影劑不消退，隨著周圍正常肝組織內(nèi)造影劑灌注增加，表現(xiàn)為等增強(qiáng)[20]。而殘存腫瘤表現(xiàn)為局灶性或結(jié)節(jié)樣不規(guī)則增強(qiáng)。盡管如此，部分直徑較小的殘存腫瘤可能覆蓋于充血水腫帶內(nèi)難以辨別。而進(jìn)入門脈期以后，隨著周圍正常肝組織內(nèi)造影劑灌注的不斷增加，不論是充血水腫帶還是殘存病灶都有被掩蓋的可能，這些情況都可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果的出現(xiàn)。此外，如果消融壞死區(qū)的形態(tài)不規(guī)則，其周圍的充血水腫帶也會(huì)呈現(xiàn)為不規(guī)則形狀，最后導(dǎo)致假陽性結(jié)果的出現(xiàn)。根據(jù)本研究結(jié)果，RFA術(shù)后即刻充血水腫帶寬度為（6.89±2.73）mm，術(shù)后36～48 h充血水腫帶寬度為（4.68±2.05）mm，兩組充血水腫帶寬度差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后36～48 h CEUS充血水腫較術(shù)后即刻有所減輕。

在本研究中，即刻CEUS與36～48 h后CEUS對(duì)充血水腫帶的測量結(jié)果雖然存在差異，兩次檢查對(duì)治療后病灶有無殘存的診斷結(jié)果是一致的。由于1個(gè)月后復(fù)查，試驗(yàn)組僅1例患者出現(xiàn)殘存，上述結(jié)果的出現(xiàn)可能是陽性例數(shù)太少而存在偏倚所致。因此，術(shù)后即刻與術(shù)后36～48 h充血水腫帶寬度變化對(duì)CEUS診斷準(zhǔn)確性的影響，尚需要更大樣本的研究進(jìn)一步探討。

肝臟惡性腫瘤RFA治療后即刻CEUS能及時(shí)發(fā)現(xiàn)殘存腫瘤并指導(dǎo)補(bǔ)充治療，提高了治療完全消融率，減輕了患者的治療痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

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