冀飛 吳南

1　概述

臨床上不同種類(lèi)的聽(tīng)力損失根據(jù)其病理機(jī)制、聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)能力損失特點(diǎn)不同，需通過(guò)不同的手段進(jìn)行治療和干預(yù)。與常見(jiàn)的傳導(dǎo)性聽(tīng)力損失和感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失不同，近年來(lái)逐步引起人們關(guān)注和重視的聽(tīng)神經(jīng)?。ˋuditory Neuropathy，AN）[1]，迄今為止尚無(wú)較為透徹的研究和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)、有效的治療辦法。聽(tīng)神經(jīng)病是具有獨(dú)特臨床表現(xiàn)的疾病，其主要表現(xiàn)為時(shí)域聽(tīng)覺(jué)處理能力的下降，外毛細(xì)胞（OHC）功能不受影響[1，2]。已證實(shí)病變部位可能包括內(nèi)毛細(xì)胞（IHC）、突觸以及聽(tīng)神經(jīng)干。聽(tīng)神經(jīng)病研究目前面臨的最大挑戰(zhàn)是定位診斷不明確，進(jìn)而造成干預(yù)效果不確定[3]。

2　聽(tīng)神經(jīng)病的發(fā)現(xiàn)與命名

早在20世紀(jì)80年代，聽(tīng)性腦干反應(yīng)（ABR）開(kāi)始普遍應(yīng)用于臨床聽(tīng)力檢查時(shí)，即有研究人員發(fā)現(xiàn)極少數(shù)聽(tīng)力正?；蛑卸葥p失的患者其ABR無(wú)法引出或者閾值與純音聽(tīng)閾極度不符，且證實(shí)均無(wú)腦干損傷[4]。20世紀(jì)90年代，國(guó)外再次有研究人員報(bào)道了類(lèi)似患者[2]，聽(tīng)力學(xué)檢查顯示ABR缺失和中等程度的低頻下降，言語(yǔ)識(shí)別能力下降，聲反射引不出，耳蝸微音器電位（CM）和耳聲發(fā)射（OAE）正常。1992年，我國(guó)顧瑞等報(bào)道了16例不能用耳蝸病變解釋的雙側(cè)感音神經(jīng)性聽(tīng)力減退的患者。這些患者聽(tīng)力損失以低頻為主，有明顯的言語(yǔ)聽(tīng)力障礙，言語(yǔ)識(shí)別率不成比例地明顯低于純音聽(tīng)閾，ABR均未引出或嚴(yán)重異常。除2例證明腦萎縮或者腦干腫瘤外，其余14例未見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變證據(jù)[5]。Starr等在1996年首次提出了“聽(tīng)神經(jīng)病”這一概念，用來(lái)描述聽(tīng)神經(jīng)功能受損而耳蝸OHC功能完好的一類(lèi)聽(tīng)覺(jué)疾病[1]。Starr等認(rèn)為此類(lèi)患者病理改變與外周感覺(jué)神經(jīng)病變類(lèi)似，包括傳入神經(jīng)阻滯（神經(jīng)纖維損失）、脫髓鞘以及殘存聽(tīng)神經(jīng)的不完全髓鞘化等等。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床證據(jù)表明，在具有聽(tīng)神經(jīng)病臨床表現(xiàn)的患者中，真正患有聽(tīng)神經(jīng)病變的比例在20%以下[6，7]。很多報(bào)道證實(shí)聽(tīng)神經(jīng)病是一組具有相同聽(tīng)力學(xué)表現(xiàn)但病因和病理狀態(tài)不同的疾病。神經(jīng)干、IHC、突觸等不同位置的病變均可導(dǎo)致相似的臨床表現(xiàn)，甚至更多集中于聽(tīng)神經(jīng)以前的突觸或IHC。進(jìn)而出現(xiàn)了關(guān)于這類(lèi)疾病命名的爭(zhēng)議。表1列出了近20年不同研究者提出的聽(tīng)神經(jīng)病的命名方法及其解釋?zhuān)↖類(lèi)傳入神經(jīng)元功能障礙、聽(tīng)神經(jīng)病/聽(tīng)覺(jué)失同步化以及神經(jīng)性聽(tīng)力損失，等等。2008年，在意大利舉行的國(guó)際聽(tīng)神經(jīng)病診斷與干預(yù)大會(huì)上，與會(huì)的聽(tīng)力學(xué)家、聽(tīng)力師、遺傳學(xué)家、兒科醫(yī)師等共同提出了聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)病譜障礙（auditory neuropathy spectrum disorder，ANSD）的概念[8]?？紤]到使用“聽(tīng)神經(jīng)病”這個(gè)詞能很好地概括病變位置位于外周聽(tīng)神經(jīng)的這類(lèi)病變[3]，并且相對(duì)便于臨床應(yīng)用，因此本文沿用“聽(tīng)神經(jīng)病”或“AN”的稱(chēng)謂。

3　聽(tīng)神經(jīng)病的流行病學(xué)和病因?qū)W

在確診具有聽(tīng)力損失特別是重度到極重度感音性聽(tīng)力損失的患兒中，AN的患病率為7%～13.4%，平均在10%左右[7，9]，有報(bào)道在重度感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失患兒中患病率高達(dá)40%[10]。按照聾病發(fā)生率（0.3%）以及重度聽(tīng)力損失患者中的AN患病率（10%）粗略計(jì)算，每年我國(guó)新增AN患兒約3000例。AN可以發(fā)生于新生兒聽(tīng)力篩查期間，也可發(fā)生于青少年時(shí)期?；純郝?tīng)力可能恢復(fù)（特別是新生兒高膽紅素血癥的患兒），可能長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定，也可能進(jìn)一步惡化，甚至后期顯示IHC受累，也有部分患者的聽(tīng)力呈波動(dòng)性。

表1　聽(tīng)神經(jīng)病的命名

造成聽(tīng)神經(jīng)病樣臨床表現(xiàn)的病因多種多樣[3，6，11-12]，已知的包括新生兒高膽紅素血癥、神經(jīng)退行性變疾病如FriedReich's運(yùn)動(dòng)共濟(jì)失調(diào)、代謝性神經(jīng)疾病、遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病如Charcot-Marie-Tooth syndrome（CMT綜合征）、神經(jīng)脫髓鞘病變、炎性神經(jīng)病變、缺血/缺氧性神經(jīng)病、腦積水、大腦性麻痹、神經(jīng)遞質(zhì)釋放異常、傳染性疾?。ㄈ傺祝?、自體免疫性疾病、發(fā)育延遲，等等。其中，新生兒高膽紅素血癥和缺氧是最主要的兩大危險(xiǎn)因素[11]?；蛲蛔円彩悄承┞?tīng)神經(jīng)病表型的致病原因。特別是非綜合征性語(yǔ)前聾AN患兒，基因突變往往是重點(diǎn)考慮的病因。例如OTOF基因突變引起的病變局限在IHC突觸[13]；MPZ基因突變伴外周聽(tīng)神經(jīng)病變患者的顳骨解剖結(jié)果顯示神經(jīng)元大量缺失而內(nèi)、OHC保存完好[14]；PMP22基因?qū)е虏煌耆枨驶?、損傷神經(jīng)傳導(dǎo)并造成神經(jīng)性聽(tīng)力損失[12]。

4　聽(tīng)神經(jīng)病的臨床聽(tīng)力學(xué)特征和診斷

AN患者的臨床聽(tīng)力學(xué)特征主要包括時(shí)域處理能力的下降、噪聲下言語(yǔ)識(shí)別困難、言語(yǔ)識(shí)別率與純音聽(tīng)閾不成比例地下降等[15，16]。由于這些均屬于心理物理測(cè)試，需要患者的配合，因此這些功能性結(jié)果損失只能在能夠配合測(cè)試的大齡患兒或成年患者中得到。在文獻(xiàn)報(bào)道的AN患者中，純音聽(tīng)力損失程度從輕、中度到重度、極重度不等，但以輕中度聽(tīng)力損失為主（超過(guò)50%）[15，17]。聽(tīng)力圖類(lèi)型亦多種多樣，在現(xiàn)有報(bào)道中，上升型聽(tīng)力圖（即1 kHz以下低頻損失較重，2、4、8 kHz受累較輕）占有相當(dāng)?shù)谋壤齕15，17，18]。言語(yǔ)識(shí)別方面的障礙是AN患者面臨的最大困難，典型的表現(xiàn)為“言語(yǔ)識(shí)別能力與聽(tīng)力損失程度不相符”以及“噪聲下識(shí)別差”。有研究顯示，AN患兒的噪聲下識(shí)別能力、言語(yǔ)產(chǎn)生能力和言語(yǔ)可懂度均較同齡兒童差[16]。曾凡鋼等還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，AN患者言語(yǔ)識(shí)別方面的困難主要緣于時(shí)域處理能力的損害，強(qiáng)度線(xiàn)索如響度分辨力、雙耳級(jí)差進(jìn)行聲源定位等則與常人無(wú)異[19]。

臨床上對(duì)于聽(tīng)神經(jīng)病的確診還須依賴(lài)聽(tīng)覺(jué)電生理方法。包括兩個(gè)必要條件。其一是“腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位ABR的缺失或極度異常”，這一指標(biāo)反映了聽(tīng)神經(jīng)通路活動(dòng)同步性的喪失或異常。目前所有納入AN研究的患者都具有這一共同的臨床表現(xiàn)。所謂極度異常，多指根據(jù)純音聽(tīng)閾預(yù)估的ABR波形不完整，以及純音聽(tīng)閾與ABR閾值相差懸殊。這是最具特征性的AN臨床表現(xiàn)。其二是“OHC功能完好”。但這屬于微觀本質(zhì)。對(duì)應(yīng)于宏觀現(xiàn)象，表現(xiàn)為OAE或者CM二者至少存在一種。OAE起源于外毛細(xì)胞已經(jīng)公認(rèn)，但I(xiàn)HC對(duì)CM亦有一定比例的貢獻(xiàn)。這使得在OAE不能引出的情況下，CM的引出不能成為“OHC功能完好”的確切指征。有研究認(rèn)為CM輸入/輸出曲線(xiàn)（I/O曲線(xiàn)）的線(xiàn)性度能夠反應(yīng)OHC的存在與否。當(dāng)I/O曲線(xiàn)呈現(xiàn)良好線(xiàn)性時(shí)，證明OHC的壓縮特性消失，CM主要產(chǎn)生于完好的IHC；當(dāng)I/O曲線(xiàn)呈現(xiàn)明顯非線(xiàn)性時(shí)，證明OHC完好，雖然IHC是否病變不得而知，但結(jié)合ABR結(jié)果即可判定是否存在AN的病變[20]。在這種情況下，“線(xiàn)性度良好”以及“明顯非線(xiàn)性”的界定十分重要。

上述兩個(gè)臨床表現(xiàn)同時(shí)具備，是區(qū)別于通常意義上的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失、確診AN的充分必要條件。幾乎所有關(guān)于聽(tīng)神經(jīng)病的文獻(xiàn)研究對(duì)象均根據(jù)這兩個(gè)條件確定[7]。

5　聽(tīng)神經(jīng)病的病理生理機(jī)制

聽(tīng)神經(jīng)病可能的損傷部位包括：IHC帶狀突觸、聽(tīng)神經(jīng)干。耳蝸IHC是將聲音信息傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感受細(xì)胞，其傳入突觸因其在空間上呈現(xiàn)帶狀分布，故被稱(chēng)為帶狀突觸（Ribbon synapse）。正常情況下，每一個(gè)IHC與多根傳入纖維分別形成獨(dú)立的突觸連接。聽(tīng)覺(jué)感受依賴(lài)于帶狀突觸上神經(jīng)遞質(zhì)快速、精確的釋放。每個(gè)突觸由突觸前帶狀活動(dòng)區(qū)和小的樹(shù)突隆起構(gòu)成。每個(gè)活動(dòng)區(qū)包含大約80個(gè)Cav1.3，Ca2+通道以及大約60個(gè)谷氨酸囊泡，可在數(shù)毫秒或更短時(shí)間內(nèi)同時(shí)釋放谷氨酸[21]，釋放出的谷氨酸快速打開(kāi)突觸后的AMPA谷氨酸受體[22]。在神經(jīng)末稍測(cè)得的興奮性突觸后電流EPSCs呈現(xiàn)快速上升和下降，這使得神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生時(shí)間更短，在短時(shí)間間隔內(nèi)重復(fù)放電的能力更強(qiáng)。神經(jīng)纖維的直徑接近，相應(yīng)地沖動(dòng)傳導(dǎo)速度就接近，這使得神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)放的同步性獲得了優(yōu)化。當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)傳遞到第一個(gè)郎飛節(jié)時(shí)，沖動(dòng)的傳遞變?yōu)樘S式，這使得傳遞速度提高。正常情況下所有的神經(jīng)纖維都在極短時(shí)間內(nèi)同步放電，變異很小。保證這種時(shí)域編碼精確性的生理機(jī)制包括：精確的感受器電位、快速Ca2+離子通道門(mén)控、納米級(jí)胞吐、一個(gè)活動(dòng)區(qū)域內(nèi)多個(gè)囊泡同時(shí)釋放、快速谷氨酸受體信號(hào)傳輸?shù)?。這些機(jī)制使得一個(gè)毛細(xì)胞（同一個(gè)感受器電位）對(duì)不同纖維神經(jīng)沖動(dòng)的同步發(fā)放實(shí)現(xiàn)了精密的時(shí)間控制。

相應(yīng)地，如果存在IHC病變影響了遞質(zhì)釋放，或存在突觸病變影響了受體的數(shù)量或敏感度，或神經(jīng)纖維病變影響了傳導(dǎo)速度，則放電的同步性和被興奮的神經(jīng)纖維數(shù)量都將受到影響，大規(guī)模放電的時(shí)間模式和幅度都會(huì)發(fā)生改變。目前臨床上還沒(méi)有方法鑒別聽(tīng)神經(jīng)病的確切病變部位（特別是突觸病變）。

6　聽(tīng)神經(jīng)病的干預(yù)和治療

關(guān)于AN患者的干預(yù)效果，比較主流的意見(jiàn)是，AN患者可以從助聽(tīng)器和人工耳蝸植入術(shù)(CI)獲益，但其預(yù)期效果收益要差于感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失患者，而藥物治療聽(tīng)神經(jīng)病的效果缺乏確切的證據(jù)支持。

6.1　助聽(tīng)器

現(xiàn)有文獻(xiàn)證實(shí)，雖然傳統(tǒng)助聽(tīng)器對(duì)AN患兒有一定聽(tīng)力改善效果，但不能解決其言語(yǔ)識(shí)別方面的障礙，并且個(gè)體變異度較大[23]。甚至有研究者認(rèn)為，傳統(tǒng)聲放大助聽(tīng)器僅能夠?yàn)锳N患者提供吵鬧且失真的信號(hào)[24]，這非但不能給AN患者足夠有效的聽(tīng)力康復(fù)效果，相反這種不適當(dāng)?shù)母咴鲆媛曇舴糯罂稍斐苫颊呃^發(fā)的噪聲性聽(tīng)力損失[25]。

有研究人員根據(jù)AN患者的病理機(jī)制和聽(tīng)力學(xué)特征，提出了新的算法或新的技術(shù)以適應(yīng)AN患者的助聽(tīng)器康復(fù)，如利用實(shí)時(shí)數(shù)字信息處理技術(shù)增強(qiáng)言語(yǔ)信號(hào)的時(shí)域包絡(luò)、將低頻信號(hào)增強(qiáng)或者移頻至高頻區(qū)等[26]，但現(xiàn)有結(jié)果均處于初級(jí)階段。Narne等近幾年研究了時(shí)域包絡(luò)增強(qiáng)技術(shù)（envelope enhancement）在改善AN患者言語(yǔ)識(shí)別能力中的作用[27]。結(jié)果表明該技術(shù)對(duì)部分AN患者有利于提高言語(yǔ)識(shí)別能力。FM系統(tǒng)也被認(rèn)為對(duì)一部分AN患者能起到改善康復(fù)效果的作用。這類(lèi)AN患者在安靜環(huán)境下仍然具備一定的言語(yǔ)識(shí)別能力，但在噪聲條件下則識(shí)別困難極大。對(duì)于此類(lèi)患者，如果通過(guò)FM系統(tǒng)去除背景噪聲的干擾，或可充分利用殘余的言語(yǔ)識(shí)別能力[28]。

6.2　人工耳蝸

人工耳蝸植入（Cochlear Implant，CI）是目前唯一被明確證明對(duì)AN患者有效的治療方法。理論上，CI改善AN患者聽(tīng)力和言語(yǔ)識(shí)別的機(jī)理為：如果病變部位在IHC或突觸，CI可以旁路掉這一部分傳入通路而直接刺激聽(tīng)神經(jīng)元胞體或軸突；如果病變部位在聽(tīng)神經(jīng)干，則由于CI電刺激可以產(chǎn)生更好的同步性電信號(hào)，能夠改善或者部分改善聽(tīng)神經(jīng)失同步化的問(wèn)題。這可通過(guò)EABR得到證實(shí)。而另一方面，如果病變機(jī)制為神經(jīng)元缺失，則CI效果不佳。目前存在的主要問(wèn)題在于，術(shù)前沒(méi)有確切檢測(cè)指標(biāo)確定病變部位，造成CI植入時(shí)對(duì)效果的預(yù)期不明確。

關(guān)于聽(tīng)神經(jīng)病患者植入CI的報(bào)道最早見(jiàn)于1999年[29]。此后，很多研究都報(bào)道了AN患者植入CI有效的結(jié)果[13，26，30－34]。在這些報(bào)道中，大部分AN患者植入CI后均獲得了純音聽(tīng)閾的改善，在言語(yǔ)識(shí)別改善方面，CI也體現(xiàn)出了顯著效果[8]。最樂(lè)觀的結(jié)果甚至表明，如果除去聽(tīng)神經(jīng)發(fā)育不良或缺失的病例，AN患者植入CI的效果與其病程、年齡相匹配的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失對(duì)照組并無(wú)顯著差異[34]。需要指出的是，目前發(fā)表的關(guān)于植入AN患者CI的報(bào)道研究對(duì)象絕大多數(shù)為兒童。這是因?yàn)橄喈?dāng)一部分被診斷為AN的成年患者同時(shí)患有外周神經(jīng)疾病[35]，同時(shí)很多成年患者也出于無(wú)法確定植入效果而選擇放棄。但還是有部分證據(jù)證實(shí)[36，37]成年語(yǔ)后聾AN患者亦可通過(guò)CI植入獲得有效的康復(fù)效果。

事實(shí)上，由于聽(tīng)神經(jīng)病的定位診斷尚不明確，CI的預(yù)期效果仍然存在很大不確定性，因此對(duì)AN患者植入效果的期望應(yīng)謹(jǐn)慎[23]。目前臨床上唯一明確的與聽(tīng)神經(jīng)病植入效果相關(guān)的臨床指征是負(fù)向的，伴有外周神經(jīng)病變（特別是一部分綜合征性聽(tīng)神經(jīng)病如Leber’s視神經(jīng)病、Stevens-Johnson綜合征、Ehlers-Danlos綜合征、Charcot-Marie-Tooth 病等）的AN患者植入效果不佳[38，39]。此外，影像學(xué)證明聽(tīng)神經(jīng)發(fā)育不全或缺如的AN患兒通常也不能取得好的植入效果。術(shù)前影像學(xué)檢查如MRI內(nèi)聽(tīng)道神經(jīng)成像[40]和術(shù)前EABR[41]可能對(duì)提示AN患者病變部位、預(yù)估植入效果起到一定作用。

6.3　藥物治療

除了助聽(tīng)器和CI，目前關(guān)于藥物治療AN仍處于摸索階段，效果尚無(wú)確切報(bào)道。有研究表明，聽(tīng)神經(jīng)病可能和神經(jīng)脫髓鞘存在密切的聯(lián)系。因此，選擇和驗(yàn)證抗脫髓鞘的治療藥物也成為了一種可能的解決方案[42]。

7　展望

綜上所述，目前對(duì)聽(tīng)神經(jīng)病的病理機(jī)制認(rèn)識(shí)和干預(yù)方法均處于較為初級(jí)的階段。在未來(lái)需要對(duì)聽(tīng)神經(jīng)病的病變部位和機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究，探討臨床可行的定位診斷方法（如基因診斷、電生理診斷、心理物理診斷等等），這對(duì)于聽(tīng)神經(jīng)病患者的聽(tīng)覺(jué)干預(yù)策略制定、聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)康復(fù)效果預(yù)估至關(guān)重要。

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