馬垚 黃又明 余文雄 鄭潔 郝君杰 李婷 胡玲

羥考酮注射液在無痛胃間質(zhì)瘤患者圍術(shù)期中的應(yīng)用及對免疫功能的影響

馬垚 黃又明 余文雄 鄭潔 郝君杰 李婷 胡玲

目的 探討羥考酮注射液在無痛胃間質(zhì)瘤患者圍術(shù)期中的應(yīng)用及對免疫功能的影響。方法 選取需行內(nèi)鏡黏膜下胃間質(zhì)瘤切除術(shù)(ESD)的就診患者30例，隨機(jī)分為羥考酮注射液(O組)、嗎啡注射液(M組)，每組15例。手術(shù)在無氣管插管的全憑靜脈麻醉下進(jìn)行。分別監(jiān)測入室時(T0)、給藥后5 min(T1)、內(nèi)鏡進(jìn)入時(T2)、手術(shù)區(qū)操作時(T3)、退鏡時(T4)MAP、HR、RR、SpO2、圍術(shù)期體動次數(shù)；從停藥到正確應(yīng)答問題的時間、丙泊酚總用量以及術(shù)后24 h內(nèi)惡心嘔吐的情況。并在術(shù)前及術(shù)后24 h、48 h分別抽取外周靜脈血測定患者血清中IL-2水平和CD+4/CD+8的含量。結(jié)果 O組隨著時間延長IL-2水平、CD+4/CD+8的含量逐步上升(P<0.05)。M組IL-2的水平術(shù)后24h無變化，術(shù)后48h水平升高(P<0.05)；而CD+4/CD+8的含量逐漸下降 (P<0.05)。2組IL-2水平、CD+4/CD+8的含量在術(shù)后24h和48h，O組含量均明顯較M組增高 (P<0.05)。2組患者不同時間點生命體征，體動發(fā)生率，定向力恢復(fù)時間，惡心及丙泊酚用量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 氟哌啶醇聯(lián)合羥考酮加異丙酚的鎮(zhèn)痛方法相比嗎啡注射液用于無痛胃間質(zhì)瘤患者圍術(shù)期擁有體動率較小、鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)、并發(fā)癥較少，同時具有促進(jìn)腫瘤患者免疫恢復(fù)的特點，推薦在此類相關(guān)患者麻醉中的應(yīng)用。

羥考酮；腫瘤；鎮(zhèn)痛；嘔吐；IL-2；CD+4/CD+8

胃間質(zhì)瘤是起源于Cajal細(xì)胞的胃腸道間葉組織腫瘤，具有分化不確定性的特點，如果不加以干預(yù)則可能惡化轉(zhuǎn)移危及生命[1]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopicsubmucosaldissection,ESD)是有效治療胃間質(zhì)瘤新技術(shù)。近年來，國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)提出了腫瘤建設(shè)性的治療模式和策略，即在有效清除或滅活腫瘤的同時，最大程度地提高患者的免疫功能，以改善其生活質(zhì)量[2]。因此腫瘤圍術(shù)期治療中各種因素對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的影響成了學(xué)者們關(guān)注的熱點，而此種癌前病變的圍術(shù)期如何尋找滿意的麻醉方式即在能保證安全麻醉的前提下又能最大程度的減少對患者免疫功能的影響以加速患者的術(shù)后康復(fù)，成為麻醉醫(yī)師亟待解決的問題。無氣管插管的全憑靜脈麻醉因具有麻醉藥用量少、避免氣管插管所致體內(nèi)內(nèi)毒素產(chǎn)生和正壓通氣對患者呼吸系統(tǒng)影響等優(yōu)點使其成為此種內(nèi)鏡操作(ESD)的首選麻醉方式[3]。同時麻醉藥物的選擇方面，近年來羥考酮注射液作為一種純阿片μ、κ受體激動劑，基于其具有起效快、鎮(zhèn)痛強(qiáng)、不良反應(yīng)少、免疫抑制小的特點也引起麻醉醫(yī)師的關(guān)注。因此，本實驗擬采用羥考酮注射液在無痛胃間質(zhì)瘤患者圍術(shù)期中的應(yīng)用來觀察其麻醉效果及對免疫功能的影響以探討其在此類患者麻醉中的可行性，以期為腫瘤患者的臨床麻醉用藥的選擇提供新的思路和科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年8月至2016年3月我院行無痛胃間質(zhì)瘤患者30例，ASAⅠ～Ⅱ級，年齡35～55歲，體重指數(shù)均正常。剔除長期服用抗抑郁、鎮(zhèn)痛藥；患有慢性支氣管哮喘或慢性阻塞性呼吸道疾病、肝腎功能嚴(yán)重障礙、器質(zhì)性心臟病患者。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)并取得患者知情同意后。隨機(jī)分為羥考酮注射液組(O組)和嗎啡注射液組(M組)，每組15例。

1.2 方法 患者入室后常規(guī)監(jiān)測ECG、MAP、HR、RR、SpO2。手術(shù)開始前5min，O組靜脈注射氟哌啶醇 1mg和鹽酸羥考酮 0.1mg/kg；M組靜注氟哌啶醇1mg和嗎啡0.1mg/kg。手術(shù)開始時以丙泊酚2mg/kg誘導(dǎo)，4～7mg·kg-1·h-1持續(xù)泵注至手術(shù)結(jié)束[4]，接靜脈自控鎮(zhèn)痛泵(PCIA)維持術(shù)后鎮(zhèn)痛48h，進(jìn)恢復(fù)室待患者蘇醒后觀察30min帶鎮(zhèn)痛泵送回病房。PCIA配方為：O組：羥考酮20mg；M組：嗎啡20mg。2組均用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100ml，負(fù)荷量5ml，持續(xù)劑量2ml/h，單次劑量0.5ml，鎖定時間15min。鎮(zhèn)痛效果不佳時肌內(nèi)注射酮咯酸氨丁三醇0.6mg/kg肌內(nèi)注射[5]。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較 2組患者年齡、身高、體重、手術(shù)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

2.2 2組各時間點生命體征情況比較 2組患者不同時間點MAP、HR、RR、SpO2比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組各時間點生命體征情況比較

2.3 2組體動發(fā)生率、定向力恢復(fù)時間、惡心嘔吐及丙泊酚用量比較 比較2組患者體動發(fā)生率，定向力恢復(fù)時間，惡心嘔吐率及丙泊酚用量，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組體動發(fā)生率，定向力恢復(fù)時間，惡心嘔吐及丙泊酚用量比較

2.4 2組IL-2的表達(dá)情況O組隨著時間的延長IL-2水平逐步上升(P<0.05)；M組發(fā)現(xiàn)術(shù)后24hIL-2水平與術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后48hIL-2水平較術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組IL-2含量比較，術(shù)后24 h和48 h，O組含量明顯較M組增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組IL-2表達(dá)情況比較

注：與術(shù)前比較,*P<0.05；與O組比較，#P<0.05

組別術(shù)前術(shù)后24h術(shù)后48hO組1.20±0.121.30±0.17*1.53±0.18*M組1.22±0.301.10±0.20*#1.09±0.15*#

注：與術(shù)前比較,*P<0.05；與O組比較，#P<0.05

3 討論

腫瘤患者圍手術(shù)期疼痛的管理一直是腫瘤治療的重點，阿片類藥物則是圍術(shù)期鎮(zhèn)痛治療的基本藥物，其中以嗎啡使用最為廣泛。至20世紀(jì)90年代起，大量研究發(fā)現(xiàn)嗎啡等強(qiáng)阿片類藥物有抑制機(jī)體免疫功能的作用[6]，因此許多藥物被嘗試用于替代嗎啡鎮(zhèn)痛，其中羥考酮以其鎮(zhèn)痛效果好、不良反應(yīng)小的優(yōu)點而被廣泛使用。

羥考酮是唯一一種μ、κ受體雙重激動劑，對內(nèi)臟痛有明顯的抑制作用[7]。通過實驗我們發(fā)現(xiàn)，O組與M組比較，患者手術(shù)期間體動率較少，圍術(shù)期的的疼痛評分較低而生命體征、定向力恢復(fù)、丙泊酚用量等方面沒有明顯變化，表明羥考酮具有較強(qiáng)的抑制內(nèi)臟痛的作用。Andreassen等[8]研究發(fā)現(xiàn)使用了羥考酮的患者惡心嘔吐發(fā)生概率較高，這可能與羥考酮和μ2受體具有更加良好的親和力，激動了腦內(nèi)與痛覺和嘔吐有關(guān)的三叉神經(jīng)核、楔狀核、丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、藍(lán)斑以及孤束核、疑核內(nèi)的μ2受體有關(guān)。因此我們預(yù)防性的使用了丁酰苯類藥物-氟哌利多，避免了圍術(shù)期惡心嘔吐的發(fā)生。

既往研究表明以嗎啡、芬太尼為代表的強(qiáng)阿片藥物可以減少T細(xì)胞的含量，存在一定的免疫抑制，而羥考酮、丁丙諾啡、氫嗎啡酮等弱阿片類藥物的抑制作用弱于嗎啡[9]。同時，在癌痛本身的刺激可以引起體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多，作用于“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫”網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致免疫出現(xiàn)抑制。我們通過實驗發(fā)現(xiàn)，O組中IL-2的含量明顯高于M組，呈現(xiàn)上升趨勢(P<0.05)，提示此時患者體內(nèi)體液免疫處于激活和增強(qiáng)的狀態(tài)。而O組IL-2的變化提示患者的體液免疫處于早期抑制晚期恢復(fù)的狀態(tài)。IL-2是T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，它能夠激活B細(xì)胞的增殖反應(yīng)，在激活和增強(qiáng)體液免疫反應(yīng)過程中有重要生物學(xué)作用。當(dāng)體液免疫功能受到抑制，IL-2誘生水平明顯下降[10]。同時體外試驗也證明嗎啡可明顯抑制PMA誘導(dǎo)的NF-κB的激活，使得IL-2含量減少[11]，導(dǎo)致患者免疫出現(xiàn)抑制。

綜上所述，氟哌啶醇聯(lián)合羥考酮加異丙酚的鎮(zhèn)痛方法相比嗎啡注射液用于無痛胃間質(zhì)瘤患者圍術(shù)期擁有體動率較小、鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)、并發(fā)癥較少同時具有促進(jìn)腫瘤患者免疫恢復(fù)的特點，推薦在此類相關(guān)患者麻醉中應(yīng)用。但要在臨床中普及還需擴(kuò)大樣本，同時進(jìn)行一系列的分子水平的研究，以期為腫瘤患者的臨床精準(zhǔn)麻醉用藥提供理論依據(jù)。

1 陳軍強(qiáng)，俞世安.腹腔鏡技術(shù)在胃間質(zhì)瘤中的個體化作用，中華全科醫(yī)學(xué)，2014，12：567-568.

2IndahSW,GreetJH,FoongMM,etal.Fromwesttoeast;experiencewithadaptingacurriculuminevidence-basedmedicine.PerspectMedEduc,2012,1:249-261.

3 江長城,謝文欽,顏景佳,等.鹽酸羥考酮注射液用于無痛胃鏡檢查的可行性研究.醫(yī)學(xué)信息,2014,27:310-311.

4 朱麗麗,王鑫.觀察鹽酸羥考酮注射液用于無痛胃鏡檢查中的麻醉效果.世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2015,14:124.

5KingSJ,ReidC,ForbesK,etal.Asystematicreviewofoxycodoneinthemanagementofcancer.PalliatMed,2011,25:454-470.

6MorganLZ,RollinosB,SequeiraA,etal.QuantitativeTraitLocusandBrainExpressionofHLA-DPA1OffersEvidenceofSharedImmuneAlterationsinPsychiatricDisorders.Microarrays(Basel),2016,5:6.

7 侯軼楠,米衛(wèi)東,郝建華,等.鹽酸羥考酮與舒芬太尼用于腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛的對比研究.中國臨床醫(yī)生雜志,2016,44:36-39.

8AndreassenTN,KlepstadP,DaviesA,etal.IsoxycodoneefficacyreflectedinserumconcentrationsAmulticenter,cross-sectionalstudyin456adultcancerpatients.JPainSymptomManage,2012,43:694-705.

9 徐建國.鹽酸羥考酮的藥理學(xué)和臨床應(yīng)用.臨床麻醉學(xué)雜志,2014,30:511-513.

10SumanM,AaronMR,ShobaA,etal.Interleukin-2ActivitycanbeFine-TunedwithEngineeredReceptorSignalingClamps.Immunity,2015,42:826-838.

11 李欣.癌痛治療現(xiàn)狀調(diào)查及規(guī)范化治療的意義.河北醫(yī)科大學(xué),2014.

12LooseD,VanWC.Theimmunesystemandcancer.CancerbiotherRadiopharm,2009,24:369-376.

13 張騏,崔雯,劉小彬,等.鹽酸羥考酮注射液超前鎮(zhèn)痛對肱骨骨折手術(shù)患者術(shù)后血清細(xì)胞免疫因子及鎮(zhèn)痛效果的影響.中國生化藥物雜志,2015,35:56-58.

14 周本昊,張勁松,杜成,等.羥考酮在肺切除圍術(shù)期對炎癥因子的影響研究.臨床肺科雜志,2016,21:220-222,226.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.03.022 ·論著·

430064 武漢市，武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院麻醉科(馬垚、余文雄、鄭潔、郝君杰、李婷、胡玲)，手術(shù)室(黃又明)

黃又明，430064 武漢市，武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院；

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2016-08-18)