陶家勇

（四川省安岳縣中醫(yī)醫(yī)院，四川 安岳 642350）

氨茶堿治療慢性阻塞性肺疾病的毒副作用分析

陶家勇

（四川省安岳縣中醫(yī)醫(yī)院，四川 安岳 642350）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系統(tǒng)常見疾病，是老年人多發(fā)的慢性病，病死率高。氨茶堿是治療COPD常用的平喘藥，氨茶堿及其衍生物均能松弛支氣管平滑肌，解除支氣管痙攣，發(fā)揮平喘作用，且廉價(jià)，臨床應(yīng)用廣泛。但氨茶堿有效安全范圍窄，治療量血藥濃度已接近中毒血藥濃度，不良反應(yīng)較多，個(gè)體差異大。因此了解氨茶堿常見的中毒臨床表現(xiàn)，對(duì)指導(dǎo)用藥有重要的意義。本文就氨茶堿毒副作用做一簡(jiǎn)單的綜合闡述。

慢性阻塞性肺疾??；氨茶堿；毒副作用

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease COPD）是一組氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，成進(jìn)行性發(fā)展，但是可以預(yù)防和治療的疾病。慢性阻塞性肺疾病（COPD）老年人多見，且隨著年齡的增加病情逐漸加重，肺功能進(jìn)行性下降，最終出現(xiàn)呼吸衰竭等并發(fā)癥而死亡[1]。COPD的診斷主要根據(jù)長(zhǎng)期吸煙等高危因素史、臨床表現(xiàn)、體征及肺功能檢查等綜合分析確定。不完全可逆的氣流受限是COPD診斷的必備條件[2]。COPD急性加重期的病死率高，故應(yīng)積極治療，治療方案包括持續(xù)低流量吸氧、支氣管擴(kuò)張劑、抗生素抗感染、祛痰藥、糖皮質(zhì)激素。其中支氣管擴(kuò)張劑能迅速擴(kuò)張支氣管，增加氧流量，改善機(jī)體缺氧，對(duì)治療具有積極意義。氨茶堿能直接松弛支氣管平滑肌、興奮心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，還能預(yù)防和恢復(fù)呼吸肌疲勞、促進(jìn)支氣管粘膜的纖毛運(yùn)動(dòng)，加速氣道分泌物的排除。研究氨茶堿對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者運(yùn)動(dòng)耐力、氣體交換和呼吸方式的影響對(duì)提高患者的生活質(zhì)量有重要意義[3]。同時(shí)，要價(jià)便宜。因此臨床上廣泛用于支氣管哮喘和喘息性支氣管炎，也用于治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征、重癥腦梗塞和蕁麻疹。特別在基層醫(yī)院廣泛使用。但其在發(fā)揮治療作用、挽救生命的同時(shí)，亦具有不同的毒副作用，甚至致死。本文就臨床常見的氨茶堿毒副作用做一簡(jiǎn)單綜述。

1 氨茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)

氨茶堿具有舒張氣道平滑肌的作用，臨床上用于支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病等氣流受限的疾病的治療，其機(jī)制認(rèn)為是通過抑制磷酸二脂酶(PDE)起作用。近年來發(fā)現(xiàn)氨茶堿還具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、增強(qiáng)呼吸肌收縮力等作用[4]，因而氨茶堿還有治療肺動(dòng)脈高壓、睡眠呼吸暫停綜合征、早產(chǎn)兒窒息等新用途?？诜辈鑹A0.1,tid。血藥濃度為4～7 tag/ml，一開始起效。而有效血藥濃度為10～20 tag/ml，＞25 tag/ml可出現(xiàn)中毒反應(yīng)。可見有效血藥濃度和中毒血藥濃度很接近，易引起中毒，且個(gè)體差異很大，給臨床醫(yī)生的用藥帶來一定的難度。

2 藥物的相互作用

由于氨茶堿溶液呈堿性，與四環(huán)素配伍滴注時(shí)間過長(zhǎng)時(shí)，氨茶堿分解變色。與青霉素鈉、西地蘭、毒毛旋花子苷、普魯卡因和阿司匹林等藥物配伍，則會(huì)使這些藥物藥效降低。左氧氟沙星、環(huán)丙沙星等氟虧偌酮類以及紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類同氨茶堿聯(lián)合使用可抑制氨茶堿代謝，提高氨茶堿的血藥濃度，發(fā)生中毒[5]。氨茶堿和西咪替丁、雷尼替丁的聯(lián)合使用也可抑制氨茶堿的代謝[6]氨茶堿患者分別合并應(yīng)用奎偌酮類抗生素、H2受體阻斷劑、抗心律失常，血藥濃度均高于氨茶堿的有效濃度，發(fā)生不良反應(yīng)。

3 氨茶堿的毒副作用

由于氨茶堿的局部刺激性強(qiáng)，口服可引起惡心、嘔吐；少數(shù)可出現(xiàn)激動(dòng)不安，失眠等中樞神經(jīng)興奮現(xiàn)象；注射時(shí)引起注射部位紅腫疼痛，現(xiàn)已少用；中毒反應(yīng)主要表現(xiàn)為：心律失常、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、消化系統(tǒng)癥狀或原有呼吸系統(tǒng)癥狀加重[7]；靜脈滴注過快或濃度過高可引起頭暈、血壓劇降等反應(yīng)，梁美英、羅銀秋等[8]觀察337例COPD患者出現(xiàn)氣促均用氨茶堿0.25 mg加入0.9%生理鹽水250 ml中靜滴，每日兩次，療程7～10日。結(jié)果48例不良反應(yīng)，總的不良反應(yīng)率14.2%。氨茶堿引起最嚴(yán)重的副作用中，死亡率50%，且可以是藥物過量的首發(fā)癥狀。其他毒副作用尚有以下少見情況。

3.1 心律失常

氨茶堿誘發(fā)心律失常，使原有的心臟病癥狀加重。氨茶堿是通過抑制磷酸二脂霉（PDE）起作用，能提高心肌細(xì)胞的興奮性，而且有效濃度和中毒血濃度很接近，易引起中毒，且個(gè)體差異很大，易引起心臟毒性，甚至致死。韓方義、黃民強(qiáng)等[9]通過回顧性分析55例COPD的臨床資料，對(duì)比分析不同氨茶堿血藥濃度、同病程、不同年齡、有無心臟合并癥等病情下心律失常的發(fā)生率。結(jié)果：心律失常主要表現(xiàn)為心動(dòng)過速、放行心動(dòng)過速、房早、室早、房顫、房撲，均為快速性心律失常。結(jié)論COPD患者使用氨茶堿時(shí)，如合并肺心病、冠心病、氨茶堿血藥濃度＞20mg/L、病程15年，易發(fā)生心律失常或使原有的心律失常加重。楊國(guó)敏[10]通過對(duì)36例氨茶堿所致的心律失常分析：其中竇性心動(dòng)過速15例；房性期前收縮l0例，停藥后期前收縮消失；房性心動(dòng)過速6例，房顫2例，靜推西地蘭后消失；室性期前收縮3例，給予利多卡因靜注后消失。由此可見，氨茶堿易致心律失常出現(xiàn)，且各種類型均可見。更有嚴(yán)重者，治療劑量致心臟驟停、血壓劇降致死亡[11]。因此，心肺疾病患者應(yīng)用氨茶堿時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，如確需應(yīng)用，劑量應(yīng)個(gè)體化，并注意心電圖、有效血藥濃度和藥動(dòng)學(xué)監(jiān)測(cè)以防出現(xiàn)意外。

3.2 皮膚副作用

一般氨茶堿很少發(fā)生皮膚方面的不良反應(yīng)。如果患者為敏感體質(zhì)，則易發(fā)生對(duì)氨茶堿過敏，出現(xiàn)皮膚潮紅，皮膚瘙癢，皮膚松解，甚至致死。王云，郭曉紅[12]等報(bào)道一例支氣管患者使用氨茶堿后，出現(xiàn)雙下肢皮膚麻木、刺痛，難以入睡，停用氨茶堿后消失，數(shù)日后再次使用氨茶堿，雙下肢皮膚麻木、刺痛再次出現(xiàn)，立即停用氨茶堿，癥狀消失。本例病案實(shí)屬罕見，提醒廣大醫(yī)務(wù)工作者，超敏體質(zhì)在使用氨茶堿時(shí)應(yīng)密切關(guān)注。

3.3 氨茶堿對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的副作用

在使用氨茶堿過程中，神經(jīng)精神系統(tǒng)的不良反應(yīng)常見，患者容易出現(xiàn)興奮、狂躁、失眠等癥狀，嚴(yán)重者可引起抽搐乃至死亡。徐金容[13]報(bào)道：患者，男，74歲，因反復(fù)咳喘20年，心累氣急10年，加重7天入院，入院診斷：慢性喘息型支氣管炎，慢性阻塞性肺氣腫。入院后給予抗感染，平喘（氨茶堿、氫化可的松），鎮(zhèn)咳祛痰（沐舒坦）等處理。第二日，患者煩躁不安。第三日，患者把輸液管拔掉，跑出醫(yī)院，無法制止。隨后會(huì)診，考慮氨茶堿的興奮作用，停用氨茶堿，給與口服舒喘靈、酮替芬，平喘處理，精神癥狀消失。因次在使用氨茶堿時(shí)應(yīng)注意患者情緒變化，若出現(xiàn)煩躁會(huì)加重機(jī)體缺氧，給予對(duì)癥治療，必要時(shí)停用氨茶堿。兒童神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善，故兒童氨茶堿中毒時(shí)，容易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，許瓊，宋新文等[14]學(xué)齡前兒童氨茶堿中毒，急診查體時(shí)均有煩躁不安、心率增快、呼吸急促，大部分伴有四肢抽搐，經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)。Kato Z等[15]道一例八個(gè)月大的幼童，使用氨茶堿緩釋劑治療哮喘，誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，使用地西泮后抽搐消失。Ajmal M報(bào)道一例因誤將氨茶堿當(dāng)成麻醉劑脊椎麻醉意外，造成患者截癱的病例[16]。

3.4 低鉀血癥

范秀芝等[17]報(bào)道一例氨茶堿致嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂的病例，患者自服氨茶堿片一百片后出現(xiàn)惡心嘔吐、上腹部疼痛就診。入院后心電圖示竇性心動(dòng)過速，急查血生化：鉀1.4 mmol/L，鈉82 mmol／L，血糖8.1 mmol/ L。二氧化碳結(jié)合力18 mmol／L，尿素氮2.6 mmol/L。立即給予洗胃、利尿、導(dǎo)瀉、吸氧、靜脈輸液．補(bǔ)充生理鹽水加入10%氯化鈉、10%氯化鉀以糾正電解質(zhì)紊亂以及其他對(duì)癥治療。12 h后，患者頭暈、心慌等癥狀消失，次日復(fù)查血鉀、血鈉在正常范圍。心電圖正常。對(duì)于低鉀血癥的機(jī)制可能為：(1)氨茶堿誘導(dǎo)鉀利尿；（2）中毒引起的嘔吐，鉀從胃腸道丟失；（3）由膜NA-K-ATP醇腎上腺素原刺激產(chǎn)生的鉀向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移；（4）在治療量和中毒時(shí)均見血中兒茶酚胺濃度增高，后者誘發(fā)腎上腺素能受體興奮，增加NA-K-ATP酶活性，又產(chǎn)生低血鉀。

4 減少反應(yīng)的對(duì)策

由于氨茶堿的應(yīng)用廣泛，使用頻繁，價(jià)格低廉；其有效血藥濃度和中毒血濃度接近，易發(fā)生毒副作用。為了用藥的安全，既達(dá)到最好的療效，盡量減少不良反應(yīng)，為此：為了減少對(duì)胃粘膜的刺激，以飯后服藥為宜；也可配以小劑量的鎮(zhèn)靜劑，以減輕對(duì)中樞神經(jīng)的興奮作用。靜脈推注的副作用多且嚴(yán)重，應(yīng)盡量少用，應(yīng)做到個(gè)體化用藥。除嚴(yán)格掌握用藥指針、遵循配伍原則外，應(yīng)當(dāng)注意護(hù)士配藥時(shí)仔細(xì)，切莫因一時(shí)粗心大意造成不良后果，配藥時(shí)嚴(yán)格遵循“三查七對(duì)”，增強(qiáng)責(zé)任心[18]。氨茶堿的緩釋劑血藥濃度波動(dòng)較小，每日給藥兩次即能維持有效血濃度。在作負(fù)荷量治療或靜脈用藥時(shí)，要適時(shí)血清鉀。如出現(xiàn)低血鉀，應(yīng)恰當(dāng)補(bǔ)鉀，以防茶堿中毒發(fā)生低血鉀。對(duì)急性心肌梗死（AMI）、低血壓和休克等禁用。減少氨茶堿中毒的死亡率。

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ISSN.2095-8803.2017.21.092.02