余紅艷，邸阜生

關(guān)注2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的肝臟結(jié)局

余紅艷，邸阜生

非酒精性脂肪性肝病；非酒精性脂肪性肝炎；糖尿?。桓卫w維化；肝硬化

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）作為代謝綜合征的組分常相伴存在，NAFLD影響糖尿病患者血糖控制難以達(dá)標(biāo)，進(jìn)而促進(jìn)慢性并發(fā)癥的發(fā)生。同時，2型糖尿病促使NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化、甚至肝細(xì)胞癌發(fā)展，增加肝臟相關(guān)死亡率。就診內(nèi)分泌科的2型糖尿病和脂肪肝患者更需要早期識別及干預(yù)，以防止出現(xiàn)肝臟的不良結(jié)局。

1 2型糖尿病與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系

胰島素抵抗是NAFLD和2型糖尿病的“共同土壤”，因此越來越多的證據(jù)顯示NAFLD與2型糖尿病是一種相互作用、相互影響的關(guān)系。隨著社會生產(chǎn)力的發(fā)展，NAFLD和T2DM患病率呈逐年上升趨勢，我國成人糖尿病患病率達(dá)9.7%，NAFLD患病率為15%～30%，而T2DM人群中NAFLD患病率高達(dá)60%～80%[1]，NAFLD患者T2DM發(fā)病率為11.1%，空腹血糖受損發(fā)生率為21.3%[2]。

賈國瑜等[3]研究發(fā)現(xiàn)，低經(jīng)濟(jì)收入的T2DM患者NAFLD發(fā)病率（38.13%）明顯高于高經(jīng)濟(jì)收入者（17.39%），相對危險度（RR值）為2.19，提示經(jīng)濟(jì)收入可能是T2DM患者發(fā)生NAFLD的重要社會學(xué)病因。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)T2DM合并NAFLD患者的社會經(jīng)濟(jì)地位與肥胖、胰島素抵抗、血脂紊亂、低度炎癥的病理狀態(tài)相關(guān)。張林彬等[4]用質(zhì)子磁共振波普測定肝臟脂肪含量，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者肝臟脂肪含量與糖尿病病程呈負(fù)相關(guān)。以肝纖維化評分（NFS））為診斷標(biāo)準(zhǔn)，即以NFS＜-1.455排除進(jìn)展性肝纖維化，NFS＞0.676診斷為進(jìn)展性肝纖維化，在NAFLD合并新診斷的2型糖尿病患者中，NFS＜-1.455人數(shù)較多，說明進(jìn)展性肝纖維化發(fā)生比例較低。在NAFLD合并已診斷的2型糖尿病患者中，NFS＞0.676人數(shù)較多，說明進(jìn)展性肝纖維化發(fā)生比例較高。隨著糖尿病病程的延長，肝臟脂肪含量減少，肝纖維化程度加重，NAFLD向進(jìn)展性肝纖維化進(jìn)展，預(yù)示肝臟向不良結(jié)局發(fā)展。故在肝臟不良結(jié)局的發(fā)展進(jìn)程中，T2DM是NAFLD發(fā)病的獨(dú)立危險因素。

2 2型糖尿病加速脂肪肝的不良結(jié)局

非酒精性脂肪性肝病包括預(yù)后不同層次的病理診斷：即非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、脂肪性肝纖維化（fibrosis）、肝硬化（cirrosis）和肝細(xì)胞癌（HCC）[5，6]。目前，肝穿刺活組織病理學(xué)檢查仍是判斷NAFLD預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)。NAFL的預(yù)后較好，通過積極干預(yù)其是可逆的，10%～20% NAFLD進(jìn)展為NASH，而NASH患者預(yù)后不容樂觀，26%～37%NASH進(jìn)展為肝纖維化，9%NASH進(jìn)展為肝硬化，2.8%NASH進(jìn)一步發(fā)展為肝細(xì)胞癌[7，8]。Leite NC[9]在經(jīng)肝活檢證實(shí)的2型糖尿病患者中，NASH、進(jìn)展性肝纖維化發(fā)生率分別為63%～78%和22%～34%，足以提示應(yīng)該廣泛關(guān)注2型糖尿病患者的肝臟結(jié)局。因肝穿刺檢查為有創(chuàng)性檢查且技術(shù)要求高，限制了T2DM患者NAFLD預(yù)后研究，國內(nèi)尚缺乏相關(guān)研究資料。T2DM促使NAFLD向NASH、肝纖維化、甚至肝癌進(jìn)展，增加肝臟相關(guān)死亡率[10]。

目前，2型糖尿病促進(jìn)NAFLD不良預(yù)后結(jié)局的機(jī)制尚未完全闡明，“二次打擊及多次打擊”學(xué)說解釋如下：首次打擊是胰島素抵抗，使胰島素抑制脂解作用減弱，機(jī)體游離脂肪酸進(jìn)入肝臟，導(dǎo)致肝臟脂肪沉積，肝細(xì)胞脂肪變性；二次打擊是肝內(nèi)脂質(zhì)沉積等導(dǎo)致氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，引起線粒體解偶聯(lián)蛋白、細(xì)胞因子及Fas配體的活化，導(dǎo)致脂肪變性肝細(xì)胞發(fā)生炎性反應(yīng)和壞死，發(fā)展成NASH；NASH患者肝臟鐵過載加重氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化，形成更嚴(yán)重的氧化應(yīng)激和炎癥，對肝臟進(jìn)行三次打擊，肝細(xì)胞損害更為嚴(yán)重，促進(jìn)肝細(xì)胞壞死及肝纖維化發(fā)生[11]。近年來，強(qiáng)調(diào)環(huán)境因素影響脂肪肝的發(fā)生發(fā)展。生活方式因素（營養(yǎng)過剩、缺乏體育鍛煉、體質(zhì)量增加）可以通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制影響NAFLD進(jìn)展[12]，為NAFLD的病理發(fā)生機(jī)制提供了新的視角。環(huán)境改變表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)基因表達(dá)，主要有以下三種形式[13]:（1）DNA甲基化；（2）組蛋白尾端修飾；（3）通過小RNA（如microRNAs）特異性綁定來調(diào)節(jié)RNA加工、穩(wěn)定性及翻譯。表觀遺傳學(xué)修飾影響肝臟脂代謝、胰島素抵抗、線粒體功能紊亂、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激等，這些改變均影響NAFLD發(fā)生與發(fā)展[14]。

3 2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病診斷步驟

綜合文獻(xiàn)內(nèi)容，將T2DM合并NAFLD的診斷步驟歸納如下：

3.1 確定2型糖尿病和代謝綜合征2型糖尿病診斷依據(jù)1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)（糖尿病癥狀加隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT 2小時血糖≥11.1 mmol/L）。代謝綜合征診斷依據(jù)2016年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會制定的代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備以下的三項(xiàng)或更多者：（1）中心性肥胖和（或）腹型肥胖:腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm；（2）高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L及（或）已確診糖尿病并治療者；（3）高血壓：血壓≥130/85 mmHg及（或）已確診為高血壓并治療者；（4）空腹TG≥1.70 mmol/L；（5）空腹HDL-C＜l.0 mmol/L）。確定代謝綜合征中存在脂肪肝組份。脂肪肝診斷應(yīng)用肝臟超聲診斷，特別是肝臟超聲脂肪定量：通過測定肝腎回聲比值和肝臟回聲衰減系數(shù)，利用3D腹部標(biāo)準(zhǔn)化模塊對超聲定量參數(shù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化計算肝臟脂肪含量，該定量方法診斷脂肪肝的靈敏度為82.6%，特異度為100%[14]。腹部CT、肝臟脂肪MRS或肝臟組織病理學(xué)檢查可以起到相應(yīng)診斷作用[15]。

3.2 篩查可疑NASH及肝纖維化患者檢測肝功能，特別應(yīng)關(guān)注谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平變化，同時檢測Fibroscan或Fibrotouch，以得到肝臟損傷及肝纖維化的疾病信息。排除其他引起肝脂肪變及血清酶升高的疾病。除外全身疾病引起的繼發(fā)性脂肪性肝?。喝改c外營養(yǎng)、甲狀腺功能減退癥、炎癥性腸病、垂體前葉功能減退、庫欣綜合征、原發(fā)性血色病等可導(dǎo)致肝脂肪變的特殊疾病。除外各型病毒性肝炎、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃浴ⅵ?抗胰蛋白酶缺乏癥、乳糜瀉、藥物性肝損傷等，進(jìn)行肝炎病毒篩查、自身抗體檢測等協(xié)助除外。

3.3 進(jìn)一步尋找支持診斷NASH及肝纖維化的證據(jù)非酒精性脂肪性肝炎：血清細(xì)胞角蛋白18片段（cokeratin-18 fragments，CK-18）水平可代表肝細(xì)胞凋亡水平，CK-18＞395.0 U/L對NASH診斷的敏感性和特異性分別為85.7%和99.9%，其AUROC為0.93[16]。另有研究表明，“NASH評分”有助于判斷NASH的有無，其核心內(nèi)涵為鐵蛋白和代謝綜合征指標(biāo)，經(jīng)驗(yàn)公式中的“P”＜35%，其排除NASH敏感性為98%，陰性預(yù)測值為85%，“P”＞79%診斷為NASH的特異性為85%，陽性預(yù)測值為91%[17]。肝活檢組織病理學(xué)檢查是區(qū)分NAFL與NASH唯一可靠的方法，診斷NASH需同時存在肝細(xì)胞脂肪變性、氣球樣變和點(diǎn)灶壞死。肝纖維化：NAFLD纖維化評分（NFS）有助于判斷NAFLD患者進(jìn)展性肝纖維化的有無。NFS＜-1.455排除進(jìn)展性肝纖維化的敏感性為90%，特異性為60%。NFS＞0.676診斷進(jìn)展性纖維化的敏感性為67%，特異性為97%。NFS評分預(yù)測進(jìn)展性肝纖維化的AUROC為0.85[18]。FibroTest可用于肝纖維化診斷，F(xiàn)ibroTest＜0.3診斷的敏感性和特異性分別為92%和97%，對進(jìn)展期肝纖維化診斷的AUROC為0.88[19]。NFS和FibroTest能夠預(yù)測整體死亡率和肝臟相關(guān)病死率，可以區(qū)分進(jìn)展期纖維化（≥F3）與非進(jìn)展期肝纖維化，但不能區(qū)分早期肝纖維化（F1～F2）與非肝纖維化。肝活檢組織病理學(xué)檢查見肝內(nèi)纖維化是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)。

3.4 預(yù)后評估肝臟病理學(xué)檢查為2型糖尿病合并NAFLD患者的預(yù)后評估提供了可靠的證據(jù)。2016年EASL/EASD/EASO聯(lián)合制定的《非酒精性脂肪性肝病臨床實(shí)踐指南》建議應(yīng)用肝脂肪變性、炎癥、纖維化評分（SAF）代替NAS評分進(jìn)行預(yù)后評估。SAF積分通過對肝臟損傷以及肝纖維化進(jìn)行綜合打分評估，更好地評估脂肪肝患者的預(yù)后情況。SAF評分：依據(jù)肝脂肪變性（steatosis，S）分為S0～S3，S0：肝細(xì)胞脂肪變＜5%；S1：肝細(xì)胞脂肪變5%～33%；S2：肝細(xì)胞脂肪變34%～66%；S3：肝細(xì)胞脂肪變＞66%。依據(jù)氣球樣變和點(diǎn)灶壞死程度將肝病活動性（active，A）分為A0～A4，氣球樣變（可見1分，常見2分），點(diǎn)灶壞死（≤2個1分，＞2個2分）。依據(jù)肝纖維化（fibrosis，F(xiàn)）程度分為F0～F4，F(xiàn)0：無肝纖維化；F1：匯管區(qū)纖維化；F2：匯管區(qū)纖維化伴纖維間隔形成；F3：纖維間隔和小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化；F4：肝硬化。

綜上所述，2型糖尿病合并NAFLD患者其預(yù)后可分為三種情況，1，NAFL患者：肝臟脂肪含量升高，F(xiàn)ibrotouch肝硬度＜7.3 KPA，NFS＜-1.455、NASH評分中P＜35%；2，NASH患者:肝臟脂肪含量升高，NFS＜0.675，NASH評分中P＞79%、肝活檢可見氣球樣變、點(diǎn)灶壞死，SAF評分時A積分越高病變程度越重;3，肝纖維化患者：肝臟脂肪含量升高，NFS＞0.675，F(xiàn)ibrotouch肝硬度＞9.8KPA，肝活檢可見纖維化，SAF評分時F積分越高纖維化程度越重。上述三種情況預(yù)后不同，防治NAFLD的目標(biāo)是預(yù)防或逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞損傷及肝纖維化，減少發(fā)展至肝硬化或HCC的風(fēng)險。

4 2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病治療

2型糖尿病合并NAFLD的治療應(yīng)該分階段分層次進(jìn)行。針對NAFL，應(yīng)側(cè)重于生活方式的干預(yù)，改善胰島素抵抗；針對NASH，應(yīng)側(cè)重于保肝抗炎；對肝纖維化，應(yīng)防止肝臟纖維化進(jìn)一步發(fā)展，2型糖尿病治療的重點(diǎn)是應(yīng)用二甲雙胍、鹽酸比格列酮及利拉魯肽；二甲雙胍能改善胰島素抵抗，但不能夠改善NASH及肝纖維化；鹽酸比格列酮及利拉魯肽有一定證據(jù)提示其能改善NASH及纖維化。

4.1 生活方式干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)限制能量攝入能夠有效地減少肝臟脂肪含量和血清酶水平[20]，運(yùn)動可以減輕NAFLD患者肝脂肪變性并改善血清酶水平，這一作用不依賴于減重[21]。古巴的一項(xiàng)大型研究在293例組織學(xué)證實(shí)的NASH人群，經(jīng)52周生活方式的干預(yù)和減重后，肝內(nèi)組織學(xué)特征明顯改善，體質(zhì)量減輕＞10%，NAS評分下降，90%NASH緩解，45%纖維化逆轉(zhuǎn)[22]。因此，T2DM合并NAFLD患者均應(yīng)接受生活方式的干預(yù)治療。

4.2 降血糖兼顧肝臟損傷治療T2DM合并NAFLD患者胰島素抵抗明顯，在此期間應(yīng)用胰島素增敏劑治療非常重要。研究證實(shí)，二甲雙胍能夠改善血清酶水平，但其對NASH及肝組織纖維化改變的作用尚未得到證實(shí)[23]。噻唑烷二酮（吡格列酮）能夠改善脂肪變性、炎癥狀態(tài)及在一定程度上延緩肝纖維化進(jìn)展[23]。有研究證實(shí)利拉魯肽（GLP-1）受體激動劑能夠逆轉(zhuǎn)NAFLD患者肝臟脂肪變性及緩解肝臟炎癥狀態(tài)，減輕肝纖維化[24]。

4.3 護(hù)肝抗炎治療NASH患者肝臟存在慢性炎癥，肝臟損傷明顯，護(hù)肝藥物可以減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝臟炎癥、壞死及肝纖維化。有證據(jù)表明維生素E及多烯磷脂酰膽堿可在一定程度上發(fā)揮上述作用。根據(jù)NASH患者病情，還可給予水飛薊素、熊去氧膽酸和護(hù)肝抗炎藥物。

4.4 抗肝纖維化治療中草藥抗纖維化治療似乎有一定的前景，以活血化瘀藥物為主，國內(nèi)此類藥物正在研制中。奧貝膽酸是一種法尼醇X受體激動劑，F(xiàn)DA已授予其治療非酒精性脂肪性肝炎突破性療法認(rèn)定，研究表明奧貝膽酸可以明顯改善NASH患者肝臟脂肪變性、小葉炎癥及肝纖維化[25]。

綜上所述，2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝臟不良結(jié)局及肝病相關(guān)死亡率增加亟需引起高度重視，早期診斷及治療可以延緩不良結(jié)局的進(jìn)展。目前，2型糖尿病患者促進(jìn)非酒精性脂肪性肝病不良結(jié)局的機(jī)制尚未完全闡明，值得深入研究。

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（收稿：2017-03-06）

（本文編輯：陳從新）

Endocrinologists should pay attention to the outcome of liver diseases in patients with diabetes and non-alcoholic fatty liver diseases

Yu Hongyan,Di Fusheng.Third Central Hospital,Institute of Hepatobiliary Disease,Key Laboratory of Artifical Cells,Artifical Cell Engineering,Technology Research Center of Public Health Ministry，Tianjin 300170，China

Non-alcoholic fatty liver diseases;Non-alcoholic steatohepatitis;Diabetes;Fibrosis;Cirrhosis

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.004

300170天津市第三中心醫(yī)院內(nèi)分泌科/天津市肝膽研究所/天津市人工細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/衛(wèi)生部人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心

邸阜生，E-mail:difusheng@vip.163.com