張輝，徐有青

·國(guó)外指南介紹·

2016年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)異常肝臟生化實(shí)驗(yàn)評(píng)估臨床指南解讀

張輝，徐有青

肝臟生化實(shí)驗(yàn)；臨床指南；異常

Liver chemistries；Guideline；Abnormal

肝臟生化實(shí)驗(yàn)（Liver chemistries）或稱(chēng)肝功能實(shí)驗(yàn)（Liver function tests），是判斷有無(wú)肝臟損害、評(píng)估肝病嚴(yán)重程度、追蹤肝病進(jìn)展以及判斷治療效果和預(yù)后的重要臨床檢驗(yàn)指標(biāo)[1]。肝臟生化實(shí)驗(yàn)結(jié)果異常是臨床上非常常見(jiàn)的患者求診原因，臨床醫(yī)師如果對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，可能會(huì)遺漏潛在的肝臟疾病，而對(duì)其過(guò)度解讀及隨后的進(jìn)一步評(píng)估檢查，可能會(huì)給患者及家庭帶來(lái)不必要的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2016年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（American College of Gastroenterology）邀請(qǐng)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜抑贫擞嘘P(guān)異常肝臟生化實(shí)驗(yàn)評(píng)估的臨床指南（ACG臨床指南）并發(fā)表于美國(guó)胃腸病學(xué)雜志（The American Journal of Gastroenterology）上[2]。與我國(guó)2010年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合消化病學(xué)分會(huì)牽頭制定的《常用肝臟生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的臨床意義及評(píng)價(jià)共識(shí)》相比較，該指南直接從異常肝臟生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)入手，旨在幫助臨床醫(yī)師和醫(yī)療服務(wù)人員解決臨床實(shí)際問(wèn)題，具有一定的特色。雖然該指南非國(guó)際性指南，主要撰寫(xiě)者為美國(guó)肝病相關(guān)領(lǐng)域的專(zhuān)家，但是該指南以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)，提供了肝臟生化實(shí)驗(yàn)異常診斷及評(píng)估的思路和應(yīng)對(duì)策略，值得我們參考和借鑒。經(jīng)過(guò)研讀，我們將該指南的要點(diǎn)和特色概括介紹如下：

1 澄清概念，避免混淆

最常用的肝臟生化實(shí)驗(yàn)指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶和膽紅素。ACG臨床指南主要解釋和評(píng)估上述四項(xiàng)指標(biāo)的異常升高。此外，在該指南中，γ谷氨?；D(zhuǎn)肽酶（Gamma-glutamy ltransferase，GGT）、白蛋白和凝血酶原時(shí)間等指標(biāo)也有所涉及。在我國(guó)臨床上，肝功能實(shí)驗(yàn)這一口語(yǔ)化的稱(chēng)呼被廣泛應(yīng)用，但這一稱(chēng)呼容易給患者和非專(zhuān)科醫(yī)生帶來(lái)誤導(dǎo)和困惑，甚至顧名思義地將轉(zhuǎn)氨酶作為評(píng)估肝臟疾病嚴(yán)重程度和甚至儲(chǔ)備功能的依據(jù)，比如用于評(píng)估全身麻醉或手術(shù)是否存在禁忌證。實(shí)際上，臨床上白蛋白、膽紅素和凝血酶原時(shí)間等指標(biāo)可用于評(píng)估肝臟疾病的嚴(yán)重程度，而轉(zhuǎn)氨酶這些指標(biāo)只能反映肝細(xì)胞損失（不是肝臟儲(chǔ)備功能）。ACG臨床指南認(rèn)為肝臟生化實(shí)驗(yàn)或肝實(shí)驗(yàn)（Liver tests）是較為妥當(dāng)?shù)姆Q(chēng)呼，肝功能實(shí)驗(yàn)這一提法應(yīng)予摒棄。

2 各指標(biāo)互相驗(yàn)證，互為補(bǔ)充

ACG指南將ALT和AST、堿性磷酸酶和GGT、白蛋白和凝血酶原時(shí)間等指標(biāo)兩兩一組分別加以介紹，將膽紅素進(jìn)一步細(xì)分為直接膽紅素和間接膽紅素。各項(xiàng)指標(biāo)互相驗(yàn)證，互為補(bǔ)充，有助于明確肝臟病變和縮小鑒別診斷范圍。1，轉(zhuǎn)氨酶包括ALT和AST，均為反映肝損傷的指標(biāo)。其中ALT主要存在于肝細(xì)胞胞漿中，常反映肝細(xì)胞膜的損傷，AST多存在于肝線(xiàn)粒體等細(xì)胞器中，反映了線(xiàn)粒體等細(xì)胞器的損傷。AST和ALT的比值有助于推測(cè)肝臟疾病的病因，如AST>ALT可見(jiàn)于酒精性肝病、肝硬化、缺血性肝炎、充血性肝病、急性布加綜合征、肝動(dòng)脈損傷/血栓形成/閉塞和全胃腸外營(yíng)養(yǎng)等情況。AST

3 更低的正常參考值上限

通常，正常參考值定義為健康人群平均值±2SD，對(duì)于準(zhǔn)確區(qū)別潛在患病人群具有重要的意義。在肝臟生化實(shí)驗(yàn)包含的四項(xiàng)主要指標(biāo)中，堿性磷酸酶和膽紅素的正常參考值在各實(shí)驗(yàn)室之間可重復(fù)性較好。由于檢測(cè)方法和健康參考人群的不同，轉(zhuǎn)氨酶尤其是ALT在不同實(shí)驗(yàn)室之間的正常參考值范圍差異較大，導(dǎo)致不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可能采用不同的正常參考值。統(tǒng)一ALT正常參考值具有重要的意義。在臨床實(shí)踐中，經(jīng)常將ALT較正常參考值上限升高的倍數(shù)用于異常肝臟生化實(shí)驗(yàn)、病毒性肝炎的治療和藥物相關(guān)肝損害的評(píng)估。研究顯示，目前廣泛使用的血清轉(zhuǎn)氨酶正常參考值上限可能偏高，在這種情況下可能將患有肝臟疾病的患者劃歸到了健康人群中?；诙囗?xiàng)前瞻性研究，ACG臨床指南提供了ALT的正常參考值，即男性29～33 IU/L，女性19～25 IU/L，高于上述水平的情況應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估，以除外肝臟疾病。此外，研究發(fā)現(xiàn)高于上述正常參考值的人群即使無(wú)明確的危險(xiǎn)因素，其肝臟相關(guān)死亡率也顯著增加。但是，ACG臨床指南提供的ALT正常參考值范圍主要是基于國(guó)外研究的結(jié)論，可能并不適用于我國(guó)人群。因此，我們應(yīng)開(kāi)展臨床研究，以建立我國(guó)健康人群的正常參考值。

4 根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶升高的程度縮小診斷范圍

雖然轉(zhuǎn)氨酶水平高低與肝損害的嚴(yán)重程度并不平行，但劃分轉(zhuǎn)氨酶升高程度有利于縮小病因診斷的范圍。根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶升高的程度，ACG臨床指南將轉(zhuǎn)氨酶異常分為<2 ULN、2～5 ULN、5～15 ULN、>15 ULN和ALT>10000IU/L五種情況，并且提供了每種情況下的診斷流程。首先，應(yīng)進(jìn)行病史采集和體格檢查，停用肝損傷藥物及戒酒。對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶小于5 ULN者，應(yīng)評(píng)估脂肪性肝病和病毒性肝炎的危險(xiǎn)因素。對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶大于5 ULN者，需評(píng)估急性肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)。如果ALT大于10000U/L時(shí)，則需要評(píng)估中毒、缺血和橫紋肌溶解的可能。隨后進(jìn)行肝病相關(guān)的化驗(yàn)和檢查，包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝臟生化實(shí)驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)（AST/ALT、堿性磷酸酶、總蛋白、白蛋白、PT/ INR）、病毒性肝炎（甲型、乙型、丙型）、鐵代謝組合套餐和腹部超聲檢查。轉(zhuǎn)氨酶大于5 ULN時(shí)，需進(jìn)一步查銅藍(lán)蛋白、抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）和γ球蛋白。當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶大于15 ULN時(shí)，需進(jìn)一步查單純皰疹病毒（HSV）、EB病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）、抗肝腎微粒體抗體、IgG、血清藥物和尿毒物。如果上述檢查不能確診，轉(zhuǎn)氨酶小于5 ULN時(shí)可以選擇復(fù)查。如果轉(zhuǎn)氨酶仍持續(xù)升高，應(yīng)進(jìn)一步查ANA、SMA、γ球蛋白、銅藍(lán)蛋白、α1抗胰蛋白酶表型及可考慮基于病史進(jìn)一步檢查（如查乳糜瀉、蜱媒傳染病、甲狀腺疾病和肌肉疾?。Ｈ绻圆荒艽_診，考慮肝活檢。當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶大于5 ULN時(shí)，在病情穩(wěn)定的情況下應(yīng)考慮行肝活檢?？傊?，應(yīng)根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶升高的程度，采取不同的策略，遵循從常見(jiàn)病到少見(jiàn)病，從無(wú)創(chuàng)性檢查到有創(chuàng)性檢查的原則，循序漸進(jìn)。我國(guó)2010年發(fā)布的共識(shí)也將轉(zhuǎn)氨酶異常分為轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（<5×ULN）、中度升高（5～15×ULN）和顯著升高（>15×ULN）等情況。

此外，ACG臨床指南也提供了堿性磷酸酶升高和膽紅素升高的診斷建議和流程。對(duì)于堿性磷酸酶升高，首先需明確是否為肝臟來(lái)源。如果伴有其他肝臟生化指標(biāo)異常，則考慮肝臟來(lái)源；如果其他指標(biāo)正常，需結(jié)合GGT或堿性磷酸酶同工酶判斷。如果升高的堿性磷酸酶來(lái)源于肝臟，下一步應(yīng)完善腹部超聲，評(píng)估肝實(shí)質(zhì)和膽管。如果膽管擴(kuò)張，則考慮肝外膽汁淤積，如膽結(jié)石和惡性腫瘤導(dǎo)致膽管阻塞等情況。如果膽管正常，考慮肝內(nèi)膽汁淤積，需完善ANA、（抗線(xiàn)粒體抗體）AMA、SMA以評(píng)估原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）或自身免疫性膽管炎，核磁共振（MRI）/核磁共振胰膽管水成像（MRCP）或經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）和/或超聲內(nèi)鏡有助于更好地評(píng)估膽管形態(tài)。如果不能確診，堿性磷酸酶大于2×ULN，應(yīng)行肝活檢。堿性磷酸酶在1～2×ULN，可考慮觀察6個(gè)月。如果仍繼續(xù)升高，則考慮肝活檢。對(duì)于膽紅素升高，首先需要確定結(jié)合（直接）膽紅素升高為主還是非結(jié)合（間接）膽紅素升高為主。通常，結(jié)合膽紅素升高提示肝實(shí)質(zhì)損害或膽管梗阻，非結(jié)合膽紅素升高在美國(guó)最常見(jiàn)于Gilbert綜合征，其他病因多見(jiàn)于肝外疾病。

ACG臨床指南涵蓋了關(guān)于異常肝臟生化實(shí)驗(yàn)評(píng)估的各個(gè)方面，也提供了若干條建議。由于篇幅所限，不可能面面俱到加以介紹。其中部分內(nèi)容，如對(duì)于一些常見(jiàn)肝臟疾病的診斷建議與國(guó)內(nèi)教材或相關(guān)指南基本一致，不再贅述。

ACG臨床指南對(duì)于指導(dǎo)我國(guó)臨床醫(yī)師評(píng)估肝臟生化實(shí)驗(yàn)異常具有重要的借鑒意義，有利于規(guī)范臨床診治流程，理清診斷思路。但是，我們也應(yīng)該意識(shí)到該指南是由美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)組織本國(guó)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜抑贫ǖ闹饕糜谥笇?dǎo)美國(guó)醫(yī)師和醫(yī)療服務(wù)人員的臨床工作的藍(lán)本。該指南并非全球性指南，我們?cè)诮梃b的同時(shí)也應(yīng)參考我國(guó)實(shí)際情況，有所取舍。例如，我國(guó)肝病的疾病譜和美國(guó)等西方發(fā)達(dá)國(guó)家雖然趨向一致，但仍有所不同。目前，在我國(guó)肝病病因構(gòu)成中，非酒精性脂肪性肝病所占比例持續(xù)升高并躍至首位（49.3%），雖然乙型肝炎已經(jīng)出現(xiàn)明顯下降但仍明顯高于丙型肝炎[3]。此外，中草藥制劑在我國(guó)民間廣泛應(yīng)用，深受廣大人民群眾的信賴(lài)，成為我國(guó)特色，但同時(shí)應(yīng)該注意到中草藥制劑引起的肝臟不良反應(yīng)層出不窮，需引起臨床重視。在評(píng)估異常肝臟生化指標(biāo)時(shí)應(yīng)考慮到中草藥制劑引起的肝損傷，比如中藥土三七引起的肝竇阻塞綜合征（SOS）也時(shí)有發(fā)生。總之，結(jié)合我國(guó)肝臟疾病的發(fā)病特點(diǎn)，借鑒AGA肝臟生化實(shí)驗(yàn)評(píng)估指南，對(duì)臨床正確認(rèn)識(shí)和診治肝臟疾病有一定的參考價(jià)值。

[1]賈繼東，程留芳，許建明，等.常用肝臟生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的臨床意義及評(píng)價(jià)共識(shí).中華消化雜志，2010，30（5）:387-393．

[2]Kwo PY，Cohen SM，Lim JK．ACG Clinical Guideline：Evaluation ofabnormalliverchemistries．AmJGastroenterol，2017，112（1）：18-35．

[3]Wang FS，F(xiàn)an JG，Zhang Z，et al．The global burden of liver disease：the major impact of China．Hepatology，2014，60（6）：2099-108．

（收稿：2017-02-16）

（本文編輯：陳從新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.038

100050北京市首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院消化內(nèi)科

張輝，男，33歲，博士研究生，主治醫(yī)師。主要研究方向?yàn)楦闻K疾病基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:zhanghui1984@bjmu.edu.cn

徐有青，男，50歲，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師,教授，博士生導(dǎo)師，科主任，首都醫(yī)科大學(xué)消化病學(xué)系副主任。E-mail: youqingxuttyy@163.com