趙曉宇 鄭銳

重視老年人膠原血管病相關(guān)發(fā)熱

趙曉宇 鄭銳

膠原血管病(collagen vascular disease,CVD)是以血管壁炎癥為共同病理改變的一種自身免疫性疾病,結(jié)締組織、肌肉及關(guān)節(jié)均可受累,從而引起各種各樣的臨床表現(xiàn)。常見的CVD有血管炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎等。越來(lái)越多的學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),感染性發(fā)熱及腫瘤性發(fā)熱的發(fā)生率在逐漸下降[1-2],而CVD等風(fēng)濕性疾病的發(fā)病率逐漸升高,目前已經(jīng)成為除感染性疾病外引起發(fā)熱的最常見原因[2-4]。Tal等[5]研究發(fā)現(xiàn),CVD已經(jīng)逐漸成為老年人不明原因發(fā)熱的常見原因。有學(xué)者對(duì)法國(guó)一家非大學(xué)附屬醫(yī)院1999～2005年的144例不明原因發(fā)熱病人進(jìn)行研究得出結(jié)論,非感染性炎癥性疾病(non-infectious inflammatory diseases,NIID)是引起>65歲老年人不明原因發(fā)熱的最主要原因(36.1%),而巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(giant cell arteritis, GCA)和風(fēng)濕性多肌痛(polymyalgia rheumatica,PMR)在NIID中又最為常見[2]。老年人發(fā)熱病例在臨床中非常常見,本文將從可引起老年人發(fā)熱的常見CVD來(lái)分別進(jìn)行闡述。

1 GCA及PMR

GCA及PMR是兩個(gè)相互獨(dú)立卻又存在密切聯(lián)系的疾病,是引起老年人不明原因發(fā)熱的最常見原因,兩者常同時(shí)發(fā)生[5]。GCA是大動(dòng)脈及中動(dòng)脈的慢性炎癥,目前病因尚不明確,盡管病變可致全身大中血管廣泛受累,但主要累及起始于主動(dòng)脈弓的動(dòng)脈分支,一側(cè)或雙側(cè)持續(xù)性或陣發(fā)性顳部頭痛、頭皮觸痛及間歇性下頜運(yùn)動(dòng)障礙是GCA典型的癥狀,因此GCA又稱為顳動(dòng)脈炎。GCA 好發(fā)于>50歲的人群,且其發(fā)病率隨著年齡的增加而逐漸增加,北歐人群較為常見,其年發(fā)病率約為20/10萬(wàn),女性發(fā)病率為男性的2～3倍[6]。約有30%～60%的病人可以出現(xiàn)發(fā)熱、不適、乏力、厭食及體質(zhì)量下降等類似“流感”的全身癥狀。病人通常為低度發(fā)熱,體溫極少>39.0 ℃[6]。Gonzales-Gay等[7]分析了210例經(jīng)活檢確診為GCA的病人發(fā)現(xiàn),10%的病人出現(xiàn)了發(fā)熱癥狀。5%～15%的病人可出現(xiàn)缺血性視神經(jīng)病變,這也是導(dǎo)致GCA病人失明的主要原因[8]。黑曚是病人出現(xiàn)失明的不良征兆,它被認(rèn)為是GCA的急癥,糖皮質(zhì)激素及小劑量阿司匹林可以防止不可逆性失明的發(fā)生[6]。而GCA病人的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)并不常見,僅有3%～7%病人可出現(xiàn)卒中的癥狀[9]。GCA病人體格檢查可見顳淺動(dòng)脈增粗、變硬,出現(xiàn)結(jié)節(jié),動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或消失,局部可見紅斑。急性時(shí)相蛋白是GCA及PMR有意義的標(biāo)記物。大多數(shù)病人可出現(xiàn)紅細(xì)胞沉降率(ESR)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)的升高,許多慢性病病人可有貧血、血小板增多癥及肝功能異常(尤其是堿性磷酸酶升高)[10]。有些病人ESR水平正常,但當(dāng)臨床癥狀符合GCA和PMR表現(xiàn)時(shí),也可確立診斷[11]。由于GCA常表現(xiàn)為類似“流感”的全身癥狀,故臨床上經(jīng)常被誤診。臨床醫(yī)生需要熟悉GCA的臨床癥狀,對(duì)不明原因發(fā)熱的老年人,實(shí)驗(yàn)室檢查ESR明顯增快,尤其伴有頭皮及顳動(dòng)脈觸痛,并有顳動(dòng)脈搏動(dòng)減弱的病人,應(yīng)考慮GCA診斷[12]。GCA唯一的確診方法是顳動(dòng)脈活檢,顯微鏡下血管壁可見中性粒細(xì)胞尤其是巨細(xì)胞浸潤(rùn)。因?yàn)镚CA一般為節(jié)段性血管受累,所以活檢有一定的陰性率,10%～30%的GCA病人病理結(jié)果為陰性,所以顳動(dòng)脈活檢結(jié)果陰性并不能排除GCA診斷,而完善雙側(cè)顳動(dòng)脈活檢可提高診斷率[13]。糖皮質(zhì)激素為GCA的治療藥物,且GCA對(duì)激素反應(yīng)十分敏感[14],若有激素抵抗者可聯(lián)合免疫抑制劑治療。GCA被認(rèn)為是老年人最常見的原發(fā)性血管炎。它可以引起急性失明及卒中,晚期可導(dǎo)致胸主動(dòng)脈瘤和胸主動(dòng)脈夾層等嚴(yán)重的并發(fā)癥,及時(shí)診斷和恰當(dāng)?shù)闹委熆梢詼p少并發(fā)癥的發(fā)生,降低病人的死亡率。

PMR是一種不明原因的以頸、肩及骨盆帶的肌肉疼痛及晨僵為主要表現(xiàn)的疾病。>50歲的老年人多見,并隨年齡增長(zhǎng)發(fā)病率逐漸升高,女性發(fā)病率高于男性。與GCA相似,>50歲北歐人群的發(fā)病率最高,為(50～100)/10萬(wàn),對(duì)于PMR是否是GCA的一種潛在表現(xiàn)目前尚不明確[6]。17%～66%的GCA病人可伴發(fā)PMR[15]。國(guó)外有研究報(bào)道,PMR的發(fā)病率為(2.04～5.37)/1萬(wàn),>70歲人群的發(fā)病率則高達(dá)11.22/1萬(wàn)[12]。骨骼肌的疼痛會(huì)影響對(duì)應(yīng)區(qū)域的運(yùn)動(dòng)并且明顯干擾日常活動(dòng)。1/3的病人會(huì)出現(xiàn)典型的癥狀及體征,包括發(fā)熱、不適、乏力、厭食及體質(zhì)量下降等癥狀[6]。超聲以及磁共振有助于癥狀不典型病人的臨床診斷。由于PMR缺乏臨床特異性的檢查,目前沒有確定診斷的方法,臨床上我們只能通過(guò)免疫學(xué)、微生物學(xué)及血清學(xué)檢查排除其他疾病后確診。若>50歲老年人出現(xiàn)不明原因發(fā)熱,有CRP和(或)ESR、血清白介素(IL)-6的升高以及不明原因的中度貧血,并伴有肩背四肢疼痛及活動(dòng)障礙,排除腫瘤、肌炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病后要考慮PMR的診斷,應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素后快速起效亦可協(xié)助其診斷[12,16]。PMR臨床主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥及免疫制劑進(jìn)行治療,同時(shí)應(yīng)注重肌肉的適度鍛煉,防止肌肉萎縮。

2 結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(polyarteritis nodosa,PAN)

PAN是一種中動(dòng)脈及小動(dòng)脈受累的壞死性血管炎,目前病因仍不明確,發(fā)病年齡幾乎均>40歲,平均年齡為51歲,男性較女性多見。在歐洲國(guó)家,PAN的發(fā)病率波動(dòng)在(0～16)/10萬(wàn)[17-18],我國(guó)尚無(wú)相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)。發(fā)病的PAN病人可以因缺血和梗死導(dǎo)致多器官受累,主要累及皮膚、腎臟、肌肉、胃腸道等器官,并可以出現(xiàn)不規(guī)則發(fā)熱、不適、體質(zhì)量下降等全身癥狀。PAN最初可以僅表現(xiàn)為不明原因發(fā)熱,發(fā)熱可呈持續(xù)性或間歇性,體溫可高達(dá)39.0 ℃以上,也可為低熱[19-20]。韓國(guó)學(xué)者對(duì)27例PAN病人進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn),52%的病人可出現(xiàn)發(fā)熱癥狀[21]。外周神經(jīng)病變(多發(fā)性單發(fā)神經(jīng)炎)、關(guān)節(jié)疼痛、腎動(dòng)脈(高血壓及輕到中度的氮質(zhì)血癥)和胃腸道受累是最常見的臨床表現(xiàn)。PAN可以為特發(fā)性,也可以與乙型肝炎病毒感染有關(guān)。接種過(guò)乙型肝炎病毒疫苗的病人發(fā)生乙型肝炎病毒感染相關(guān)PAN的概率明顯下降[22]。

PAN的實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性,實(shí)驗(yàn)室檢查可以幫助判斷器官受累的程度,包括血肌酐、肌酶、肝功能、乙肝病毒(HBV)及丙肝病毒(HCV)檢測(cè)及尿液檢查等。急性時(shí)相蛋白如ESR、CRP可以升高,但這對(duì)于PAN的診斷缺乏敏感度及特異度[23]。胃腸道及腎臟的血管造影可以顯示多發(fā)性動(dòng)脈瘤和節(jié)段性血管狹窄。中動(dòng)脈活檢可見壞死性炎癥是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[24]。糖皮質(zhì)激素仍為PAN的首選治療藥物,重癥病例或?qū)に氐挚拐邞?yīng)聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑治療。而對(duì)于HBV感染的病人,應(yīng)避免應(yīng)用環(huán)磷酰胺,予抗病毒藥物及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療[25]。

3 ANCA相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitides,AAVs)

AAVs是一種病因不明的小血管及中血管的壞死性炎癥。AAVs的年發(fā)病率為2/10萬(wàn),且在老年人中非常常見[26]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，65～74歲人群該病的發(fā)病率高達(dá)5.29/10萬(wàn)[27]。它分為3種不同的臨床病理類型:肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎,小血管的炎癥通常會(huì)伴隨有發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛和不適的癥狀和體征。許多病人描述在疾病早期會(huì)出現(xiàn)類似流感癥狀。ANCA在小血管炎的診斷中有著重要的地位。AAVs的治療方案可分為誘導(dǎo)緩解(糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等)、維持緩解治療及遠(yuǎn)期隨訪。

3.1 肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis,GPA) GPA原被稱為韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis,WG),是一種病因不明的壞死性肉芽腫性血管炎。GPA的發(fā)病年齡在5～91歲,40～50歲人群高發(fā),男性較女性常見。國(guó)外研究表明GPA的發(fā)病率為3～6/10萬(wàn)[28],我國(guó)尚無(wú)該病的流行病學(xué)資料。GPA可出現(xiàn)發(fā)熱、體質(zhì)量下降、全身不適、關(guān)節(jié)痛等全身癥狀,其中發(fā)熱最為常見。Patel等[29]發(fā)現(xiàn),有些老年GPA病人以不明原因發(fā)熱為首要臨床表現(xiàn)。上呼吸道(鼻竇炎、中耳炎、潰瘍),肺(咳嗽、胸痛、咯血、氣短)和腎病變(腎小球腎炎)為其主要臨床特征[30]。GPA實(shí)驗(yàn)室檢查可出現(xiàn)ESR增快、CRP升高等非特異改變,大部分典型病例可出現(xiàn)c-ANCA陽(yáng)性,這對(duì)GPA的臨床診斷及治療觀察有重要參考價(jià)值。臨床上GPA常被誤診,反復(fù)活組織檢查示壞死性肉芽腫和血管炎有利于GPA的早期診斷[28]。

3.2 顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA) MPA是一種系統(tǒng)性壞死性血管炎,小血管、腎臟和肺為常見的受累器官。本病常見于50～60歲人群,男性較女性多見,國(guó)外數(shù)據(jù)顯示MPA發(fā)病率為(1～3)/10萬(wàn)[31],而國(guó)內(nèi)暫無(wú)發(fā)病率相關(guān)數(shù)據(jù)。MPA病人可出現(xiàn)發(fā)熱、體質(zhì)量下降、關(guān)節(jié)痛等全身癥狀。劉宏發(fā)等[32]對(duì)25例MPA進(jìn)行臨床及病理分析發(fā)現(xiàn)，60%病人會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。腎臟受累(血尿、蛋白尿、腎功能不全)及肺部受累(咯血等)為MPA典型的臨床表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查可有ESR及CRP的升高,血常規(guī)檢查可見貧血、白細(xì)胞總數(shù)及血小板升高,尿液檢查可見鏡下血尿、蛋白尿及各種管型尿,腎功能常出現(xiàn)異常。80%左右的病人ANCA陽(yáng)性,p-ANCA陽(yáng)性較為多見,該指標(biāo)對(duì)MPA的診斷有重要意義[31]?；罱M織檢查示壞死性血管炎有助于早期診斷[31]。

3.3 嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA) EGPA既往稱為Churg-Strauss綜合征,是一種罕見的潛在致死性疾病,是以過(guò)敏性哮喘、肺部浸潤(rùn)、血管外的壞死性肉芽腫炎及嗜酸性粒細(xì)胞增多為主要特征的小血管炎癥[33]。國(guó)外有數(shù)據(jù)表明,EGPA的年發(fā)病率為(0.5～6.8)/100萬(wàn),任何年齡均可發(fā)病,平均年齡為48歲,男女比例接近1∶1,早期可以出現(xiàn)發(fā)熱,體質(zhì)量減輕等全身癥狀。李杰等[34]對(duì)43例EGPA病人進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)48.8%的病人可以出現(xiàn)發(fā)熱,且ANCA陽(yáng)性病人更容易出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。呼吸道癥狀是EGPA較為特異的表現(xiàn),幾乎所有的病人(96%～100%)都存在哮喘[35],70%的病人有過(guò)敏性鼻炎及鼻竇炎,50%～78%的病人有周圍神經(jīng)病變,尤其是多發(fā)性單發(fā)神經(jīng)病變[36]。實(shí)驗(yàn)室檢查大部分病人有嗜酸性粒細(xì)胞升高,75%的病人有血清IgE的非特異性升高。38%～50%的病人ANCA陽(yáng)性,且大部分為p-ANCA陽(yáng)性[37]。X-線檢查可見肺部浸潤(rùn)影,組織活檢可見壞死性肉芽腫及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。

不明原因發(fā)熱的明確診斷一直是困擾臨床醫(yī)生的難題,而老年人不明原因發(fā)熱的評(píng)估更加復(fù)雜并具有挑戰(zhàn)性。近年來(lái),NIID已經(jīng)逐漸成為老年人不明原因發(fā)熱的最主要原因,隨著血清學(xué)及免疫學(xué)診斷技術(shù)的提高,由CVD引起不明原因發(fā)熱的診斷率也越來(lái)越高[2]。許多NIID病人的發(fā)熱癥狀會(huì)先于典型的臨床癥狀或血清學(xué)證據(jù)幾月出現(xiàn),所以病人通常在長(zhǎng)時(shí)間觀察及排除其他疾病后才能確立診斷。由于老年人各個(gè)系統(tǒng)儲(chǔ)備功能下降,更容易出現(xiàn)功能減退及不可逆性改變,而延誤診斷及治療會(huì)增加病人的死亡率,所以對(duì)于臨床功能減退的老年不明原因發(fā)熱,早期識(shí)別、及時(shí)合理的初始經(jīng)驗(yàn)性治療顯得尤為重要。

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2016-12-14)