耿云航，李桂石，劉曉陽（.青島大學醫(yī)學部研究生院，山東 青島 66000；.青島大學附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院 脊柱關節(jié)外科，山東 煙臺 64000）

骨關節(jié)炎(OA)又稱退行性骨關節(jié)病，是一種中老年人群中的常見病。主要表現(xiàn)：受累關節(jié)疼痛、活動障礙和關節(jié)畸形，嚴重者甚至會導致長期殘疾，為患者帶來了極大的痛苦和嚴重的經濟負擔。據(jù)WHO估計，目前全球1/3人口中，10%的醫(yī)療行為與OA相關。膝關節(jié)骨性關節(jié)炎可以影響膝關節(jié)的內側間室、外側間室、髕股間室中任何一個間室。1/3患者早期病變僅局限一個間室，稱為膝關節(jié)單室骨性關節(jié)炎，該類患者年齡較輕、活動量大、體型偏瘦，治療要求高，目前并沒有一種可以預防治療OA病程中軟骨退行性變的藥物，治療多采用截骨術、單髁關節(jié)置換術、人工全膝關節(jié)表面置換術。隨著我國社會進入老齡化，膝關節(jié)單室骨性關節(jié)炎已經嚴重威脅我國老年人群行走功能，成為我國一個重要的公共衛(wèi)生問題。然而，膝關節(jié)單室骨性關節(jié)炎的確切病因我們還了解很少，可能與遺傳及運動、創(chuàng)傷、內側半月板的切除術、肥胖、骨質疏松等環(huán)境因素有關，尤其是骨關節(jié)炎合并骨質疏松的病變處理復雜，骨質疏松的患者行人工關節(jié)表面置換術后發(fā)生假體周圍骨折幾率很高，直接影響假體使用壽命，從而導致手術失效，患者致殘率高。國內尚未見有關環(huán)境因素中骨質疏松患者、遺傳因素與膝關節(jié)單室骨性關節(jié)炎關聯(lián)性的研究報道。由于不同人種相同疾病的遺傳學基礎存在差異，及環(huán)境因素如骨質疏松發(fā)病存在差異，針對中國人群膝關節(jié)單室骨性關節(jié)炎發(fā)病的遺傳和環(huán)境危險因素進行研究是非常必要的[1-6]。

1 國內外研究現(xiàn)狀

1.1 遺傳因素

膝關節(jié)骨性關節(jié)炎遺傳傾向最初由Kellgren等[7]的病例對照研究報道。后來的家族聚集性研究、分離分析、雙生子研究及經典的連鎖研究進一步證實膝關節(jié)單室骨性關節(jié)炎發(fā)病具有遺傳性。連鎖分析可幫助我們確定膝關節(jié)單室骨性關節(jié)炎易感基因位點的染色體區(qū)域，研究者通常根據(jù)連鎖分析結果聯(lián)合基因功能來確定膝關節(jié)單室骨性關節(jié)炎的候選基因。Spector，Loughlin 等[8，9]分別總結了迄今為止公布的候選基因及其功能，其中多數(shù)研究結果為陰性。而多個全基因組掃描研究顯示分泌型卷曲蛋白3(SFRP3)位于染色體 2q32.1區(qū)，無孢基因（asporin gene）位于染色體9q22.31區(qū)以及雌激素受體基因（estrogen receptor alpha gene）等，上述基因與骨性關節(jié)炎密切相關[10]。

1.1.1 分泌型卷曲相關蛋白-3基因

分泌型卷曲相關蛋白-3(SFRP-3，F(xiàn)RZB)是分泌型糖蛋白家族的一員，它競爭結合Wnt信號通路的特異性受體-卷曲蛋白受體來抑制信號傳導。由FRZB基因編碼，其位于染色體的8p12～11.1。對SFRP的研究主要表現(xiàn)為R200W和R324G位點的SNP與OA的關系。Thysen[11]研究該基因增加膝關節(jié)內側間室半月板缺損后骨關節(jié)炎病變的風險，即基因對膝關節(jié)單間室骨性關節(jié)炎的關系研究同時包含R200W和R324G單倍基因型與髖關節(jié)影像學骨關節(jié)炎的關系，提出這種基因型也許是靠增加骨關節(jié)炎生物示綜物的濃度來發(fā)揮作用。最新研究嘗試對骨關節(jié)炎發(fā)生發(fā)展細胞信號傳導通路進行研究，探討白介素-6的C／EBPβ-p57及RUNX2-Ihh兩條傳導通路對軟骨肥大化的影響，其觀察到正常組軟骨細胞B-catenin mRNA表達陽性強度低于誘導退變組，而正常組GSK-313，Dkk-1，sFRP-3mRNA表達較誘導退變組高，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，得出如下結論，sFRP功能喪失會增強軟骨內骨化并導致皮質骨或骨小梁形成[12]。Kwon Y等[13]研究了第五因子與類風濕性關節(jié)炎的關系，Pasold J[14]研究了第一因子與大鼠關節(jié)軟骨病變的關系，Lories RJ等[15]研究了分泌卷曲蛋白基因與大鼠關節(jié)軟骨病變及長骨干病變關系，Gordon A等[16]作了105例關節(jié)置換術，發(fā)現(xiàn)該基因與髖關節(jié)置換術后的骨溶解及異位骨化的發(fā)病率密切相關。另外，有研究該基因與骨質疏松癥的發(fā)病密切相關，sFRP家族是Wnt信號通路的一種常見生理抑制劑，于任何組織里功能活躍，可以對破骨細胞和成骨細胞的表型表達起調節(jié)功能，充分地抑制其表達途徑，進一步引起骨質疏松患者骨密度的升高[17]。

1.1.2 無孢蛋白基因

許多研究人員對無孢蛋白 (AsPN)基因進行了深入的研究。2005年對日本人膝關節(jié)骨性關節(jié)炎的易感基因型調查后表明，表達無孢蛋白的基因與骨關節(jié)炎有極大的關聯(lián)；在調查案例中，無孢蛋白基因的D14等位基因較D13等位基因表達明顯增多，更重要的是，其頻率與癥狀是一致的；而且另一研究證實，無孢蛋白基因的D等位基因的多態(tài)性也與髖關節(jié)骨關節(jié)炎有關。Kiza，Ⅳa研究表明，無孢蛋白是關節(jié)軟骨ECM成分之一，而關節(jié)的功能是靠細胞外基質的降解和表達來支撐；無孢蛋白能降低具有調節(jié)關節(jié)軟骨生成作用的TGF的活性，而D13突變成D14后表達的蛋白能夠提高其作用。關于白種人，Mustafa等對大不列顛公民進行調查，統(tǒng)計了1 247例膝關節(jié)或髖關節(jié)骨關節(jié)炎患者與748名正常人進行對照，結果表明患者中D14等位基因比D13等位基因多，但是正常人群卻相反，且D14等位基因頻率的增加與髖關節(jié)骨關節(jié)炎的發(fā)病率是一致的 (P=0.016)。Kalial等的研究表明，無孢蛋白基因的D13等位基因多態(tài)性與膝關節(jié)骨關節(jié)炎的發(fā)病率及嚴重程度呈負相關(P=0.002)，而D14等位基因多態(tài)性與膝關節(jié)骨關節(jié)炎沒有統(tǒng)計學上的意義。而González-Huerta NC等分別對墨西哥人的髖關節(jié)、膝關節(jié)、腕關節(jié)骨關節(jié)炎和無孢蛋白基因多態(tài)性的一致進行調查，結論為骨關節(jié)炎與A彈性基因的D等位基因多態(tài)性沒有明顯一致性，但D14基因的重復多態(tài)性表達是有差異的[18，19]。Duval E認為此基因的表達穩(wěn)定。由上述各研究可見，無孢蛋白基因與骨關節(jié)炎的一致性是世界范圍的，然而在不同國家和地區(qū)這種一致性略有差異，這和各研究涉及的案例多少與病例組和對照組入選條件的差異有關。

1.1.3 雌激素受體基因

雌激素受體(ER)是配體依賴轉錄活性因子超家族成員，其和estrogen結合后活躍細胞的功能，分為ERa和ERb兩種亞型，而且a亞型的基因位于第6號染色體的q24～q27段。當前對a基因和骨關節(jié)炎一致性的研究熱點主要是PvuⅡ（rs2234693）、XbaⅠ (rs9340799)，其大小僅有 46bp，PvuⅡ（T397C）多態(tài)性表現(xiàn)為第一位子T＞C轉換，而XbaⅠ（G351A）則是50bp的 G＞A轉換。關于雌激素受體DNA序列多態(tài)性表現(xiàn)，在骨關節(jié)炎不同進展期對激素的影響是有差異的，而且雌激素受體是否與骨性關節(jié)炎的發(fā)病相關，不同學者得出了截然相反的結論。Bergink等對1 483名55歲以上鹿特丹人的PvuⅡ，XbaⅠ基因多態(tài)性與膝放射學診斷OA的關系進行研究，分別檢測PX，Px，pX，pX單倍型的比例，結論為PX等位基因是膝放射學0A的易感基因型，分別對不同性別進行統(tǒng)計后也得出相同結論。Dai等對中國漢族人群病例對照實驗中對PvuⅡ和XbaⅠ基因多態(tài)性研究后發(fā)現(xiàn)PvuⅡ（T397C）第一位子T＞C轉換的多態(tài)性表現(xiàn)是全身性OA的顯著危險因素(P=0.039)。Wise等研究了手部骨性關節(jié)的致病易感基因，發(fā)現(xiàn)雌激素受體a的多態(tài)性與手指骨關節(jié)的發(fā)病無相關。

1.2 環(huán)境因素

骨關節(jié)炎的發(fā)生與患者肥胖、骨質疏松等軀體環(huán)境因素密切相關[20-24]，骨質疏松和OA是年齡超過65歲的女性常見病，其患病率和相關的手術都呈漸增趨勢。以往認為骨質疏松的高危因子最重要的是老年和體重太輕，而OA的高危因子最重要的是老年和肥胖。Foss等的研究表明，51%髖OA患者骨密度位于健康人的骨密度90%以上的區(qū)域，Stewart等的研究表明，OA患者骨密度和健康人相比近似或更高，所以OA患者一般不會伴有骨質疏松的觀點影響了矯形外科40余年。然而最新調查發(fā)現(xiàn)，OA患者往往會伴有骨質疏松。Lingard等研究發(fā)現(xiàn)準備行關節(jié)置換的髖關節(jié)、膝關節(jié)OA患者骨質疏松患病率為23%，骨量減少至43%。Labuda等研究表明髖關節(jié)和膝關節(jié)置換前患者骨質疏松發(fā)生率是26%，和健康人一致。Hahn等的調查表明TKA前患者61.5%骨密度降低，38.5%伴有骨質疏松。骨質疏松與骨關節(jié)炎的發(fā)病有一定相關性，但對其具體影響程度及機制尚不明確。

2 國內外研究存在的問題

綜上所述，國外在骨關節(jié)炎的危險因素研究領域已經取得了重要的進展，發(fā)現(xiàn)了SFRP3、無孢基因、雌激素受體基因等易感基因。然而，國外研究的相關人群主要為西方人群。在我國，不同人群之間的遺傳因素存在巨大差異。雖然Y402H變異型與西方人群約50%的膝關節(jié)單室骨性關節(jié)炎患者發(fā)病有關，香港的研究表明，Y402H與中國人群膝關節(jié)單室骨性關節(jié)炎沒有明顯的關聯(lián)性。我們的初步研究也證實，Y402H在中國漢族人群對照組的等位基因頻率為10.3%，遠低于西方人群的35%，中國漢族人群滲出性膝關節(jié)單室骨性關節(jié)炎與CFH基因異構型Y402H之間沒有明顯的相關性。我們的研究結果也初步顯示LOC387715/HTRA1與濕性膝關節(jié)單室骨性關節(jié)炎顯著關聯(lián)。然而，膝關節(jié)單室骨性關節(jié)炎患者并非都存在LOC387715/HTRA1變異型，非膝關節(jié)單室骨性關節(jié)炎健康人也有LOC387715/HTRA1變異型，卻沒有發(fā)病，提示單純遺傳因素并不能決定膝關節(jié)單室骨性關節(jié)炎發(fā)病，可能還與營養(yǎng)代謝等環(huán)境有關。一些流行病學研究通過調查問卷分析發(fā)現(xiàn)，不同種類骨密度，尤其是n-3 PUFA攝入與膝關節(jié)單室骨性關節(jié)炎患病相關。

3 小結

膝關節(jié)單室骨性關節(jié)炎是嚴重影響老年人群健康和生活質量的一種常見疾病。如能完成其發(fā)病危險因素的研究，則能夠針對具體的危險因素開展有效的預防工作，從而減少或延緩這一疾病的發(fā)生，提高我國老年人群的生活質量。

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