楊 名 裴曉華

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京,100029； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京，100029)

娑羅子中有效成分的藥理學(xué)及臨床應(yīng)用

楊 名1裴曉華2

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京,100029； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京，100029)

通過收集整理近年來有關(guān)娑羅子中有效成分的藥理研究及臨床文獻(xiàn)報道，系統(tǒng)總結(jié)娑羅子所含有效成分的具體藥理作用機(jī)制。目前對娑羅子主要活性成分七葉皂苷鈉的研究比較充分，臨床療效穩(wěn)定，藥理作用機(jī)制明確。經(jīng)常被用來治療軟組織水腫滲出等疾病。但娑羅子中活性成分繁多，藥理及臨床研究尚不完善，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對娑羅子其他活性成分，包括黃酮類、香豆素類、甾醇類的研究，為本品新劑型的研發(fā)及進(jìn)一步拓展臨床應(yīng)用提供新思路。

娑羅子；有效成分；藥理研究；臨床應(yīng)用

娑羅子(又名梭欏子、索羅果)是《中國藥典》所收載的中藥，來源于七葉樹科植物七葉樹(AesculuschinensisBunge)、浙江七葉樹(AesculuschinensisBungevar.chekiangensis(HuetFang)Fang)或天師栗(AesculuswilsoniiRehd)的干燥成熟種子[1]。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為本品性溫，味甘，歸肝、胃經(jīng)，具有寬中、理氣、殺蟲之功效，臨床多用于胸腹脹悶、胃脘疼痛等癥的治療，常用量為3～9 g[2]。近代藥理研究已證實(shí)本品中包含皂苷類、黃酮類、有機(jī)酸類等多種成分，而皂苷類中的七葉皂苷為娑羅子的主要活性成分[3]。目前以七葉皂苷為主要成分的多種新型制劑已被廣泛應(yīng)用于臨床[4-8]。臨床藥效學(xué)研究表明本品具有抗炎、抗?jié)B出、抗腦水腫、抗腫瘤、增加靜脈張力、保護(hù)胃腸道等多種作用，亦可用于治療各類術(shù)后軟組織腫脹[9]。現(xiàn)將娑羅子及其主要活性成分的藥理研究及臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 藥物來源考證

本品在中醫(yī)文獻(xiàn)中的確切記錄首見于明·李時珍《本草綱目》，載有“天師栗惟西蜀青城山中有之，他處無有也，氣味甘、溫、無毒。主治：久食，已風(fēng)攣”(本條轉(zhuǎn)引自宋《祁益州方物志》時珍自注)。其他歷史文獻(xiàn)記載有：《益部方物略志》：“久食已風(fēng)攣?！薄锻ㄑ拧罚骸澳芟職??！薄侗静菥V目拾遺》：“娑羅子肉味苦，微涼，寬中下氣，治胃脘肝膈膨脹，疳積瘧疾，吐血勞傷，平胃通絡(luò)。用陰陽瓦炙灰，或酒煨食俱效。單用不入他藥，或稱天師栗，非也?！睆埿耓10]首次提出測定娑羅子中總皂苷含量的方法，并用高效毛細(xì)管電泳法結(jié)合系統(tǒng)聚類分析對娑羅子生藥進(jìn)行鑒定。郭杰等[11]采用高效液相色譜法，分析娑羅子中5種三萜皂苷成分，并根據(jù)檢測結(jié)果推測市場上主流生藥娑羅子來源于中華七葉樹。

2 主要活性成分及其藥理作用

目前研究者發(fā)現(xiàn)娑羅子中包含的化合物類型主要有皂苷類、黃酮類、香豆素類、有機(jī)酸類、甾醇類等，其他成分還包括鳥嘌呤、腺嘌呤、L-色氨酸、L-(+)-賴氨酸及各種蛋白質(zhì)和維生素類等[1]。

2.1 皂苷類成分的藥理機(jī)制 娑羅子種子中所含的皂苷類多數(shù)為五環(huán)三萜皂苷，主要以α-七葉皂苷和β-七葉皂苷2種形式存在，兩者在熔點(diǎn)、比旋度及水溶解度等方面存在一定差異，該成分是目前臨床使用最廣泛的提取物[12]。其藥理機(jī)制研究及臨床應(yīng)用多集中在以下幾個方面。

2.1.1 抗水腫及抗?jié)B出作用 Vogel等[13]發(fā)現(xiàn)七葉皂苷對正常大鼠具有促排鈉作用，且對毛細(xì)血管通透性增大具有顯著的抑制作用；在增強(qiáng)靜脈緊張性的同時減輕淋巴的通透性。Piller[14]在蛋白分子水平對七葉皂苷的抗水腫機(jī)制進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)七葉皂苷能使蛋白水解過程中產(chǎn)生的水解片段迅速離開損傷組織，從而降低組織的膠體滲透壓而達(dá)到抗水腫，抗?jié)B出的目的。

2.1.2 抗腦水腫作用 杜慶偉[15]發(fā)現(xiàn)，七葉皂苷鈉可減少模型大鼠出血側(cè)腦區(qū)的含水量，并存在一定的劑量依賴關(guān)系。為了驗(yàn)證七葉皂苷抗腦水腫的具體機(jī)制，胡璘媛等[16]通過自體血注入大鼠尾狀核建立腦出血模型，并將七葉皂苷鈉作用于觀察組模型，結(jié)果顯示腦含水量明顯低于對照組；電鏡觀察顯示觀察組血腫周圍腦組織內(nèi)星形細(xì)胞足突水腫較生理鹽水對照組有所減輕。這一結(jié)果說明了七葉皂苷素鈉在治療腦水腫方面療效穩(wěn)定。

2.1.3 對腦及脊髓缺血損傷的保護(hù)作用 傅風(fēng)華[17]使用七葉皂苷聯(lián)合多奈哌齊作用于大鼠腦缺血損傷及血管性癡呆模型，研究發(fā)現(xiàn)七葉皂苷鈉可以改善腦缺血損傷所致的學(xué)習(xí)記憶障礙。其對缺血性腦損傷的保護(hù)作用可能與抗腦水腫，保護(hù)線粒體，減輕神經(jīng)損傷有關(guān)。此外，七葉皂苷鈉對缺血海馬組織炎性反應(yīng)損傷因子(如：補(bǔ)體C3、趨化因子、TNF和CD40)基因的下調(diào)和損傷保護(hù)因子(GM-CSF)基因的上調(diào)，可能是其神經(jīng)損傷保護(hù)的重要機(jī)制。且在發(fā)揮抗炎作用的同時既不抑制機(jī)體的免疫功能，又不引起消化道黏膜的損傷，同時對消化道潰瘍有一定的防治作用，尤其適合用于腦缺血疾病的治療。宮明智[18]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前對大鼠脊髓缺血損傷模型應(yīng)用七葉皂苷鈉后，可通過肌電生理反映出其促進(jìn)了術(shù)后動物脊髓功能的恢復(fù)。這可能與七葉皂苷鈉改善受損脊髓的微循環(huán)，減少受損脊髓神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)自由基形成的作用有關(guān)。

2.1.4 抗腫瘤作用 齊世美等[19]將不同濃度七葉皂苷鈉作用于乳腺癌MCF-7細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)七葉皂苷鈉以劑量依賴方式抑制MCF-7細(xì)胞增殖；細(xì)胞凋亡率顯著增加；江翊國等[20]發(fā)現(xiàn)，七葉皂苷能明顯抑制肺腺癌細(xì)胞A549的生長，且呈時間劑量依賴性；提示七葉皂苷可能通過上調(diào)p53下游蛋白質(zhì)p21WaF1/Cip1的表達(dá)間接抑制細(xì)胞周期蛋白的活性進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，最終發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.1.5 抑制胃酸分泌和胃排空作用 Matsuda等[21]研究發(fā)現(xiàn)，七葉皂苷在一定程度上可以通過刺激迷走神經(jīng)合成和釋放多巴胺改變迷走神經(jīng)的興奮性，從而發(fā)揮抑制小鼠胃排空的作用。洪纓[22]研究發(fā)現(xiàn)，七葉皂苷不論是胃內(nèi)或十二指腸給藥，均可抑制胃酸分泌，考慮七葉皂苷抑制胃酸分泌的作用可能與改變迷走神經(jīng)興奮性有關(guān)。

2.1.6 調(diào)節(jié)血脂作用 胡霞敏和曾繁典[23]通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)七葉皂苷可能通過抑制胰脂肪酶增加三酰甘油(TG)的排出，進(jìn)而降低TG、TC(總膽固醇)。王秀玲[24]在七葉皂苷鈉對ox-LDL誘導(dǎo)的U937細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞及分泌炎性反應(yīng)因子的影響研究中發(fā)現(xiàn)，七葉皂苷能夠抑制ox-LDL誘導(dǎo)的U937單核/巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的形成，并且顯著降低ox-LDL誘導(dǎo)的U937細(xì)胞分泌NO、TNF-α、IL-6、MCP-1和抵抗素等炎性因子，對動脈粥樣硬化產(chǎn)生有益的影響。

2.2 皂苷類成分的臨床應(yīng)用

2.2.1 慢性下肢靜脈功能不全(CV) 董國祥等[25]對65例下肢靜脈功能不全患者采用口服七葉素治療。對比外用彈力襪觀察組，2組在治療后下肢容積及周徑縮小程度及主觀癥狀改善方面無明顯差別。且七葉皂苷組患者的依從性優(yōu)于彈力襪組。Ottillinger和Greeske[26]采用七葉皂苷療法對5 000多例下肢靜脈功能不全患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)七葉皂苷能很好的改善患者下肢水腫疼痛等癥狀。Langeron等[27]研究發(fā)現(xiàn)，七葉皂苷治療下肢靜脈功能不全與其他臨床常用藥物比較差異不明顯。深入的藥理研究結(jié)果提示，七葉皂苷可能是通過降低血管通透性，抑制透明質(zhì)酸酶而改善靜脈血管功能。

2.2.2 創(chuàng)傷性軟組織腫脹 陳文革[28]對87例下肢骨折后腫脹患者使用七葉皂苷素鈉進(jìn)行消腫治療，療程4 d，結(jié)果顯示觀察組患肢周徑、腫脹評分，疼痛評分均小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。吳偉和鄺蕾[29]對50例肢體閉合性骨折患者使用七葉皂苷鈉進(jìn)行治療，對比單純骨折對癥處理患者，肢體腫脹消退明顯。2組總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。倪毅和劉偉[30]對20例乳腺癌術(shù)后患肢淋巴水腫患者進(jìn)行物理基礎(chǔ)治療加脈絡(luò)寧、β-七葉皂苷鈉靜脈滴注，療程14 d，治療3個療程。對比單純物理觀察組患者，總有效率為90%，觀察組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，證明兩者聯(lián)合用藥治療乳腺癌術(shù)后患肢淋巴水腫療效明顯。周蕾蕾等[31]對41例乳腺癌患者常規(guī)治療后靜脈推注β-七葉皂苷鈉，療程7～10 d，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組術(shù)后患側(cè)上肢水腫發(fā)生率為4.88%，低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，顯示七葉皂苷鈉對乳腺癌術(shù)后患側(cè)上肢水腫的發(fā)生有預(yù)防作用。李霞[32]在血管環(huán)體外灌流技術(shù)觀測不同條件下七葉皂苷鈉對大鼠離體胸主動脈張力作用的實(shí)驗(yàn)中觀察到七葉皂苷鈉對大鼠離體胸主動脈血管張力產(chǎn)生“全或無”作用，在低濃度產(chǎn)生非依賴型收縮作用，較高濃度在無鈣液中也能產(chǎn)生一定程度的內(nèi)皮依賴性且不依賴于IP3R、RYR功能和PKC活性的血管收縮效應(yīng)(P<0.01)。

2.2.3 腦水腫 朱理治[33]對28例腦出血水腫患者采用甘露醇聯(lián)合七葉皂苷鈉靜脈滴入治療。對比單純靜滴甘露醇患者，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示腦出血急性期患者經(jīng)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用七葉皂苷鈉可有效降低腦出血后腦水腫發(fā)生率。余紅麗等[34]對48例腦水腫患者每日靜脈滴注β-七葉皂苷鈉，療程7 d。對比靜滴甘露醇加地塞米松治療患者，1個療程后總有效率95.83%，好于對照組(P<0.01)。

2.2.4 外科術(shù)后軟組織水腫 崔嵐嵩[35]采用靜滴七葉皂苷鈉治療60例甲狀腺疾病術(shù)后頸部腫脹患者。對比口服邁之靈片患者，觀察組能明顯減輕術(shù)后傷口疼痛，快速消除術(shù)后頸部腫脹，減輕頸部黏連情況，各項(xiàng)指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。郭正東等[36]對60例面部整形術(shù)后的患者采用注射七葉皂苷鈉治療，對比口服邁之靈片組患者。以患者術(shù)前以及術(shù)后3、5、7 d 4個時間段血清C-反應(yīng)蛋白值、腫脹程度、總有效率等為評價指標(biāo)。觀察組觀察的3個指標(biāo)均優(yōu)于對照組。胡懷彬和張明明[37]對150例重瞼手術(shù)患者靜脈滴注七葉皂苷鈉，療程1周。對比常規(guī)治療患者，觀察組術(shù)后眼裂高度明顯高于對照組(P<0.05)，術(shù)后眼周組織腫脹程度評分明顯低于對照組(P<0.05)，總有效率差異明顯(P<0.05)。李小軍[38]對25例肛腸術(shù)后患者靜滴七葉皂苷鈉治療，療程7 d。療效明顯高于不使用消腫藥物的對照組患者(P<0.05)。李荷英等[39]對48例痔外剝內(nèi)扎術(shù)后患者應(yīng)用七葉皂苷鈉靜滴，并聯(lián)合使用微波治療儀肛周局部照射。術(shù)后48 h及術(shù)后7 d在疼痛，水腫等療效評分上觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)。

2.2.5 呼吸系統(tǒng)疾病 朱利清和吳凡偉[40]觀察48例慢性肺心病急性加重期患者,在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用β-七葉皂苷鈉20 mg靜脈滴注，10 d后觀察治療后患者的血液流變學(xué)、血?dú)夥治觥⑴R床癥狀及體征的變化比對照組明顯改善。觀察組總有效率89.58%，2組間療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。李雅男和蘇鵬宇[41]將53例肺心病心力衰竭患者隨機(jī)分為2組，觀察組為β-七葉皂苷鈉合用呋塞米，對照組單獨(dú)靜脈注射呋塞米。2組之間水腫消退天數(shù)觀察組為(4.5±0.9)d，對照組為(7.1±1.3)d實(shí)驗(yàn)組明顯短于對照組(P<0.05)。觀察組發(fā)生低鉀血癥患者(4例)低于對照組(9例)(P<0.05)。王艷蕾等[42]對58例慢性阻塞性肺疾病患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用七葉皂苷鈉和噻托溴銨，治療14 d，總有效率與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后2組患者的血清TNF-α、IL-6和IL-8水平、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)及FEV1%預(yù)計值等各指標(biāo)均有所改善(P<0.01)。

2.3 黃酮類化合物藥理機(jī)制研究進(jìn)展 魏鋒[43]使用從娑羅子中提取的黃酮類化合物進(jìn)行抗病毒活性檢測，結(jié)果顯示其中部分黃酮類化合物(槲皮素-3-0-葡萄糖苷)及七葉樹黃酮苷A具有抗流感Ⅰ型病毒的活性。

2.4 香豆素類化合物藥理機(jī)制研究進(jìn)展 研究表明，娑羅子中分離出來的香豆素類包括七葉內(nèi)酯、七葉苷、秦皮苷和雙七葉內(nèi)酯白蠟素(秦皮亭fraxetin)[44]，其中七葉內(nèi)酯和七葉苷是治療細(xì)菌性痢疾的有效成分。

2.5 有機(jī)酸類化合物藥理機(jī)制研究進(jìn)展 張辰露等[45]發(fā)現(xiàn)娑羅子中所含的有機(jī)酸類化合物包括油酸、亞油酸、亞麻酸、硬脂酸棕櫚酸、富馬酸、天師酸和天師栗酸，后兩者為新化合物。

2.6 甾醇類化合物 尉芹等[46]分析國外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)娑羅子中所含的甾醇類有麥角甾醇，β-谷甾醇-3-0-葡萄苷，β谷甾醇和菠菜甾醇。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，娑羅子中含有多種活性成分，療效可靠且臨床使用范圍廣泛。國內(nèi)外學(xué)者對娑羅子的活性成分，尤其是對七葉皂苷的具體藥理機(jī)制做了深入研究。包括七葉皂苷在局部血管系統(tǒng)對血管收縮功能及溶血效應(yīng)，抗?jié)儥C(jī)制，調(diào)節(jié)血脂代謝，抗缺血損傷，抗炎機(jī)制等。從本次所收集的資料來看，近年來對于娑羅子中其他活性成分如：黃酮類、香豆素類、甾醇類的研究仍明顯不足，有待進(jìn)一步加強(qiáng)娑羅子的研究

目前市面上已有多種娑羅子有效成分提取加工的制劑廣泛運(yùn)用于臨床各科。如德國的“Reparil”(注射劑)“Quescusan Germd”(糖衣片、栓劑)；日本的“Venostascin”(注射劑、膠囊、軟膏)“Tochikinon”(片劑)，國內(nèi)主要劑型有注射用七葉皂苷素鈉針，七葉皂苷素鈉片等，主要用于軟組織腫脹、靜脈性水腫，下肢靜脈性水腫，靜脈曲張等靜脈疾病[46]。我國有豐富的娑羅子資源，云南、貴州、四川、廣東、湖南、江西、河南、湖北、陜西等地均有分布[47]。充分利用這一寶貴自然資源，進(jìn)一步挖掘娑羅子有效成分藥理機(jī)制及臨床應(yīng)用研究將取得較好的經(jīng)濟(jì)和社會效益。

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PharmacologicalStudyonSemenAesculiActiveIngredientandClinicalApplicationProgress

Yang Ming1, Pei Xiaohua2

(1BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China; 2ThirdAffiliatedHospitalofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China)

The pharmacological mechanism of specific components contained in Semen Aesculi was summarized by collecting the pharmacological research and clinical literature reports.By analyzing the relevant literatures, we could summarize the active ingredients and the pharmacological mechanism of it.Up to now, we have found that sodium aescinate, the main active ingredient of Semen Aesculi is usually used to treat diseases such as edema and exudation of soft tissue.Many researchers at home or abroad have done a lot of pharmacological mechanism experiments and clinical efficacy observations.But Semen Aesculi contains more active ingredients, while pharmacological and clinical research still is not perfected.It is necessary to further strengthen the study of Semen Aesculi, for other active components, such as flavones, coumarins and steroids and developing new dosage forms of Semen Aesculi and clinical application of development provides new ideas.

Semen Aesculi; Active ingredients; Pharmacological research; Clinical application

R284;R285

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.12.070

北京中醫(yī)藥大學(xué)自主選題(在讀研究生項(xiàng)目)項(xiàng)目(2016-JYB-XS193)

楊名(1992.09—)，男，醫(yī)學(xué)碩士，醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥防治乳腺疾病的研究,E-mail:ym0930@163.com

裴曉華(1963.08—)，男，醫(yī)學(xué)博士后,主任醫(yī)師，教授,博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥防治乳腺疾病及慢性創(chuàng)面的研究,E-mail:pxh_127@163.com

(2016-11-17收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄)