姜眾會(huì) 孟閆燕 楊巧寧 高鑄燁

(1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京，100091； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029)

冠心病中西藥聯(lián)用交互作用分析方法的思考

姜眾會(huì)1孟閆燕2楊巧寧1高鑄燁1

(1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京，100091； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029)

冠心病是目前全球最常見的死亡原因之一，是嚴(yán)重威脅人類健康的一類常見疾病，中西醫(yī)結(jié)合是我國(guó)醫(yī)療體系中的特色，中藥、西藥聯(lián)合運(yùn)用在臨床實(shí)踐中應(yīng)用非常普遍，但對(duì)于中西藥聯(lián)用的交互作用機(jī)制尚不十分明確，深入研究冠心病中藥、西藥交互作用分析方法，明確冠心病中西藥聯(lián)用的交互作用，有助于形成中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)臨床療效評(píng)價(jià)的新方法，從而能夠更好地指導(dǎo)臨床規(guī)范用藥。

冠心??；中西藥；聯(lián)用；交互作用

冠心病(Coronary Heart Disease，CHD)、糖尿病、高血壓等疾病是嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病、慢性病。現(xiàn)有研究一致認(rèn)為這些慢性病是多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果，常常呈現(xiàn)出多因、多果、動(dòng)態(tài)變化的局面，其病理生理的復(fù)雜性決定了試圖單一干預(yù)解決問(wèn)題是不現(xiàn)實(shí)的。以慢性病的中西醫(yī)結(jié)合治療為例，患者服用的藥物多達(dá)數(shù)十種，再加上每年不斷發(fā)明的新藥，中西藥聯(lián)用的種類多達(dá)數(shù)百種。聯(lián)合用藥的目的在于增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)。但是，如何合理的聯(lián)合用藥以及如何分析中西藥聯(lián)用的交互作用需要深入的研究。

1 中西藥聯(lián)用成為普遍現(xiàn)象

中醫(yī)藥防治慢性病的優(yōu)勢(shì)在于整體觀念和辨證論治，尤其注重患者的個(gè)體化差異，利用自然藥物的陰陽(yáng)屬性(寒熱、升降、潤(rùn)燥等)或其他方法糾正機(jī)體陰陽(yáng)的偏盛偏衰，多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)對(duì)機(jī)體進(jìn)行綜合調(diào)理，使之達(dá)到新的平衡狀態(tài)，恢復(fù)機(jī)體的自我調(diào)控能力。中醫(yī)藥(尤其中成藥)以其多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)干預(yù)，安全性較好等優(yōu)勢(shì)，在慢性病防治領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用，中西藥聯(lián)合應(yīng)用成為普遍現(xiàn)象[1-3]。

隨著研究證據(jù)的不斷積累及循證醫(yī)學(xué)的深入，慢病防治的概念與范圍發(fā)生了重大變化。國(guó)際研究顯示，慢性病的最佳治療策略應(yīng)為優(yōu)化的綜合治療[5]。以CHD為例，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)制定的二級(jí)預(yù)防措施主要包括應(yīng)用抗血小板藥物、應(yīng)用β受體阻滯劑、調(diào)節(jié)血脂、控制血糖和健康教育[6-7]?；颊邌渭兎玫闹委烠HD的藥物至少4種以上，加上治療糖尿病等合并病所需服用的藥物可達(dá)10余種。如果再結(jié)合中醫(yī)藥治療，服用的藥物更多達(dá)數(shù)十種，在加上每年不斷發(fā)明的新藥，中西藥聯(lián)用的種類多達(dá)數(shù)百種。近年來(lái)，有關(guān)治療CHD的中藥與西藥之間交互作用的研究論文陸續(xù)發(fā)表，如華法林和丹參合用會(huì)引起華法林過(guò)度抗凝血反應(yīng)，導(dǎo)致身體出血現(xiàn)象；葶藶子與洋地黃類藥物(地高辛)聯(lián)用時(shí)，易于發(fā)生洋地黃中毒，增加不良反應(yīng)[8-9]。中西藥聯(lián)用已成為普遍現(xiàn)象，其藥物間的交互作用及對(duì)結(jié)局的影響日益引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛重視[11-12]。但中西藥聯(lián)用的交互作用機(jī)制(增效、減效、減毒、產(chǎn)毒等)尚不十分明確。探索建立CHD中西藥聯(lián)用交互作用機(jī)制分析的方法，不僅有助于指導(dǎo)規(guī)范用藥，而且有助于形成中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)臨床療效評(píng)價(jià)的新方法。

2 中西藥聯(lián)用交互作用的分析是臨床研究的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)

交互作用指一因子對(duì)另一因子的不同水準(zhǔn)有不同的效果，即一個(gè)實(shí)驗(yàn)中有2個(gè)或2個(gè)以上的自變量，當(dāng)一個(gè)自變量的效果在另一個(gè)自變量的每一個(gè)水平上不一樣時(shí)，就存在著自變量的交互作用。當(dāng)存在交互作用時(shí)，單純研究某個(gè)因素的作用是沒有意義的，必須區(qū)分另一個(gè)因素的不同水平對(duì)該因素的作用大小。事實(shí)上，因素之間總是存在著或大或小的交互作用，它反映了因素之間互相促進(jìn)或互相抑制的作用，這是客觀存在的普遍現(xiàn)象[13-16]。交互作用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是指因素間的聯(lián)合搭配對(duì)試驗(yàn)指標(biāo)的影響作用。實(shí)驗(yàn)中經(jīng)常遇到涉及2個(gè)因素的實(shí)驗(yàn),若兩因素有交互作用，則需采用析因設(shè)計(jì)、正交設(shè)計(jì)等設(shè)計(jì)類型，但這些設(shè)計(jì)通常需要進(jìn)行較多次實(shí)驗(yàn)。當(dāng)試驗(yàn)中涉及到3個(gè)或多個(gè)因素,而由于前述各項(xiàng)原因無(wú)法考察這些因素之間的交互作用,可根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)因素特點(diǎn)等選用拉丁方設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、含區(qū)組因素的析因設(shè)計(jì)、重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)、正交設(shè)計(jì)、裂區(qū)設(shè)計(jì)或多因素嵌套設(shè)計(jì)，常用的統(tǒng)計(jì)方法有方差分析、回歸分析等[17-19]。但在實(shí)際臨床科研工作中,研究者有時(shí)以專業(yè)知識(shí)為依據(jù)可認(rèn)為多個(gè)因素間相互獨(dú)立(即不存在交互作用)或受試驗(yàn)條件及樣本量等的限制無(wú)法考察多因素間的交互作用時(shí),往往需要采用一些比較特殊的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，如實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照研究。

任何藥物之間，都可能存在交互作用。有些影響強(qiáng)烈而明顯，有的程度輕微。交互作用，有時(shí)候是優(yōu)點(diǎn)，如提高療效或減少不良反應(yīng)，但是，也有可能發(fā)生不良反應(yīng)。西藥與西藥之間的交互作用，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已累積大量的研究，包含動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、人體試驗(yàn)、不良反應(yīng)個(gè)案資料收集等。中藥與中藥之間的交互作用，在我國(guó)已經(jīng)有了幾千年的應(yīng)用歷史，積累了及其豐富的藥物相互作用的知識(shí)，如四氣五味，升降浮沉，歸經(jīng)，妊娠禁忌，十八反，十九畏等中藥理論，以及君臣佐使的方劑規(guī)律，已形成獨(dú)特的理論，并指導(dǎo)中醫(yī)臨床實(shí)踐。目前，中西藥聯(lián)用已成為普遍現(xiàn)象。從中西藥聯(lián)用的理論方面分析，中西藥聯(lián)用既要掌握中醫(yī)基本理論，又要懂得西醫(yī)基礎(chǔ)知識(shí)，更要了解中西藥各自的藥性特點(diǎn)以及聯(lián)用后的必然反應(yīng)(包括物理的、化學(xué)的、生物的等盡可能考慮到的因素)。從臨床方面分析，中西藥聯(lián)用已為廣大醫(yī)務(wù)工作者所默認(rèn)，中西藥聯(lián)用具有協(xié)同增效、降低藥物的毒副反應(yīng)等優(yōu)勢(shì)，常能達(dá)到標(biāo)本兼顧、相輔相成的效果。但從藥理學(xué)、藥代學(xué)和藥效學(xué)方面分析，中西藥聯(lián)用可能發(fā)生拮抗、協(xié)同及相加等作用，若配伍不當(dāng)不僅會(huì)造成藥效變化甚至減低，還可能產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)和毒性反應(yīng)，甚至誘發(fā)某些藥源性疾病。

中醫(yī)藥的強(qiáng)大生命力在于臨床療效，而臨床療效的產(chǎn)生，是辨證思維指導(dǎo)下的整體觀、形神統(tǒng)一觀、平衡協(xié)調(diào)論等中醫(yī)優(yōu)勢(shì)與特色在臨床實(shí)踐中體現(xiàn)出來(lái)的[20-22]。既往中醫(yī)藥臨床研究中，往往注重單方、單藥對(duì)療效的影響，不能全面、客觀地體現(xiàn)中醫(yī)整體觀和辨證論治的精髓。盡管已經(jīng)證實(shí)交互作用在中西藥聯(lián)用中起著一個(gè)重要的作用，但是如何識(shí)別交互作用仍然具有挑戰(zhàn)性。一個(gè)重要的原因是有可能潛在數(shù)量眾多的交互作用，而且我們無(wú)法知道哪一個(gè)藥物是交互作用中最主要的。由于中西藥聯(lián)用交互作用的研究涉及病情、藥物、效果等因素，其變量關(guān)系不符合基于獨(dú)立同分布假設(shè)為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法的前提，具有局部復(fù)雜相關(guān)性、涌現(xiàn)性等特點(diǎn)，且數(shù)據(jù)離散值和連續(xù)值并存。目前，尚無(wú)合適的分析方法。近年來(lái)不斷發(fā)生的中藥嚴(yán)重不良事件，也提示我們有必要從臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)潛在的、隱藏的中西藥聯(lián)用交互作用機(jī)制。如何分析中西藥聯(lián)用交互作用對(duì)療效的影響，探索基于臨床實(shí)踐的中西藥聯(lián)用交互作用機(jī)制的分析方法成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，也是中醫(yī)藥臨床研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3 多學(xué)科知識(shí)交叉為中西藥聯(lián)用交互作用的分析提供了技術(shù)支撐

針對(duì)中西藥聯(lián)用交互作用的問(wèn)題，既往研究多針對(duì)單方單藥或某一藥物組分或某些藥物組合進(jìn)行分析，這種分析方法降低或掩蓋了中醫(yī)藥的實(shí)際療效，從而影響中醫(yī)藥療效的客觀評(píng)價(jià)。因此，中西醫(yī)結(jié)合臨床研究應(yīng)回歸臨床實(shí)際，強(qiáng)調(diào)中西藥聯(lián)用交互作用對(duì)結(jié)局的影響。由于受到干預(yù)措施和混雜因素的影響，近年來(lái)所進(jìn)行的針對(duì)中西藥聯(lián)用交互作用的大多數(shù)研究，基本是對(duì)已知或可能的中西藥因素進(jìn)行分析，以驗(yàn)證假設(shè)的正確性，對(duì)中西藥聯(lián)用之間交互作用的影響研究不足?，F(xiàn)代生物信息技術(shù)為分析中西藥交互作用的機(jī)制提供了重要工具和技術(shù)方法支撐?，F(xiàn)代生物信息技術(shù)彌補(bǔ)了以往分析方法的缺陷，具有無(wú)需預(yù)先知道原始數(shù)據(jù)的分布類型、對(duì)樣本含量要求不高、靈敏度較高、無(wú)指標(biāo)量限制、可充分利用已有信息、減少誤差的特點(diǎn)。目前在方法學(xué)方面，最常用且可靠的幾種數(shù)據(jù)挖掘方法有多因子降維法[23]、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)[24-25]、關(guān)聯(lián)規(guī)則[26-27]、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[28]、支持向量機(jī)[29]、隨機(jī)森林等[30]。中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)的臨床數(shù)據(jù)具有涌現(xiàn)性、復(fù)雜性、非線性等特點(diǎn)，不符合傳統(tǒng)的基于獨(dú)立同分布的統(tǒng)計(jì)分析方法的基本前提，其中的變量既不獨(dú)立也不同分布。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)正逐步向生物信息學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和社會(huì)學(xué)等方面滲透，且出現(xiàn)了旨在處理復(fù)雜非線性關(guān)系的多關(guān)系數(shù)據(jù)挖掘研究模式，在中醫(yī)藥研究中具有較高的實(shí)用價(jià)值[31]。

明確CHD中西藥聯(lián)用的交互作用，有助于指導(dǎo)規(guī)范用藥，減少不良反應(yīng)，發(fā)揮中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢(shì)。因此，在既往研究成果的基礎(chǔ)上，借鑒以往應(yīng)用生物統(tǒng)計(jì)和數(shù)據(jù)挖掘解決中醫(yī)臨床研究問(wèn)題的經(jīng)驗(yàn)，以明確的研究問(wèn)題和研究目的為前提，充分利用現(xiàn)代流行病學(xué)、數(shù)理統(tǒng)計(jì)、數(shù)據(jù)挖掘、人工智能等方法，進(jìn)行CHD中西藥聯(lián)用交互作用分析方法的探索研究，明確CHD中西藥聯(lián)用交互作用的機(jī)制和強(qiáng)度。能為指導(dǎo)CHD中西藥合理聯(lián)用、客觀評(píng)價(jià)和研究水平的提升提供方法學(xué)支撐；同時(shí)，也可為中醫(yī)學(xué)其他類似研究提供可借鑒的技術(shù)方法。

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ThoughtsonChineseandWesternMedicineCombinedInteractionAnalysisMethodsonCoronaryHeartDisease

Jiang Zhonghui1, Meng Yanyan2, Yang Qiaoning1, Gao Zhuye3

(1XiyuanHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China; 2BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China)

Coronary heart disease (CHD) is one of the most common cause of death in the global, and it is a kind of common disease that seriously threats to human health. Integrated traditional Chinese medicine with western medicine is characteristic of Chinese medical system. Combined application of Chinese medicine and western medicine is very common, but the interaction mechanism of that is not very clear. Further studying analysis methods of Chinese and western medicine combined interation in treating CHD to specify the interaction of it can develop new methods of evaluating integrated Chinese and western medicine intervention of clinical efficacy, so as to better guide the clinical standard medication.

Coronary heart disease; Chinese and western medicine; Combined application; Interaction effect

R242

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.12.078

國(guó)家自然科學(xué)

基金項(xiàng)目(81303150)——冠心病中西藥聯(lián)用交互作用評(píng)價(jià)的方法學(xué)研究；國(guó)家十二五科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2013BAI02B01)——基于病證結(jié)合降低冠心病穩(wěn)定期心血管事件的臨床研究

姜眾會(huì)(1991.07—)，女，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院2016級(jí)碩士研究生(心血管)，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合臨床心血管方向，E-mail：1043457031@qq.com

高鑄燁(1978.02—)，男，博士，主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合臨床心血管方向，Tel：(010)62835392，E-mail：zhuyegao@126.com

(2017-06-01收稿 責(zé)任編輯：徐穎)