趙洛鵬 劉 璐 李 彬

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京，100010)

非藥物療法治療慢性偏頭痛的研究進(jìn)展

趙洛鵬 劉 璐 李 彬

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京，100010)

慢性偏頭痛是一種失能性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球發(fā)病率約2%。尚無(wú)可用的特效療法，目前臨床治療主要以藥物治療為主，非藥物治療為輔。近年來(lái)，有關(guān)非藥物療法治療慢性偏頭痛的研究不斷增加，部分非藥物療法在研究中顯示出對(duì)慢性偏頭痛治療效應(yīng)，文章對(duì)近期非藥物療法治療慢性偏頭痛的研究進(jìn)行綜述。

慢性偏頭痛；枕神經(jīng)刺激法；枕大神經(jīng)阻滯法；針刺；非藥物療法

慢性偏頭痛(Chronic Migraine)是一種失能性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在全球的發(fā)病率約為2%[1]。依據(jù)ICHD-Ⅲ(beta)，慢性偏頭痛患者每月頭痛發(fā)作至少15 d，連續(xù)3個(gè)月以上，其中符合無(wú)先兆或先兆偏頭痛標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)作每月至少有5次，時(shí)間至少8 d[2]。對(duì)于慢性偏頭痛的治療方案，目前尚無(wú)特效療法，臨床與科研工作者正在積極探索慢性偏頭痛的防治方法，目前臨床治療的目標(biāo)為控制發(fā)作頻率降低失能損失[1]。近年來(lái)，外周神經(jīng)刺激療法、外周神經(jīng)阻滯、針刺療法等非藥物療法對(duì)慢性偏頭痛的治療受到關(guān)注并且得到相應(yīng)的臨床研究，本文將對(duì)非藥物療法治療慢性偏頭痛的研究進(jìn)行綜述。

1 慢性偏頭痛簡(jiǎn)介

依據(jù)第3版國(guó)際頭痛分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，在偏頭痛分類(lèi)診斷條目中，慢性偏頭痛區(qū)別于一般的發(fā)作性偏頭痛(Episodic Migraine)具備獨(dú)立的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。與發(fā)作性偏頭痛相比，慢性偏頭痛具有更高的發(fā)作頻率，更高的失能性，頭痛性質(zhì)更加復(fù)雜的特點(diǎn)，相比較發(fā)作性偏頭痛，慢性偏頭痛給社會(huì)與個(gè)人帶來(lái)更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。然而，慢性偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚未明確，通常慢性偏頭痛由發(fā)作性偏頭痛轉(zhuǎn)化而來(lái)，其中促進(jìn)偏頭痛慢性化形成的危險(xiǎn)因素主要包括偏頭痛急性期用藥過(guò)量使用、未達(dá)療效的偏頭痛急性期治療[4]、肥胖[5]和代謝綜合征以及心理因素等[1]。嚴(yán)格管控慢性偏頭痛的危險(xiǎn)因素是治療慢性偏頭痛的首要因素，尤其是控制藥物濫用，其次具體的治療措施包括標(biāo)準(zhǔn)藥物治療以及非藥物治療[6]。標(biāo)準(zhǔn)藥物治療作為一線(xiàn)治療方式已有大量研究，多種非藥物療法的療效在相關(guān)慢性偏頭痛(尤其藥物難治性慢性偏頭痛)的研究中得到了相應(yīng)的認(rèn)可，故本文對(duì)非藥物療法治療偏頭痛的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

2 非藥物療法治療慢性偏頭痛

2.1 外周神經(jīng)刺激法 外周神經(jīng)刺激法是一種神經(jīng)性疼痛的治療方法，主要采用手術(shù)方法將刺激裝置安裝到相應(yīng)外周神經(jīng)周?chē)?，通過(guò)技術(shù)手段控制電刺激的參數(shù)，達(dá)到治療慢性疼痛的目的[7]。

2.1.1 枕神經(jīng)刺激法 Charles等[8]首次將外周神經(jīng)刺激法應(yīng)用于慢性偏頭痛的治療，此項(xiàng)研究納入的25名慢性偏頭痛受試者在經(jīng)過(guò)C1～3神經(jīng)電刺激后，頭痛與失能得到顯著改善，MIDAS評(píng)分(Migraine Disability Assessment)平均降低88.7%，此項(xiàng)研究并未采用隨機(jī)對(duì)照方法，是首次外周神經(jīng)刺激法治療慢性偏頭痛的研究。Matharu等[9]研究8名發(fā)作于右側(cè)的慢性偏頭痛患者在雙側(cè)枕骨下植入刺激器，電刺激可在30 min內(nèi)對(duì)頭痛的發(fā)作起到短期的抑制作用，頭痛會(huì)在刺激停止后20 min內(nèi)重新出現(xiàn)，PET顯示背側(cè)腦橋激活與枕骨下刺激相關(guān)，可能是枕骨下刺激產(chǎn)生脊髓上神經(jīng)調(diào)節(jié)作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。上述研究并未采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法，顯示出外周神經(jīng)刺激法是一種潛在的慢性偏頭痛治療手段，并可能涉及脊髓上神經(jīng)調(diào)節(jié)，論證外周神經(jīng)刺激法對(duì)慢性偏頭痛的治療效應(yīng)仍需后續(xù)的隨機(jī)對(duì)照臨床研究。

有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究枕神經(jīng)刺激法對(duì)慢性偏頭痛的療效進(jìn)行評(píng)估。Saper等[10]首次對(duì)枕神經(jīng)刺激治療難治性慢性偏頭痛進(jìn)行了多中心隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)研究(n=51)，結(jié)果表明枕神經(jīng)刺激療法優(yōu)于對(duì)照組可有效地緩解慢性偏頭痛患者頭痛發(fā)作，有效率達(dá)到39%(標(biāo)準(zhǔn)：與基線(xiàn)相比，每月頭痛天數(shù)減少50%以上或疼痛強(qiáng)度量表下降3個(gè)單位)，對(duì)枕神經(jīng)刺激法的療效有了較為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼撟C。然而，其中有約70%受試者經(jīng)歷不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)為導(dǎo)線(xiàn)移位(Lead Migration)。Silberstein等[11]進(jìn)行了更大樣本的枕神經(jīng)刺激法治療慢性偏頭痛的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究(n=157)，以VAS評(píng)分降低50%以上為有效標(biāo)準(zhǔn)，觀察組與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在VAS評(píng)分降低30%以上為標(biāo)準(zhǔn)時(shí)觀察組優(yōu)于對(duì)照組，研究發(fā)現(xiàn)枕神經(jīng)刺激法優(yōu)于對(duì)照組，可減少頭痛發(fā)作天數(shù)，改善頭痛發(fā)作導(dǎo)致的失能并降低頭痛強(qiáng)度，研究中常見(jiàn)的不良反應(yīng)為導(dǎo)線(xiàn)移位與手術(shù)部位疼痛；將Silberstein等隨機(jī)對(duì)照研究的受試者轉(zhuǎn)入非盲法研究，Dodick等[12]繼續(xù)評(píng)估了枕神經(jīng)刺激法對(duì)慢性偏頭痛的長(zhǎng)期療效，經(jīng)40周非盲法治療，結(jié)果表明，整個(gè)受試者群體以及難治性亞組頭痛天數(shù)顯著減少，MIDAS評(píng)分與Zung PAD(Zung Pain and Distress)評(píng)分在2個(gè)群體均顯著降低，然而，70%受試者在試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)。Chen等[13]對(duì)枕神經(jīng)刺激法治療慢性偏頭痛的進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析，結(jié)果顯示多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)所得出的枕神經(jīng)刺激法優(yōu)勢(shì)效應(yīng)可能由于試驗(yàn)所存在的偏倚而被夸大，治療過(guò)程中導(dǎo)線(xiàn)移位與感染是常見(jiàn)的不良反應(yīng)，需要進(jìn)行后期的手術(shù)干預(yù)，未來(lái)的研究應(yīng)關(guān)注減少不良反應(yīng)與后期手術(shù)干預(yù)的發(fā)生率。

近年，有報(bào)道枕神經(jīng)刺激法對(duì)慢性偏頭痛長(zhǎng)期效應(yīng)的研究，隨訪期長(zhǎng)達(dá)數(shù)年。Miller等[14]開(kāi)展一項(xiàng)53名病例的隊(duì)列研究評(píng)估枕神經(jīng)刺激法的長(zhǎng)期效應(yīng)，隨訪期6～97個(gè)月(中位數(shù)42個(gè)月)，枕神經(jīng)刺激法治療后，整個(gè)隊(duì)列受試者每月中到重度頭痛(VAS評(píng)分>4，發(fā)作持續(xù)4 h以上)發(fā)作天數(shù)降低8.51 d，整體有效率達(dá)到45.3%(有效設(shè)定為每月中到重度發(fā)作天數(shù)減少30%以上)，此項(xiàng)研究中未發(fā)生導(dǎo)線(xiàn)移位，報(bào)道有一例感染，不良反應(yīng)率較低。Rodrigo等[15]完成了一項(xiàng)枕神經(jīng)刺激法治療難治性慢性偏頭痛的前瞻性研究(n=37)，隨訪期為(9.4±6.1)年，結(jié)果顯示多數(shù)受試者疼痛減輕，VAS評(píng)分下降(4.9±2.0)，疼痛緩解效應(yīng)在隨訪期內(nèi)保持穩(wěn)定，每月頭痛天數(shù)由基線(xiàn)期的(17.9±0.1)d下降至末次隨訪時(shí)的(7.3±7.2)d，出現(xiàn)有感染，但沒(méi)有系統(tǒng)性不良反應(yīng)的報(bào)道，提示此療法對(duì)難治性慢性偏頭痛具有較為長(zhǎng)期的積極效應(yīng)。

枕神經(jīng)是目前外周神經(jīng)刺激法治療慢性偏頭痛最常見(jiàn)的位點(diǎn)，對(duì)于高位頸髓刺激法的應(yīng)用近年也有報(bào)道。一項(xiàng)高位頸髓刺激研究治療難治性慢性偏頭痛開(kāi)放性研究發(fā)現(xiàn)，高位頸脊髓刺激可以顯著降低疼痛強(qiáng)度的60%，頭痛天數(shù)中位數(shù)由28 d下降至9 d，生命質(zhì)量有顯著提高，非用藥比例顯著升高，工作能力無(wú)顯著改變，其中3例出現(xiàn)感染，3例出現(xiàn)輕度導(dǎo)線(xiàn)移位[16]。

2.1.2 迷走神經(jīng)刺激法 迷走神經(jīng)刺激法(Vagus Nerve Stimulation)可作為一種頭痛干預(yù)手段，對(duì)多種頭痛起到治療作用，包括了對(duì)慢性偏頭痛的治療[17]。Kinfe等[18]完成的一項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究，采用非介入性迷走神經(jīng)刺激法治療慢性偏頭痛與發(fā)作偏頭痛受試者，結(jié)果顯示3個(gè)月治療后，其中慢性偏頭痛受試者(n=10)VAS疼痛評(píng)分顯著降低，每月頭痛天數(shù)顯著降低，每月頭痛發(fā)作次數(shù)亦顯著降低，沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，可能與治療采取的非介入方法有關(guān)。Barbanti等[19]使用非介入性迷走神經(jīng)刺激法治療發(fā)作性偏頭痛和慢性偏頭痛，結(jié)果表明在非介入性迷走神經(jīng)刺激法治療1 h后，56.3%受試者VAS下降50%以上，2 h后占64.6%受試者VAS下降50%以上，具有較好耐受性。在Straube等[20]研究電刺激迷走神經(jīng)耳支治療慢性偏頭痛的單中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，受試者被隨機(jī)分為2組(1 Hz組和25 Hz組)，1 Hz頻率刺激組顯著減少頭痛天數(shù)且優(yōu)于25 Hz頻率刺激組，2組MIDAS與HIT-6評(píng)分均有顯著改善。然而，迷走神經(jīng)的刺激法在偏頭痛治療中效應(yīng)，仍需大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和長(zhǎng)期的隨訪研究來(lái)加以認(rèn)識(shí)[18]。

總之，外周神經(jīng)刺激法治療慢性偏頭痛的研究仍需方法學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以供得出更加科學(xué)的臨床研究證據(jù)。多項(xiàng)枕神經(jīng)刺激法研究中報(bào)道受試者手術(shù)部位出現(xiàn)感染與導(dǎo)線(xiàn)移位等不良反應(yīng)，對(duì)于此項(xiàng)療法的安全性與技術(shù)條件仍需進(jìn)一步研究給予改進(jìn)，手術(shù)方法與設(shè)備的改進(jìn)可能會(huì)降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[21]。枕神經(jīng)刺激法治療慢性偏頭痛的基礎(chǔ)研究，顯示枕神經(jīng)刺激法可增加動(dòng)物模型機(jī)械痛閾和抑制動(dòng)物模型丘腦神經(jīng)元對(duì)機(jī)械刺激的神經(jīng)反應(yīng)[22-23]。

2.2 外周神經(jīng)阻滯方法 外周神經(jīng)阻滯法，主要是通過(guò)一定的手段將局部麻醉藥物注射到相關(guān)神經(jīng)結(jié)構(gòu)起到阻滯傳導(dǎo)的作用，以期達(dá)到治療慢性偏頭痛的效應(yīng)。

Inan等[24]研究枕大神經(jīng)阻滯方法治療慢性偏頭痛的療效，采用隨機(jī)多中心雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，84名受試者隨機(jī)分為2組：布比卡因組與生理鹽水組；第一階段采用盲法(4周)，布比卡因組在患者頭痛發(fā)作天數(shù)，頭痛持續(xù)天數(shù)與疼痛分?jǐn)?shù)的改善顯著優(yōu)于生理鹽水組，第二階段非盲法研究(4周)，只對(duì)布比卡因組進(jìn)行隨訪，生理鹽水組改用布比卡因，第三階段非盲法研究(4周)，對(duì)生理鹽水組隨訪，布比卡因組接受神經(jīng)阻滯治療；第二階段改用布比卡因的生理鹽水組受試者頭痛得到顯著改善作用，與后期布比卡因組第三個(gè)階段的治療效應(yīng)相當(dāng)，出現(xiàn)的不良反應(yīng)有注射部位疼痛，頭暈，惡心，沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，是首次隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，提示枕大神經(jīng)阻滯法對(duì)慢性偏頭痛的治療效應(yīng)且耐受性較好。Cuadrado等[25]完成另一項(xiàng)枕大神經(jīng)阻滯法的研究，此項(xiàng)研究采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照方法，布比卡因與生理鹽水對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明，與生理鹽水組相比，布比卡因阻滯枕大神經(jīng)可以有效降低受試者中度到重度頭痛發(fā)作，可顯著升高按壓痛閾值(Pressure Pain Thresholds，PPTs)，閾值的升高提示中樞敏化的抑制，對(duì)于枕大神經(jīng)阻滯方法可能涉及對(duì)中樞敏化的調(diào)節(jié)。Gul等[26]進(jìn)行枕大神經(jīng)阻滯法隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，患者接受4次布比卡因或安慰劑注射(每周1次)后經(jīng)3個(gè)月的隨訪，結(jié)果表明安慰組只有第1個(gè)月顯著降低頭痛發(fā)作頻率與VAS評(píng)分，而布比卡因組在3個(gè)月的隨訪期內(nèi)，頭痛發(fā)作頻率與VAS評(píng)分均顯著降低，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)產(chǎn)生，提示枕大神經(jīng)阻滯法具有長(zhǎng)期可持續(xù)的治療效應(yīng)。對(duì)于枕大神經(jīng)的傳導(dǎo)阻滯法，三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果提示枕大神經(jīng)阻滯法可降低慢性偏頭痛受試者頭痛發(fā)作疼痛強(qiáng)度和發(fā)作頻率，且不良反應(yīng)少，具有較好的耐受性。

蝶腭神經(jīng)節(jié)(Sphenopalatine Ganglion，SPG)阻滯法，Cady等[27]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于SPG阻滯法治療慢性偏頭痛的雙盲安慰劑對(duì)照研究，有38名受試者完成試驗(yàn)，布比卡因組(26名)和生理鹽水組(12名)；與生理鹽水組相比，反復(fù)的SPG布比卡因阻滯可顯著降低頭痛數(shù)字量表分?jǐn)?shù)，分別于治療后15 min、30 min和24 h的頭痛分?jǐn)?shù)顯著低于基線(xiàn)水平，2組不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示SPG阻滯法可作為一種慢性偏頭痛發(fā)作時(shí)的急性治療手段。

總之，上述研究顯示神經(jīng)阻滯法對(duì)慢性偏頭痛起到有效緩解作用且具有較好的耐受性，此療法在慢性偏頭痛治療中的作用需要更多的研究進(jìn)行確認(rèn)。

2.3 針灸治療慢性偏頭痛 針灸起源于中國(guó)，是一種常用的傳統(tǒng)治療手段，尤其對(duì)于疼痛類(lèi)疾病，2016年《中國(guó)偏頭痛防治指南》指出偏頭痛的發(fā)作起始階段，及時(shí)給予針灸干預(yù)效果更好[28]。關(guān)于針刺預(yù)防性治療偏頭痛，發(fā)表于Cochrane的系統(tǒng)綜述指出針刺可以對(duì)發(fā)作性偏頭痛具有類(lèi)似預(yù)防性藥物相當(dāng)?shù)寞熜?，且不良反?yīng)較少[29]。然而，已報(bào)道的針刺對(duì)慢性偏頭痛的治療效應(yīng)研究較少。

目前僅檢索到1項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。Yang等[30]開(kāi)展了針刺與托吡酯對(duì)慢性偏頭痛的療效對(duì)比研究，受試者被隨機(jī)分為2組，其中針刺組33名受試者經(jīng)歷12周24次針刺治療，托吡酯組33名受試者服用托吡酯從25 mg/d逐步遞增至100 mg/d并持續(xù)8周的維持用藥，針刺組在減少中重度頭痛發(fā)作天數(shù)方面優(yōu)于托吡酯組(-10.5±2.8針刺vs-7.8±3.6托吡酯;P<0.01)，針刺組頭痛急性用藥天數(shù)顯著低于托吡酯組(-9.6±3.3針刺vs-5.4±4.7托吡酯;P<0.01)，針對(duì)藥物濫用性頭痛亞組者(-8.7±3.1針刺vs-5.9±4.6托吡酯;P<0.014)，頭痛天數(shù)減少50%的有效率，針刺組75.8%，托吡酯組30.3%，不良反應(yīng)方面，針刺組受試者有6%報(bào)告不良反應(yīng)，托吡酯組有66%報(bào)告不良反應(yīng)，此項(xiàng)研究表明針刺具有優(yōu)于托吡酯的臨床療效與安全性。

由于針刺治療慢性偏頭痛的臨床效應(yīng)較少，對(duì)于形成針刺治療慢性偏頭痛的可靠臨床證據(jù)缺乏相應(yīng)的原始研究，仍需進(jìn)一步的臨床隨機(jī)對(duì)照研究提供證據(jù)支持。

3 討論

慢性偏頭痛的治療方法，目前依然以藥物治療為主，作為補(bǔ)充療法的非藥物療法展現(xiàn)出相應(yīng)的療效與潛能。

外周神經(jīng)刺激法，經(jīng)歷了一定量的臨床試驗(yàn)研究，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)在刺激器植入手術(shù)后帶來(lái)感染以及出現(xiàn)的導(dǎo)線(xiàn)移位，這可能與目前的技術(shù)手段有關(guān)，此種療法相關(guān)的設(shè)備技術(shù)得到改進(jìn)后可能會(huì)減少患者治療中的痛苦，增加耐受性。已有的外周神經(jīng)阻滯法治療慢性偏頭痛的研究表明：神經(jīng)阻滯法具有較好的耐受性，大部分研究中沒(méi)有手術(shù)的干預(yù)，具有較為良好的應(yīng)用前景，仍需更多的研究支持外周神經(jīng)阻滯法在慢性偏頭痛治療中的作用。雖然針刺作為鎮(zhèn)痛手法在中國(guó)應(yīng)用廣泛，針刺療法治療慢性偏頭痛的隨機(jī)對(duì)照臨床研究較少，針刺治療慢性偏頭痛的隨機(jī)對(duì)照臨床研究可能會(huì)是未來(lái)針刺干預(yù)偏頭痛研究的重點(diǎn)之一。

另外，未來(lái)對(duì)于非藥物療法的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制研究，將加深對(duì)慢性偏頭痛病理機(jī)制的理解，拓展非藥物療法在慢性偏頭痛中的應(yīng)用。

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ResearchDevelopmentofNonpharmacologicalTreatmentforChronicMigraine

Zhao Luopeng, Liu Lu, Li Bin

(BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicine,CapitalMedicalUniversity，Beijing100010，China)

Chronic migraine is a disabling neurological disease with a global incidence of about 2%. There is no available special effective therapy and the current clinical treatment mainly relies on drug treatment, supplemented by nonpharmacological treatment. In recent years, research on nonpharmacological therapies of chronic migraine is increasing and some nonpharmacological treatment research shows a certain effect. This article reviewed nonpharmacological treatments for chronic migraine.

Chronic migraine; Occipital nerve stimulation; Greater occipital nerve blockade; Acupuncture; Nonpharmacological treatment

R256

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.12.080

北京市科技計(jì)劃課題首都臨床特色應(yīng)用研究與成果推廣(Z171100001017033)；國(guó)家自然科學(xué)

基金項(xiàng)目(81603683)；國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(2014CB543203)

趙洛鵬(1991.02—)，男，碩士，研究方向：針刺治療偏頭痛作用機(jī)制研究，E-mail：zhao_luopeng@163.com

李彬(1974.03—)，女，博士，主任醫(yī)師，研究方向：針刺治療偏頭痛的機(jī)理研究，E-mail：libin@bjzhongyi.com

(2017-08-03收稿 責(zé)任編輯：徐穎)