李春帆，蔣亞斌，黃立安

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 ，廣州510630)

兒童急性缺血性腦卒中的診斷及治療研究進展

李春帆，蔣亞斌，黃立安

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 ，廣州510630)

兒童急性缺血性卒中(AIS)較成人少見，其發(fā)病因素包括先天性心臟病、Moyamoya病、鐮狀細胞病、水痘帶狀皰疹病毒感染等。磁共振成像檢查是兒童AIS的有效及首選診斷方法。兒童AIS治療的主要目標是減少急性腦損傷、防止神經(jīng)發(fā)育障礙及預(yù)防二次卒中，其治療方法有常規(guī)的應(yīng)急治療方法及最新的血管內(nèi)療法等。

腦卒中；缺血性腦卒中；急性缺血性腦卒中；兒童

兒童卒中的年發(fā)生率約為1/10萬～6/10萬[1]，圍產(chǎn)兒卒中的發(fā)生率更高，約1/3 500[2]。澳大利亞兒童研究所的研究[3]表明，287名兒童因局灶性腦功能障礙就診，入院診斷中兒童急性缺血性卒中(AIS)排第4位。兒童AIS是人類終生殘疾的重要原因，但兒童AIS未得到廣泛重視。對成人AIS，改善超急性期預(yù)后的關(guān)鍵在于減少延遲診斷，而兒童AIS的診斷時間平均在24 h以上[4]。同時，改善兒童AIS的超急性治療需具有急性管理方案中心[5]。Elbers等[6]提出了quot;兒科卒中代碼quot; ，這是一個系統(tǒng)的早期管理的方法，它包括了醫(yī)院準備、迅速診斷、超急性治療、護理支持、并發(fā)癥管理和二次卒中預(yù)防。這對我國開啟兒童AIS的管理策略有重要意義?，F(xiàn)將近年相關(guān)研究進展情況綜述如下。

1 兒童AIS的發(fā)病因素

兒童AIS的病因與成人明顯不同。到目前為止，研究發(fā)現(xiàn)兒童AIS的發(fā)病因素主要有以下幾種：①心臟?。杭幽么髢和疉IS登記處資料顯示心臟病是危險因素之一[7]，如右至左分流或心臟瓣膜病等復(fù)雜先天性心臟病[8]。②Moyamoya病(MMD)：MMD所致的卒中占兒童AIS的6%。MMD特征是頸內(nèi)動脈的遠端顱內(nèi)部分慢性進行性狹窄，也可于大腦中動脈、大腦前動脈、基底動脈或腦的外周動脈[8]的近端部分出現(xiàn)進行性狹窄。MMD在日本的發(fā)生率是西方國家的10倍，約為1/10萬。大多日本MMD患者的發(fā)病與RNF213基因有關(guān)，BRCC3 、MTCP1和GUCY1A3基因突變與復(fù)雜的MMD的發(fā)病有關(guān)[9]。③鐮狀細胞病(SCD)：SCD兒童也是AIS的高危人群。高達11%的SCD兒童在20歲前有AIS表現(xiàn)，經(jīng)顱多普勒超聲檢查可有效識別有中風(fēng)高風(fēng)險的SCD患者，其初級預(yù)防是定期輸血，該預(yù)防方法已將兒童AIS的發(fā)生率降低了大約1%[7]。④水痘帶狀皰疹病毒(VZV)感染：亞歐和英美的多個流行病學(xué)研究[10]顯示，近期有VZV感染史的患兒AIS發(fā)生率高于年齡匹配的對照組。另有研究[11]發(fā)現(xiàn)，兒童VZV感染后的AIS約占兒童AIS的1/3。目前，最廣泛接受的postvaricella腦動脈病的發(fā)病機制是VZV從三叉神經(jīng)節(jié)通過三叉神經(jīng)的眼分支遷移到腦動脈血管中層。具有多核細胞的大血管肉芽腫性血管炎的發(fā)生導(dǎo)致內(nèi)皮功能性損傷和隨后的血栓形成[11]，進而導(dǎo)致AIS。⑤其他感染：感染是兒童AIS最常見的因素，通常是由于局部細菌感染導(dǎo)致血管病變所致，如腦膜炎、頸部感染或膿毒性栓塞等。免疫受損的人更常見的是真菌感染，可引發(fā)動脈炎、動脈瘤、血栓形成。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種感染也可致AIS，包括曲霉病、肺炎支原體感染、柯薩奇病毒感染、加利福尼亞腦炎、腮腺炎、副黏病毒感染、硼蛋白血癥、貓刮傷性疾病、布魯菌病和瘧疾[7]。⑥血栓形成與凝血?。憾鄶?shù)兒科專家認為凝血疾病是AIS的潛在危險因素[12]。因此，對于所有卒中患兒來說，需檢驗血栓前狀態(tài)。2013年印度一項研究對64例AIS患兒在2年內(nèi)進行前瞻性研究，評估血栓形成因素，結(jié)果表明高同型半胱氨酸血癥及蛋白C、蛋白S、抗心磷脂抗體缺陷是最常見的血栓形成因素[13]。⑦其他因素：新生兒AIS通常是由于感染和圍產(chǎn)期窒息造成的腦動脈低灌注，多發(fā)生在出生后的第1周，可見于圍產(chǎn)期栓塞、感染和創(chuàng)傷等[4]。有專家認為兒童高血脂(空腹血漿總膽固醇≥5.7 mmol/L、甘油三酯≥1.7 mmol/L)也可導(dǎo)致卒中[14]。尿素循環(huán)障礙可沉積毒性物質(zhì)導(dǎo)致腦組織損傷。其他代謝疾病如法布里病將導(dǎo)致局灶性動脈病變[15]，有報道[16]由腺苷脫氨酶2缺乏引起的遺傳性動脈病也可引發(fā)AIS。急性子宮頸動脈夾層是兒童AIS的一個重要原因[3]，發(fā)病率高達10%。偏頭痛能增加青少年AIS的危險，尤其女孩服用口服避孕藥時[3]。有學(xué)者稱球蛋白凝塊溶解時間延長和纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)水平升高是AIS的危險因素，但泰國瑪希頓大學(xué)一項研究[17]表明PAI-1水平可能不是兒童AIS的危險因素。

2 兒童AIS的診斷

兒童AIS主要表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能受損癥狀，有局灶定位體征，如肢體癱瘓、中樞性面癱，語言障礙、視力障礙、顱神經(jīng)損傷、共濟失調(diào)等[7]。

磁共振成像(MRI)是兒童AIS的首選檢查方法[18]，它不僅能顯示梗死區(qū)，明確腦動脈或靜脈閉塞，還能顯示梗死區(qū)周邊血流灌注及炎癥情況。CT成像對于檢測急性腦缺血的敏感性較差[18]。

為明確病因，診斷AIS后，應(yīng)進行血乳酸、血清病毒學(xué)(如VZV、單純皰疹病毒、支原體、腸道病毒)、炎性標志物、脂質(zhì)譜、半胱氨酸、血栓前狀態(tài)檢測等[18]，必要時可進行腦脊液檢查。超聲心動圖檢查應(yīng)在診斷卒中后立即執(zhí)行，以評估有無心臟病變或血栓[6]。導(dǎo)管血管造影建議在需要進行治療性血管內(nèi)手術(shù)時實施[3]。

3 兒童AIS的治療

兒童AIS治療的主要目標是通過最小化急性腦損傷，預(yù)防神經(jīng)發(fā)育障礙[7]。由于缺乏隨機對照研究證據(jù)，目前所采用的兒童卒中治療指南主要是根據(jù)專家共識或參考成人卒中指南制定的。

3.1 基礎(chǔ)應(yīng)急方案 首先確?；純旱难h(huán)穩(wěn)定和呼吸通暢，開啟連續(xù)血壓、血氧、體溫及意識水平監(jiān)測，同時快速啟動兒童AIS綠色通道[7]。

3.2 維持血壓平衡 對于AIS患兒，血壓升高可能是機體代償性的維持腦灌注壓，但高血壓可導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，嚴重者可致惡性腦水腫、腦出血及心臟或血管疾病等。低血容量可導(dǎo)致心腦灌注不足、血液濃縮并促進血栓形成[19]。對于兒童，AIS發(fā)病后3天內(nèi)，高血壓可增加其死亡風(fēng)險[20]。斯坦福大學(xué)學(xué)者[6]提出，顯著的高血壓(收縮壓gt;220 mmHg或舒張壓gt;120 mmHg)應(yīng)采用拉貝洛爾或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療，在24 h內(nèi)降低血壓不超過25%。

3.3 控制血糖平穩(wěn) 對于AIS患兒，應(yīng)維持其血糖在正常范圍[6]。因為持續(xù)性高血糖可導(dǎo)致腦梗死體積增大和腦水腫，低血糖可引發(fā)癲癇。建議在AIS發(fā)病后的急性期應(yīng)監(jiān)測患兒血糖，尤其是有代謝性疾病的患兒[18]。

3.4 低體溫治療 對于發(fā)熱的學(xué)齡前兒童，退熱可降低癲癇發(fā)作風(fēng)險。對于AIS患兒應(yīng)行抗感染、退熱治療。低溫在心臟驟?；純旱木戎沃惺强尚械?，而且可改善圍產(chǎn)期缺氧缺血性腦病患兒的預(yù)后[21]。在卒中兒童中，尚未見低體溫治療的相關(guān)研究。

3.5 血管內(nèi)治療 最近的指南，如加拿大最佳實踐指南(2010)、美國心臟協(xié)會指南(2008)和皇家醫(yī)師學(xué)院指南(2004)等，不建議對AIS患兒行溶栓和機械血栓摘除術(shù)，但已有少數(shù)治療成功案例的報告。

3.5.1 靜脈溶栓治療 參照成人溶栓指南，如無禁忌證，且能在4.5～6 h確定診斷，對AIS患兒可考慮使用tPA溶栓[19]。由于tPA用于兒童缺乏安全性的研究證據(jù)，因此在治療前應(yīng)告知家長tPA用于患兒的安全性和有效性尚不確定。美國約有2%的腦卒中患兒采用靜脈溶栓治療[22,23]。

3.5.2 動脈溶栓(IAT) 有報道[24]采用 IAT治療中腦動脈和基底動脈閉塞的兒童AIS。但在兒童中使用IAT引起的并發(fā)癥較多，包括醫(yī)源性動脈夾層、顱內(nèi)出血和遠端血栓形成的二次卒中等。

3.5.3 抗血小板及抗凝治療 在開始治療之前，首先要排除出血性卒中。英國皇家內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會即RCP建議對兒童AIS給予阿司匹林5 mg/kg進行初始治療[25]。大多數(shù)指南建議肝素僅用于動脈夾層或心源性卒中患兒的治療。

3.5.4 機械再通 法國學(xué)者[26]報道，采用機械摘除術(shù)成功治療AIS患兒的基底動脈閉塞。此外，有文獻[27]總結(jié)了34例AIS患兒的血管內(nèi)手術(shù)情況，盡管治療延遲(平均14 h)，仍有63%的患兒病變血管部分或完全再通，29%的患兒出現(xiàn)圍手術(shù)期并發(fā)癥，但僅1例發(fā)生出血。對于先天性心臟病的AIS患兒，也有成功采用支架置入術(shù)治療的報道[28]。

3.6 開顱減壓手術(shù) 大腦中動脈及小腦梗死患兒在發(fā)病后前72 h有腦水腫的風(fēng)險，兒童中12.5%中腦動脈卒中和11%的后循環(huán)卒中[29]可發(fā)生惡性腦水腫，開顱減壓手術(shù)可挽救患兒生命。

3.7 其他治療 類固醇可能改變AIS患兒局灶性動脈病變的自然病程，并降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險。癲癇發(fā)作損害AIS患兒缺血半暗帶，加重腦梗死，故需要轉(zhuǎn)運的患兒可采用藥物預(yù)防癲癇發(fā)作。對有癲癇發(fā)作的患兒有必要使用抗驚厥藥物。

綜上所述，改善兒童缺血性卒中預(yù)后的關(guān)鍵是縮短診斷時間，快速搶救，使損傷程度降至最低。這正是我國大部分醫(yī)院所缺乏的系統(tǒng)性策略。對AIS患兒在緊急情況下行MRI檢查具有挑戰(zhàn)性[3]，將來可依據(jù)急診科成人卒中診療方案制定兒童卒中診斷的快速MRI通道。同時要盡快建立急性兒科卒中治療方案，完善兒科卒中管理指南。另外，還要開發(fā)兒童卒中溶栓指南，制定納入和排除標準，以選擇合適的溶栓患兒和最大限度地減少溶栓治療的并發(fā)癥。

[1] Mallick AA, Ganesan V, Kirkham FJ, et al. Diagnostic delays in paediatric stroke[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2015,86(8):917-921.

[2] Roldan-Valadez E, Lopez-Mejia M. Current concepts on magnetic resonance imaging (MRI) perfusion-diffusion assessment in acute ischaemic stroke: a review amp; an update for the clinicians[J]. Indian J Med Res, 2014,140(6):717-728.

[3] Mackay MT, Chua ZK, Lee M, et al. Stroke and nonstroke brain attacks in children[J]. Neurology, 2014,82(16):1434-1440.

[4] Steiger HJ, Hanggi D, Assmann B, et al. Cerebral angiopathies as a cause of ischemic stroke in children differential diagnosis and treatment options[J]. Dtsch Arztebl Int, 2010,107(48):851-856.

[5] Bernard TJ, Rivkin MJ, Scholz K, et al. Emergence of the primary pediatric stroke center: impact of the thrombolysis in pediatric stroke trial[J]. Stroke, 2014,45(7):2018-2023.

[6] Elbers J, Wainwright MS , Amlie-Lefond C. The pediatric stroke code: early management of the child with stroke[J]. J Pediatr, 2015,167(1):19-24.

[7] Rosa M, De Lucia S, Rinaldi VE, et al. Paediatric arterial ischemic stroke: acute management, recent advances and remaining issues[J]. Ital J Pediatr, 2015,41(3):95-107.

[8] Roach ES, Golomb MR, Adams R, et al. Management of stroke in infants and children: a scientific statement from a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young[J]. Stroke, 2008,39(9):2644-2691.

[9] Guey S, Tournier-Lasserve E, Herve D, et al. Moyamoya disease and syndromes: from genetics to clinical management[J]. Appl Clin Genet, 2015,8(5):49-68.

[10] Amlie-Lefond C, Gilden D. Varicella zoster virus: a common cause of stroke in children and adults[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2016,25(7):1561-1569.

[11] Reis AF, Pais P , Monteiro JP. Chickenpox and stroke in children: case studies and literature review[J]. Acta Paediatr, 2014,103(4):176-180.

[12] Torres VM , Saddi VA. Systematic review: hereditary thrombophilia associated to pediatric strokes and cerebral palsy[J]. J Pediatr, 2015,91(1):22-29.

[13] Konanki R, Gulati S, Saxena R, et al. Profile of prothrombotic factors in Indian children with ischemic stroke[J]. J Clin Neurosci, 2014,21(8): 1315-1318.

[14] 張園園,王懷立.兒童動脈缺血性與出血性腦卒中的危險因素及轉(zhuǎn)歸[J]. 臨床兒科雜志， 2015,33(7):645-649.

[15] Testai FD, Gorelick PB. Inherited metabolic disorders and stroke part 2: homocystinuria, organic acidurias, and urea cycle disorders[J]. Arch Neurol, 2010,67(2):148-153.

[16] Zhou Q, Yang D, Ombrello AK, et al. Early-onset stroke and vasculopathy associated with mutations in ADA2[J]. N Engl J Med, 2014,370(10):911-920.

[17] Natesirinilkul R, Sasanakul W, Chuansumrit A, et al. Global fibrinolytic activity, PAI-1 level, and 4G/5G polymorphism in Thai children with arterial ischemic stroke[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2014,23(10):2566-2572.

[18] Steinlin M , Mackay MT. Emergency management of ischemic stroke in children[J]. Curr Treat Options Neurol, 2015,17(5):349-363.

[19] Ladner TR, Mahdi J, Gindville MC, et al. Pediatric acute stroke protocol activation in a Children's Hospital Emergency Department[J]. Stroke, 2015,46(8):2328-2331.

[20] Brush LN, Monagle PT, Mackay MT, et al. Hypertension at time of diagnosis and long-term outcome after childhood ischemic stroke[J]. Neurology, 2013,80(13):1225-1230.

[21] Fink EL, Kochanek PM, Clark RS, et al. How I cool children in neurocritical care[J]. Neurocrit Care, 2010,12(3):414-420.

[22] Ellis JA, Youngerman BE, Higashida RT, et al. Endovascular treatment strategies for acute ischemic stroke[J]. Int J Stroke, 2011,6(6): 511-522.

[23] Poisson SN, Schardt TQ, Dingman A, et al. Etiology and treatment of arterial ischemic stroke in children and young adults[J]. Curr Treat Options Neurol, 2014,16(10):315-337.

[24] van den Wijngaard I, Wermer M, van Walderveen M, et al. Intra-arterial treatment in a child with embolic stroke due to atrial myxoma[J]. Interv Neuroradiol, 2014,20(3): 345-351.

[25] Stence NV, Fenton LZ, Goldenberg NA, et al. Craniocervical arterial dissection in children: diagnosis and treatment[J]. Curr Treat Options Neurol, 2011,13(6): 636-648.

[26] Dubedout S, Cognard C, Cances C, et al. Successful clinical treatment of child stroke using mechanical embolectomy[J]. Pediatr Neurol, 2013,49(5):379-382.

[27] Ellis MJ, Amlie-Lefond C, Orbach DB. Endovascular therapy in children with acute ischemic stroke: review and recommendations[J]. Neurology, 2012,79(13 Suppl 1):158-164.

[28] Yu HJ, Kang IS, Lee M, et al. A successful treatment of arterial ischemic stroke with stent insertion in a child with congenital heart disease[J]. Childs Nerv Syst, 2012,28(11):1837-1841.

[29] Rahme R, Jimenez L, Bashir U, et al. Malignant MCA territory infarction in the pediatric population: subgroup analysis of the Greater Cincinnati/Northern Kentucky Stroke Study[J]. Childs Nerv Syst, 2013,29(1):99-103.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.43.033

R729

A

1002-266X(2017)43-0104-03

蔣亞斌( E-mail: tjiangyb@jnu.edu.cn)

2017-05-08)