苑杰，路月英，郭鑫，王育梅，王麗萍，王剛，王靜

(1華北理工大學(xué)精神衛(wèi)生研究所，河北唐山063000；2華北理工大學(xué)研究生學(xué)院；3華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院；4.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院；5開灤精神衛(wèi)生中心；6唐山職業(yè)技術(shù)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系)

西酞普蘭與舍曲林治療卒中后抑郁的有效性和安全性對(duì)比評(píng)價(jià)

苑杰1，路月英2，郭鑫3，王育梅4，王麗萍5，王剛5，王靜6

(1華北理工大學(xué)精神衛(wèi)生研究所，河北唐山063000；2華北理工大學(xué)研究生學(xué)院；3華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院；4.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院；5開灤精神衛(wèi)生中心；6唐山職業(yè)技術(shù)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系)

目的對(duì)比評(píng)價(jià)西酞普蘭和舍曲林治療卒中后抑郁(PSD)的有效性和安全性，為PSD的藥物選擇提供依據(jù)。方法檢索Medline、Pubmed、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)等中外文數(shù)據(jù)于建庫至2017年4月公開發(fā)表的文獻(xiàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在提取資料和評(píng)價(jià)質(zhì)量后用Rev Man 5.3進(jìn)行Meta分析。結(jié)果納入10項(xiàng)研究，共735例患者。西酞普蘭組和舍曲林組的有效率相近[Z=0.22,Pgt;0.05,OR為0.95(95%CI為0.59～1.53)]；舍曲林組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于西酞普蘭組[Z=5.36,Plt;0.05,OR為0.34(95%CI為0.23～0.50)]；西酞普蘭相比舍曲林能有效降低服藥1周末時(shí)HAMD的評(píng)分[Z=3.81,Plt;0.05,SMD為-0.60(95%CI為-0.91～-0.29)]；西酞普蘭組和舍曲林組患者的日常生活能力改善情況相近[Z=2.70,Plt;0.05,SMD為-0.03(95%CI為-3.10～-0.49)]。結(jié)論西酞普蘭和舍曲林治療PSD均有效，且短期療效相當(dāng)，西酞普蘭的耐受性、安全性及起效速度優(yōu)于舍曲林，舍曲林對(duì)日常生活能力的改善優(yōu)于西酞普蘭。

西酞普蘭；舍曲林；腦卒中；抑郁；Meta分析

卒中后抑郁(PSD)是腦卒中常見的并發(fā)癥之一。PDS不僅影響患者神經(jīng)功能的康復(fù)，還增加患者的病死率[1]。在我國，腦卒中患者首診及后期治療主要在神經(jīng)內(nèi)科，但目前我國多數(shù)神經(jīng)科醫(yī)生尚不能正確及時(shí)識(shí)別和處理PSD[2]。PSD的發(fā)病機(jī)制可能是大腦中5-羥色胺(5-HT)的異常運(yùn)輸，5-HT的運(yùn)輸與5-HT1受體、5-HT2受體及5-HT4有關(guān)[3]。西酞普蘭和舍曲林都是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)類抗抑郁藥，研究[2]顯示舍曲林和西酞普蘭的療效和安全性均優(yōu)于其他SSRI，是PSD治療的一線用藥，兩藥在國內(nèi)應(yīng)用廣泛[4,5]。2017年2月24日～6月20日，我們對(duì)西酞普蘭和舍曲林治療PSD的有效性和安全性進(jìn)行了對(duì)比評(píng)價(jià)，旨在為PSD的藥物選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以英文關(guān)鍵詞“sertraline”、“citalopram”、“estercitalopram”、“stroke”、“cerebral apoplexy”、“acute cerebral accident”、“cerebral infarction”、“cerebral haemorrhage”、“postischemic brain”、“vascular depression”檢索英文數(shù)據(jù)庫Medline(1950年～2017年4月)、Pubmed(1948年～2017年4月)、Embase(1966年～2017年4月)、Cochrane Library(1964年～2017年4月)。以中文關(guān)鍵詞“舍曲林”、“西酞普蘭”、“艾司西酞普蘭”、“腦卒中”、“抑郁”、“血管性抑郁”檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1979年～2017年4月)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM，1978年1月～2017年4月)、中國科技核心期刊數(shù)據(jù)庫(1989年～2017年4月)、萬方數(shù)字期刊數(shù)據(jù)庫(1988年～2017年4月)。檢索文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞可自由組合，對(duì)文獻(xiàn)列出的所有引用文獻(xiàn)也進(jìn)行檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①設(shè)計(jì)內(nèi)容：研究為舍曲林和西酞普蘭(或艾司西酞普蘭)治療PSD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②研究對(duì)象：中國人群被確診為腦卒中(經(jīng)CT或MRI檢查證實(shí))，符合各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)，符合1986年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第二次全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議第三次修訂的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，或符合美國急性腦血管疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)中的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；抑郁癥的診斷符合《中國精神疾病分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)》(CCMD-3)、國際疾病分類(ICD-10)或美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM-4)的標(biāo)準(zhǔn)。③結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括藥物治療的有效率[采用漢密頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分評(píng)價(jià)抑郁的情況]、抗抑郁療效(HAMD減分率≥25%為有效)、不良反應(yīng)發(fā)生率及HAMD評(píng)分。次要結(jié)局指標(biāo)包括神經(jīng)功能缺損程度和日常生活能力的變化，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS)評(píng)分評(píng)價(jià)神經(jīng)功能的情況，采用日常生活能力評(píng)估量表(ADL)評(píng)定日常生活能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②研究對(duì)象未明確指出為腦卒中患者；已明確為PSD的患者，但患有嚴(yán)重的肝、腎、心力衰竭等疾病或其他影響結(jié)局指標(biāo)的疾病。③有效數(shù)據(jù)不可用或數(shù)據(jù)未完成致使無法進(jìn)行分析。④相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)沒有報(bào)告。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)估 由兩名研究者分別按照事先制定的檢索策略及納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和篩選，如果遇到分歧，則由第三名調(diào)查員參與討論解決。收集納入文獻(xiàn)的基本信息。采用“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚，依研究具體情況按“低風(fēng)險(xiǎn)”、“高風(fēng)險(xiǎn)”及“不清楚”進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 數(shù)據(jù)分析和處理 采用Rev Man5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用率比(OR)表示；用χ2檢驗(yàn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)作為合并統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)均以假設(shè)檢驗(yàn)求P值，并以95%CI表示。根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性情況(Pgt;0.05,I2lt;50%或Plt;0.05,I2gt;50%)采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征 納入10篇西酞普蘭和舍曲林治療PSD的隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)，共735例患者，西酞普蘭組384例、舍曲林組351例，10篇文獻(xiàn)均進(jìn)入Meta分析，文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量 納入的10篇文獻(xiàn)中，3篇采用隨機(jī)數(shù)字表的方法進(jìn)行分組，1篇采用就診順序的方法進(jìn)行分組，其余文獻(xiàn)對(duì)隨機(jī)分組的具體方法未進(jìn)行描述，文獻(xiàn)均未對(duì)實(shí)施盲法及分配隱藏進(jìn)行描述。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 西酞普蘭和舍曲林治療PSD療效比較 9項(xiàng)研究中提供治療有效(HAMD減分率≥25%)的例數(shù)，西酞普蘭組有效263例、有效率86.51% ，舍曲林組有效262例、有效率87.04%。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=0、Pgt;0.05。選擇固定效應(yīng)模型檢驗(yàn)，Z=0.22,Pgt;0.05,OR為0.95(95%CI為0.59～1.53)，西酞普蘭和舍曲林治療國人PSD的療效相當(dāng)。

2.3.2 西酞普蘭和舍曲林治療PSD不良反應(yīng)發(fā)生率比較 7項(xiàng)研究中提供發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)，西酞普蘭組發(fā)生不良反應(yīng)48例、發(fā)生率17.45% ，舍曲林組發(fā)生不良反應(yīng)104例、發(fā)生率38.24%。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=62%、Plt;0.05。選擇隨機(jī)效應(yīng)模型檢驗(yàn)，Z=5.36,Plt;0.05,OR為0.34(95%CI為0.23～0.50)，舍曲林組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于西酞普蘭組。

2.3.3 西酞普蘭和舍曲林治療PSD的HAMD評(píng)分比較 服藥1周末時(shí)，HAMD評(píng)分比較共納入8項(xiàng)研究，西酞普蘭組269例、舍曲林組265例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=68%、Plt;0.05。選擇隨機(jī)效應(yīng)模型檢驗(yàn)，Z=3.81,Plt;0.05,SMD為-0.60(95%CI為-0.91～-0.29)，西酞普蘭相比舍曲林能有效降低服藥1周末時(shí)HAMD的評(píng)分。

服藥2周末時(shí)，HAMD評(píng)分比較共納入10項(xiàng)研究，西酞普蘭組328例、舍曲林組295例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=5%、Pgt;0.05。選擇固定效應(yīng)模型檢驗(yàn)，Z=1.46,Pgt;0.05,SMD為-0.11(95%CI為-0.27～0.04)，西酞普蘭、舍曲林在服藥第2周末時(shí)降低HAMD評(píng)分的作用相當(dāng)。

服藥4周末時(shí)，HAMD評(píng)分比較共納入11項(xiàng)研究，西酞普蘭組384例、舍曲林組351例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=46%、Pgt;0.05。選擇固定效應(yīng)模型檢驗(yàn)，Z=1.14，Pgt;0.05,SMD為-0.08(95%CI為-0.23～0.06)，西酞普蘭、舍曲林在服藥第4周末時(shí)降低HAMD評(píng)分的作用相當(dāng)。

服藥6周末時(shí)，HAMD評(píng)分比較共納入6項(xiàng)研究，西酞普蘭組198例、舍曲林組198例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=0、Pgt;0.05。選擇固定效應(yīng)模型檢驗(yàn)，Z=0.33,Pgt;0.05,SMD為-0.03(95%CI為-0.23～0.16)，西酞普蘭、舍曲林在服藥第6周末時(shí)降低HAMD評(píng)分的作用相當(dāng)。

服藥8周末時(shí)，HAMD評(píng)分比較共納入4項(xiàng)研究，西酞普蘭組155例、舍曲林組126例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=58%、Pgt;0.05。選擇固定效應(yīng)模型檢驗(yàn)，Z=1.60,Pgt;0.05,SMD為=0.29(95%CI為-0.07～0.64)，西酞普蘭、舍曲林在服藥第8周末時(shí)降低HAMD評(píng)分的作用相當(dāng)。

2.3.4 西酞普蘭和舍曲林對(duì)PSD患者日常生活能力改善情況比較 西酞普蘭和舍曲林治療PSD的ADL評(píng)分比較中包括3項(xiàng)，總計(jì)168例患者(西酞普蘭組98例、舍曲林組100例)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=21%、Pgt;0.05。選擇固定效應(yīng)模型檢驗(yàn)，Z=2.70，Plt;0.05,SMD為-1.80(95%CI為-3.10～-0.49)，舍曲林相比西酞普蘭更能有效改善PSD患者的日常生活能力。

2.3.5 西酞普蘭和舍曲林對(duì)PSD患者神經(jīng)功能缺損改變程度比較 只有1項(xiàng)研究評(píng)價(jià)治療結(jié)束時(shí)神經(jīng)功能的恢復(fù)情況，采用NHISS評(píng)分量表評(píng)價(jià)神經(jīng)功能的情況，結(jié)果表明，與舍曲林相比，西酞普蘭改善PSD患者神經(jīng)功能缺損的作用更明顯。

2.4 敏感性分析結(jié)果

2.4.1 不良反應(yīng)比較的敏感性分析結(jié)果 對(duì)研究的8項(xiàng)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，除去馮連啟等[13]的研究以外，其他研究剔除后對(duì)結(jié)果的影響不大。剔除馮連啟等[13]的研究后，再次異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=48%、Pgt;0.05。選擇固定效應(yīng)模型檢驗(yàn)，Z=2.79，Plt;0.05,OR為0.41(95%CI為0.22～0.77)，舍曲林組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于西酞普蘭組，并未影響研究結(jié)果。

2.4.2 HAMD評(píng)分比較的敏感性分析結(jié)果 對(duì)1周末研究的10項(xiàng)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，剔除么憲偉等[10]的研究后再次異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=52%、Plt;0.05，明顯降低了異質(zhì)性。選擇隨機(jī)效應(yīng)模型檢驗(yàn)，Z=4.74，Plt;0.05,SMD為-0.64(95%CI為-0.90～-0.38)，西酞普蘭和舍曲林相比，能有效降低1周末時(shí)HAMD的評(píng)分，并未影響研究結(jié)果。

2.5 發(fā)表偏倚 對(duì)納入研究西酞普蘭組和舍曲林組治療PSD的有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率分別做漏斗圖進(jìn)行分析，結(jié)果顯示漏斗圖對(duì)稱性欠佳，可能存在發(fā)表偏倚。以HAMD評(píng)分做漏斗圖分析，漏斗圖對(duì)稱性較好，存在發(fā)表偏倚的可能性較小。以ADL評(píng)分做漏斗圖分析，漏斗圖對(duì)稱性欠佳，可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

本研究結(jié)果表明，西酞普蘭和舍曲林對(duì)PSD的治療效果均較好，且短期療效相當(dāng)，與文獻(xiàn)[16]報(bào)道相符。本研究顯示，西酞普蘭和舍曲林治療PSD都不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但西酞普蘭的安全性和耐受性略優(yōu)于舍曲林，與文獻(xiàn)[17]報(bào)道相符。PSD患者去甲腎上腺素(NE)能神經(jīng)和5-HT能神經(jīng)元傳導(dǎo)通路中的NE和5-HT水平下降而導(dǎo)致抑郁,西酞普蘭和舍曲林能夠通過抑制中樞神經(jīng)的5-HT和NE等神經(jīng)遞質(zhì)再攝取而改善抑郁情緒[18]。西酞普蘭對(duì)5-HT受體具有高度選擇性，對(duì)NE和多巴胺再攝取作用微弱，對(duì)5-HT1-7受體或其他受體包括a和β腎上腺素受體、多巴胺、組胺、毒蕈堿和苯二氮卓類受體作用非常小[19]，因此西酞普蘭治療PSD的不良反應(yīng)輕微。西酞普蘭對(duì)肝藥酶無誘導(dǎo)作用，其蛋白結(jié)合力較低，不易與其他藥物發(fā)生相互作用[20]，對(duì)合并軀體疾病需要聯(lián)用其他藥物的患者較適合。舍曲林對(duì)5-HT有較強(qiáng)的再攝取抑制作用，對(duì)NE受體和其他受體作用較弱，可作用于多巴胺受體,提高患者的認(rèn)知水平。舍曲林對(duì)細(xì)胞色素p450同工酶抑制作用較溫和，與華法林等抗凝血藥物相互作用小[21]，較適合PSD患者的抗抑郁治療。本研究提示舍曲林對(duì)PSD患者日常生活能力的改善優(yōu)于西酞普蘭，可能與藥物作用于5-HT能神經(jīng)元有關(guān)[7]。

西酞普蘭較舍曲林起效快，一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明艾司西酞普蘭在第1周時(shí)能顯著改善患者的抑郁癥狀，快速起效[22]。納入的研究中只有徐勇等[9]的研究中西酞普蘭組給予的是西酞普蘭(其余研究均給予艾司西酞普蘭)治療，但徐勇[9]的研究也顯示1周末HAMD的評(píng)分中西酞普蘭組顯著低于舍曲林組。艾司西酞普蘭不僅能結(jié)合高親和力的基本位點(diǎn)，抑制神經(jīng)元突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取，還與次級(jí)位點(diǎn)結(jié)合，加強(qiáng)藥物在基本位點(diǎn)的活性，這種雙重機(jī)制能使其更快、更有效地發(fā)揮抗抑郁的作用[23]。西酞普蘭起效較快可能與其能夠明顯促進(jìn)海馬細(xì)胞的生長有關(guān)[24]。西酞普蘭的早期起效可以增加患者服藥依從性及對(duì)治療的信心，降低急性期的自殺風(fēng)險(xiǎn)。

本研究納入的文獻(xiàn)均為小樣本、單中心試驗(yàn)，故存在潛在的選擇偏倚。僅有4篇文獻(xiàn)描述了隨機(jī)分組的具體方法，所有文獻(xiàn)未對(duì)盲法及分配隱藏方法作出清晰描述，故存在潛在的測量偏倚。納入的文獻(xiàn)中藥物劑量及用藥時(shí)間不一致，故存在一定的臨床差異。雖然納入的文獻(xiàn)存在一定的偏倚，且各項(xiàng)研究間存在臨床差異，但所得的結(jié)果趨勢(shì)較一致，因此其結(jié)論對(duì)臨床有指導(dǎo)意義。

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1002-266X(2017)43-0045-04

王靜(E-mail: mdwangjing@126.com)

2017-08-16)