邢繼娜 ，李悅，鐘文君，鄒彥

(1遵義醫(yī)學院，貴州遵義563000 ；2遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院)

甲狀腺骨肉瘤的診斷及治療(附1例報告)

邢繼娜1，李悅1，鐘文君1，鄒彥2

(1遵義醫(yī)學院，貴州遵義563000 ；2遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院)

目的探討甲狀腺骨肉瘤的有效診斷及治療方法。方法對1例甲狀腺骨肉瘤患者的臨床資料作回顧性分析。結果本例因發(fā)現(xiàn)頸部包塊就診，首次查體發(fā)現(xiàn)左側甲狀腺可觸及活動性無壓痛腫塊，甲狀腺B超檢查示甲狀腺左葉實性占位性病變，頸部CT圖像示甲狀腺左葉腫大并多發(fā)鈣化灶。首次手術病理免疫組織化學染色檢查考慮為骨母細胞瘤樣分化的骨肉瘤。二次手術病理免疫組織化學染色檢查考慮侵襲性骨母細胞瘤或骨肉瘤。之后因CT檢查發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)轉移瘤、骨掃描見全身多發(fā)腫瘤骨轉移征像，行肺穿刺結合病理免疫組織化學染色檢查診斷肺惡性腫瘤。根據(jù)患者多部位轉移瘤及多次病理診斷結果，結合患病情發(fā)展特點，最終臨床診斷為甲狀腺骨肉瘤伴雙肺、多發(fā)骨轉移。行姑息性全身化療，患者病情穩(wěn)定。結論甲狀腺骨肉瘤臨床及影像學表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)診斷依靠術后病理檢查，但有時術后病理檢查仍無法確診，需綜合考慮臨床表現(xiàn)、影像特點、術后病理檢查結果及免疫組織化學染色結果后作出診斷。對甲狀腺骨肉瘤應依據(jù)軟組織肉瘤診療規(guī)范進行個體化治療。

軟組織肉瘤；甲狀腺腫瘤；骨腫瘤；骨肉瘤；甲狀腺骨肉瘤

甲狀腺骨肉瘤是一種罕見的非上皮來源的高度惡性軟組織腫瘤，其發(fā)病機制尚不明確，迄今國內(nèi)個案報告不足10例,臨床醫(yī)師對該病的認識不足，其診斷及治療尚有一定難度。遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院曾收治甲狀腺骨肉瘤1例。現(xiàn)對其臨床資料進行分析，以提高臨床醫(yī)師對本病的認識，并探討其有效診斷及治療方法。

1 資料分析

患者女，59歲，2015年5月因“發(fā)現(xiàn)頸部包塊8月余” 就診于當?shù)蒯t(yī)院。當時查體見頸部不對稱，左側甲狀腺可觸及腫塊，大小約3.0 cm×3.0 cm×2.0 cm，腫塊無壓痛，且隨吞咽動作上下活動；甲狀腺B超檢查示甲狀腺左葉實性占位性病變；頸部CT圖像示甲狀腺左葉腫大并多發(fā)鈣化灶(見圖1)?？紤]甲狀腺左側腫瘤性病變，即行手術治療，術中見左側甲狀腺包塊呈實性，質硬，包膜完整，與周圍組織稍粘連。術中冰凍病理檢查診斷為甲狀腺惡性腫瘤(甲狀腺髓樣癌可能性較大)。遂行“甲狀腺癌根治術+左中央?yún)^(qū)淋巴結清掃+雙喉返神經(jīng)探查術”。術后病理診斷：左側甲狀腺惡性腫瘤(侵襲性骨母細胞瘤可能性較大)。腫瘤標本石蠟切片免疫組織化學染色示Vimentin陽性、Ki-67約60%陽性、CK陰性、EMA陰性、NSE陰性、CgA陰性、S100陰性、TTF1陰性、降鈣素陰性。腫瘤標本石蠟切片送檢北京積水潭醫(yī)院病理科會診,考慮為骨母細胞瘤樣分化的骨肉瘤。術后7月余再次發(fā)現(xiàn)頸前甲狀腺區(qū)包塊，遂就診于中山大學附屬第三醫(yī)院，全身PET-CT檢查示甲狀腺惡性腫瘤術后缺如，甲狀腺左葉區(qū)腫塊代謝活躍，考慮腫瘤復發(fā)，并侵犯左頸前肌群。即行二次手術，術中見腫瘤廣泛浸潤，與氣管、食管、喉返神經(jīng)、頸前肌肉、頸內(nèi)靜脈分界不清，頸部淋巴結無明顯腫大。術后病理檢查：鏡下見腫瘤組織呈浸潤性生長，細胞可見較多腫瘤性成骨，未見正常甲狀腺組織，腫瘤細胞形狀不規(guī)則、核大，核分裂像可見，考慮侵襲性骨母細胞瘤或骨肉瘤；免疫組織化學染色示Vimentin陽性、Ki-67約40%陽性、P-CK陰性、CD34陽性、CD31陽性、Desmin陰性。術后1月余于遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院接受同期調強適行放療，放療范圍包括瘤床區(qū)及全頸部，放療劑量瘤床及周圍組織69.96 Gy/2.12 Gy/33 f、上頸部56 Gy/2.0 Gy/28 f、下頸部50.96 Gy/1.82 Gy/28 f；化療采用2周期順鉑(90 mg 三周方案)增敏化療方案。放化療結束1個月后頸部磁共振檢查示甲狀腺術后改變，左側甲狀腺區(qū)域不均勻強化，考慮腫瘤殘留。予吡柔比星聯(lián)合順鉑全身化療1個療程。隨后每3個月復查1次，頸部磁共振檢查無明顯變化，胸部CT圖像無轉移瘤征象。2017年3月因“刺激性咳嗽2月余”再次就診遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院，胸部CT圖像示雙肺多發(fā)轉移瘤(見圖2)，骨掃描檢查見全身多發(fā)腫瘤骨轉移征像。2017年6月行肺穿刺病理檢查，診斷為肺惡性腫瘤，穿刺標本免疫組織化學染色示 Vimentin強陽性、p63陽性、CD68(PGM1)陽性、Ki-67約20%陽性、P-CK陰性、Napsin-A陰性、p40陰性、S100陰性、TG陰性、 TTF1陰性、EMA陰性、Lysozyme陰性，結合病史、免疫組織化學檢查結果考慮轉移性低級別骨肉瘤。根據(jù)患者多部位轉移瘤及多家醫(yī)院病理診斷結果，結合患者病情發(fā)展特點，最終臨床診斷為甲狀腺骨肉瘤伴雙肺、多發(fā)骨轉移。目前行姑息性全身化療中，患者病情穩(wěn)定，生活自理。

圖1 患者頸部CT圖像(甲狀腺左葉腫大并多發(fā)鈣化灶)

圖2 患者胸部CT圖像(雙肺多發(fā)轉移瘤)

2 討論

甲狀腺惡性腫瘤主要包括乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌、未分化癌4種。WHO關于甲狀腺腫瘤的分類中未包含骨肉瘤。甲狀腺部位骨肉瘤屬骨外骨肉瘤，骨外骨肉瘤發(fā)病機制尚不清楚，有文獻[1]報道可能與創(chuàng)傷、局部放療、惡性纖維組織細胞瘤、骨化性肌炎等相關。骨外骨肉瘤好發(fā)于50歲以上的人群，且發(fā)生率低，僅占全部軟組織肉瘤的1.2%，占骨肉瘤的3.7%～4.6%[1]。發(fā)生于甲狀腺的骨肉瘤多為個案報道[2,3]，其他部位骨肉瘤可見于頭頸部[4,5]、胸鎖乳突肌[6]、膽囊[7]、膈肌[8]、肺[9]、乳腺[10]、胸膜[11]、松果體[12]、手[13]等。

甲狀腺骨肉瘤多表現(xiàn)為無痛性進行性增大的頸部包塊，頸部彩超檢查可見甲狀腺占位性病變，或可見鈣化灶。甲狀腺骨肉瘤臨床表現(xiàn)及影像學檢查與常見惡性甲狀腺腫瘤相比缺乏特異性，CT及磁共振檢查可顯示腫瘤與鄰近組織的關系、壓迫及轉移情況，對手術及放療有指導意義。

骨外骨肉瘤根據(jù)腫瘤組織學主要特征不同，鏡下可分為6種類型：骨母細胞型，纖維母細胞瘤型，類惡性纖維組織型，軟骨母細胞型，毛細血管擴張型，小細胞型。鏡下見典型的骨肉瘤主要由梭形腫瘤細胞及骨組織構成，未見上皮樣分化區(qū)域，且瘤細胞呈多形性，有絲分裂活躍，可見病理性核分裂像[14]。診斷甲狀腺骨肉瘤時需充分取材，避免因取材不足而誤診，免疫組化檢查對骨肉瘤的診斷極其重要。呂新全等[15]認為當上皮性標志物陰性而僅Vimentin陽性可直接診斷為甲狀腺肉瘤；而當CK、Vimentin均陽性時，診斷為甲狀腺未分化癌伴肉瘤樣分化可能更恰當。

目前甲狀腺骨肉瘤的診斷尚存在爭議，傳統(tǒng)觀點認為大多數(shù)軟組織肉瘤均為未分化癌。有學者[16]認為甲狀腺惡性腫瘤組織形態(tài)出現(xiàn)某種典型肉瘤特征時，可能是未分化癌的特殊類型，應診斷為甲狀腺未分化癌伴骨肉瘤樣分化；也有學者[17]認為若甲狀腺腫瘤組織中出現(xiàn)某種肉瘤的典型特點，排除轉移后可診斷為甲狀腺骨肉瘤。臨床診斷骨外骨肉瘤需滿足以下幾點：腫瘤發(fā)生于軟組織但不附著于骨或骨膜；除外惡性混合性間葉組織腫瘤，具有一致的骨肉瘤表象；可產(chǎn)生骨和軟骨樣基質。

甲狀腺骨肉瘤應與下列疾病鑒別:肉瘤分化的未分化癌、伴骨化生的間變型癌、胸腺樣分化的梭形細胞腫瘤、甲狀腺轉移性骨肉瘤等[18]。本例經(jīng)兩家醫(yī)院會診曾考慮為侵襲性骨母細胞瘤，給其診斷和治療帶來一些困惑，兩者主要應從以下幾點進行鑒別 ：a.骨母細胞瘤不發(fā)生于軟組織，而骨肉瘤可發(fā)生于軟組織；b.侵襲性骨母細胞瘤由大量增殖的骨母細胞、分化成熟的骨小梁、排列規(guī)則的骨樣組織和富含血管的間質構成；骨肉瘤中骨樣組織及交織骨之間為肉瘤樣細胞，骨小梁為分化不完全的骨樣組織，骨樣組織排列呈花邊狀，血管較少；c.侵襲性骨母細胞瘤惡性程度低，主要以局部侵襲為主，尚不具備遠處轉移的特性，含有豐富異型的骨母細胞，核大、核仁明顯，細胞呈上皮樣變化，即上皮樣骨母細胞，可見核分裂像，但異型程度較輕，未見病理性核分裂像；d.骨肉瘤惡性程度高，可在數(shù)月內(nèi)發(fā)生肺轉移，腫瘤細胞呈間變特性，可見病理性核分裂像及腫瘤性軟骨出現(xiàn)，無上皮樣細胞存在。

骨肉瘤現(xiàn)有的治療手段包括手術、放療、化療等[19]。手術治療是主要的治療手段，手術方式的選擇需要根據(jù)腫瘤的大小、部位、累及范圍確定。雖然骨肉瘤對放射治療不敏感，但因放射治療造成DNA損傷，最終導致細胞死亡，使放療成為其有效的治療手段之一?；煂峭夤侨饬龅淖饔么嬖跔幾h，Cook等[20]認為因化療藥的不良反應降低了患者對其他治療的耐受性，并未提高患者的生存率，但化療可縮小腫瘤及控制微轉移灶?；熁A用藥有阿霉素、順鉑、異環(huán)磷酰胺、甲氨碟呤，阿霉素類藥物是化療最有效的藥物。目前主要采用根治性手術切除，輔助放、化療綜合治療模式[21]。

甲狀腺骨肉瘤屬于軟組織腫瘤，呈現(xiàn)高度惡性特征，容易局部復發(fā)及遠處轉移，最常見的轉移部位是肺、骨，預后極差，文獻報道50%以上患者在3年內(nèi)死亡[22]。骨外骨肉瘤患者5年生存率為25%～37%，復發(fā)率45%，轉移率為65%[23]，診斷后3年內(nèi)最容易發(fā)生轉移，轉移后中位生存期縮短為8個月[22]。

本例已明確診斷為甲狀腺骨肉瘤伴雙肺、多發(fā)骨轉移，診斷依據(jù)：a.術區(qū)短期腫瘤復發(fā)，1年余發(fā)生雙肺及骨轉移；b.符合上述骨外骨肉瘤診斷要點；c.二次手術中見腫瘤廣泛浸潤周圍組織,術后病理檢查見腫瘤細胞形狀不規(guī)則及核分裂像，免疫組織化學檢查未見陽性上皮性標記物。最初治療方案為放化療結合，隨診半年后病情進展，雙肺及多發(fā)骨轉移瘤，病情演變符合骨肉瘤侵襲轉移生物學特點，從而否定侵襲性骨母細胞瘤診斷。

甲狀腺骨肉瘤發(fā)病率低，臨床及影像學表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)依靠術后病理檢查明確診斷，但不能排除術后病理檢查仍無法確診的情況，需綜合考慮臨床表現(xiàn)、影像特點、術后病理檢查結果及免疫組織化學染色結果。骨外骨肉瘤應依據(jù)軟組織肉瘤診療規(guī)范進行個體化治療[24]。

[1] Sabloff B, Munden RF, Melhem AI, et al. Radiologic-pathologic conferences of the university of texas MD anderson cancer center: extraskeletal osteosarcoma of the pleura[J]. AJR Am J Roentgenol, 2003,180(4):972-972.

[2] Trowell JE, Arkell DG. Osteosarcoma of the thyroid gland[J]. J Pathol, 1976,119(2):123-127.

[3]Zembala-Nozyńska E, Lange D. Primary osteosarcoma of the thyroid gland: a case report[J]. Contemp Oncol(Pozn), 2013,17(1): 97-97.

[4] Saito Y, Miyajima C, Nakao K, et al. Highly malignant submandibular extraskeletal osteosarcoma in a young patient[J]. Auris Nasus Larynx, 2008,35(4):576-578.

[5] Mosalleum E, Afrogheh A, Stofberg S, et al. A review of primary osteosarcoma of the larynx and case report[J]. Head Neck Pathol, 2015,9(1):158-164.

[6] Saifuddin A. The accuracy of imaging in the local staging of appendicular osteosarcoma[J]. Skeletal Radiol, 2002,31(4):191-201.

[7] Olgyai G, Horvath V, Kocsis J, et al. Extraskeletal osteosarcoma in the gallbladder[J]. Magy Seb, 2003,56(2):57-60.

[8] Song HK, Leibold TM, Gal AA, et al. Extraskeletal osteosarcoma of the diaphragm presenting as a chest mass[J]. Ann Thorac Surg, 2002,74(2):565-567.

[9] Chapman AD, Pritchard SC, Yap WW , et al. Primary pulmonary osteosarcoma: case report and molecular analysis [J]. Cancer, 2002,91(4):779-784.

[10] Crevecoeur J, Jossa V, Gennigens C, et al. Primary osteosarcoma of the breast: a case report[J]. Clin Case Rep, 2016,4(1): 62-66.

[11] Rapicetta C, Lococo F, Carlinfante G, et al. Extraskeletal osteosarcomaarising from the pleura[J]. Lung, 2017,195(4):523-525.

[12] Saesue P, Chankaew E, Chawalparit O, et al. Primary extraskeletal osteosarcoma in the pineal region: case report[J]. J Neurosurg, 2004,101(6):1061-1064.

[13] Casey DL, van de Rijn M, Riley G, et al. Extraskeletal osteosarcoma of the hand: the role of marginal excision and adjuvant radiation therapy[J]. Hand, 2015,10(4):602-606.

[14] Bane BL, Evans HL, Ro JY, et al. Extraskeletal osteosarcoma:a clinicopathologic review of 26 cases[J]. Cancer, 1990,65(12):2762-2770.

[15] 呂新全,陳奎生,趙慶夏,等.甲狀腺原發(fā)性骨肉瘤1例及文獻復習[J].臨床與實驗病理學雜志，2006,22(2):250-251.

[16] 武忠弼,楊光華.中華外科病理學[M].北京:人民衛(wèi)生出版杜,2002:1808.

[17] Noel W, Richard JC, Saul S. Modern Surgical Pathology[M]. New York: W B Saunders Co,2003: 1963.

[18]王維娜,王曄興,郝智.甲狀腺原發(fā)性骨肉瘤1例[J].中國腫瘤臨床,2015,42(6):372-372.

[19] 易生輝,秦剛,黃肖華,等.骨肉瘤的治療進展[J].醫(yī)學綜述,2017,23(8):1529-1532.

[20] Cook PA, Murphy MS, Innis PC, et al. Extraskeletal osteosarcoma of the hand. A case report[J]. J Bone Joint Surg Am, 1998,80(5):725-729.

[21] 陸軼民, 馬志敏. 骨外骨肉瘤診治進展[J]. 國外醫(yī)學: 腫瘤學分冊, 2004, 31(8): 632-635.

[22]Ahmad SA, Patel SR, Ballo MT, et al. Extraosseous osteosarcoma: response to treatment and long-term outcome[J]. J Clin Oncol, 2002, 20(2): 521-527.

[23] Kajihara M, Sugawara Y, Hirata M, et al. Extraskeletal osteosarcoma in the thigh: a case report[J]. Radiat Med, 2005, 23(2): 142-146.

[24] Mccarter MD, Lewis JJ, Antonescu CR, et al. Extraskeletal osteosarcoma: analysis of outcome of a rare neoplasm[J]. Sarcoma, 2000, 4(3):119.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.43.029

R736.1

B

1002-266X(2017)43-0091-03

鄒彥(E-mail: zouyan.714@163.com)

2017-07-17)