李帥，張炳東

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530000)

細(xì)胞凋亡途徑的研究進(jìn)展

李帥，張炳東

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530000)

細(xì)胞凋亡是一種自然現(xiàn)象，在多細(xì)胞生物的生長(zhǎng)、發(fā)育和死亡等過程中都存在，其發(fā)揮著及時(shí)清除機(jī)體內(nèi)受損和(或)多余細(xì)胞的作用，以維持組織器官及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。真核細(xì)胞主要通過死亡受體介導(dǎo)的外源性凋亡通路、細(xì)胞線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性凋亡通路、穿孔素/顆粒酶介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路及近幾年關(guān)注的細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡通路等途徑發(fā)生凋亡。

細(xì)胞凋亡；外源性信號(hào)通路；內(nèi)源性信號(hào)通路；穿孔素/顆粒酶凋亡信號(hào)通路；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

細(xì)胞凋亡是一種自然現(xiàn)象，在多細(xì)胞生物的生長(zhǎng)、發(fā)育和死亡等過程中都存在，其發(fā)揮著及時(shí)清除機(jī)體內(nèi)受損和(或)多余細(xì)胞的作用，以維持組織器官及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。真核細(xì)胞主要通過死亡受體介導(dǎo)的外源性凋亡通路、細(xì)胞線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性凋亡通路、穿孔素/顆粒酶介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路及近幾年開始關(guān)注的細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)介導(dǎo)的凋亡通路等機(jī)制發(fā)生凋亡。隨著進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡對(duì)體外循環(huán)引起的腦損傷也產(chǎn)生影響。本文對(duì)細(xì)胞凋亡途徑作一綜述。

1 細(xì)胞凋亡概述

細(xì)胞的死亡方式大致可分為兩種：壞死與凋亡。細(xì)胞壞死通常是由于惡劣的外界因素(高溫、缺氧、營養(yǎng)物質(zhì)缺如及多種物理或生化物質(zhì)等)導(dǎo)致的被動(dòng)死亡過程；細(xì)胞凋亡實(shí)質(zhì)是一種正常的自然現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡不同于被動(dòng)的病理性壞死，它是細(xì)胞在正常生存過程中受基因控制的一種程序化自主性消融過程，因此細(xì)胞的這種死亡過程又被稱為“程序化的細(xì)胞死亡”[1]。1972年Kerr等[2]首次對(duì)此現(xiàn)象下了定義，提出“凋亡”一詞。凋亡來源于希臘語，意為“遠(yuǎn)離”。細(xì)胞凋亡對(duì)于多細(xì)胞生物個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育的正常進(jìn)行，自穩(wěn)平衡的保持，抵御外界各種因素的干擾及在胚胎發(fā)育、造血、免疫系統(tǒng)的成熟，還有維護(hù)正常組織和器官的細(xì)胞恒定與生長(zhǎng)平衡、乃至機(jī)體衰老方面都起重要作用。異常調(diào)控細(xì)胞凋亡與疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，如阿爾茨海默病、中風(fēng)、艾滋病和癌癥[3]。對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)動(dòng)物中，最初產(chǎn)生的神經(jīng)元數(shù)量要高于與成熟腦回路所結(jié)合的神經(jīng)元數(shù)量，提示大量神經(jīng)元的消除是通過細(xì)胞凋亡這種特殊的方式[4]。

凋亡細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)包括：凋亡細(xì)胞呈圓形或卵圓形，有暗嗜酸性的細(xì)胞質(zhì)和致密的紫色核染色質(zhì)碎片。早期胞質(zhì)濃縮、細(xì)胞體積縮小，細(xì)胞質(zhì)密度更大，細(xì)胞器更緊密，細(xì)胞核收縮，染色質(zhì)在核膜下發(fā)生聚集。核內(nèi)染色質(zhì)凝聚是凋亡最典型的特征。隨后細(xì)胞核破裂，大量胞質(zhì)膜起泡形成質(zhì)膜小包，膜結(jié)構(gòu)逐漸發(fā)生變化，質(zhì)膜小包包裹著破裂的細(xì)胞核和細(xì)胞碎片形成凋亡小體，這一過程被稱為“出芽”。線粒體溶酶體等細(xì)胞器在此過程中均無破裂。接著這些凋亡小體被巨噬細(xì)胞、薄壁細(xì)胞或者腫瘤細(xì)胞識(shí)別并吞噬，然后在這些細(xì)胞體內(nèi)降解。這種在濾泡生發(fā)中心或胸腺皮層內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，具有識(shí)別、吞噬和消化凋亡細(xì)胞的巨噬細(xì)胞被稱為“著色體的巨噬細(xì)胞”。在發(fā)生細(xì)胞凋亡和清除凋亡小體的整個(gè)過程中均不會(huì)發(fā)生炎癥反應(yīng)，這是因?yàn)椋杭?xì)胞凋亡的發(fā)生往往是單個(gè)而不是連接成群；凋亡過程中，膜的完整性還在，凋亡細(xì)胞的胞內(nèi)物質(zhì)并沒有外溢；產(chǎn)生的凋亡小體迅速被周圍相關(guān)細(xì)胞識(shí)別并吞噬。細(xì)胞的生化特征：在凋亡過程中，細(xì)胞內(nèi)Ca2+和Mg2+濃度升高，由于特定的內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的活化，使DNA在核小體連接區(qū)出現(xiàn)了斷裂，形成以180～200 bp核小體為基本單位的DNA片段。用苯酚除去組蛋白后，經(jīng)1.8%瓊脂糖凝膠進(jìn)行電泳分離，則會(huì)呈現(xiàn)出凋亡細(xì)胞低分子量DNA片段的特異階梯模式，這是區(qū)分存活細(xì)胞和死亡細(xì)胞的特有現(xiàn)象。

2 細(xì)胞凋亡途徑

細(xì)胞凋亡是一個(gè)極其復(fù)雜的、精確調(diào)控的、蛋白酶依賴的分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程。目前，存在兩種主要的細(xì)胞凋亡途徑，包括外源性(死亡受體介導(dǎo)凋亡)信號(hào)通路、內(nèi)源性(細(xì)胞線粒體介導(dǎo)凋亡)信號(hào)通路。這兩種主要途徑是有關(guān)聯(lián)的，互相影響[5]。另外，還有一種細(xì)胞凋亡途徑--穿孔素/顆粒酶介導(dǎo)信號(hào)通路，由具有細(xì)胞毒性的T細(xì)胞介導(dǎo)對(duì)細(xì)胞有穿孔性的死亡途徑，主要通過顆粒酶A或顆粒酶B導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。雖然上述三種導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路不盡相同，但是最后都會(huì)由相同的凋亡執(zhí)行信號(hào)通路(半胱天冬氨酸蛋白酶家族激活)來完成凋亡。除以上三種比較經(jīng)典的細(xì)胞凋亡途徑外，近年來還發(fā)現(xiàn)，ERS也會(huì)引起細(xì)胞凋亡。ERS主要通過調(diào)節(jié)Bcl-2家族相關(guān)促凋亡因子和(或)抑凋亡因子、調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)上的Ca2+等方式導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡，故可將ERS引起的細(xì)胞凋亡視作是細(xì)胞線粒體凋亡途徑的完善[6]。大多數(shù)細(xì)胞中Caspase以失活的酶原形式廣泛表達(dá)，一旦被活化就能通過活化自身和(或)其他Caspase酶原，從而啟動(dòng)相關(guān)蛋白酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，放大凋亡信號(hào)，以此導(dǎo)致細(xì)胞快速死亡。Caspase酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)似乎是一個(gè)不可逆的過程，一旦開始最終都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。到目前為止，已有十多種Caspase酶被發(fā)現(xiàn)，主要分為:啟動(dòng)因子Caspase酶(Caspase-2、8、9、10)、執(zhí)行因子Caspase酶(Caspase-3、6、7)、炎癥介導(dǎo)因子Caspase酶(Caspase-1、4、5)。凋亡啟動(dòng)因子被激活以后，通過各自介導(dǎo)Caspase酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)依次激活凋亡執(zhí)行因子，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，其中細(xì)胞凋亡的中心環(huán)節(jié)是Caspase-3的活化[7,8]。

2.1 外源性(死亡受體介導(dǎo)凋亡)信號(hào)通路 死亡受體介導(dǎo)凋亡信號(hào)通路是一種通過跨膜受體介導(dǎo)的蛋白發(fā)生相互作用的信號(hào)通路。死亡受體屬于腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族，其胞外是富含半胱氨酸的重復(fù)序列，胞內(nèi)則有稱為死亡結(jié)構(gòu)域(DD)的大約80種氨基酸殘基的蛋白結(jié)合域，該功能域能特異性地與其配體相結(jié)合繼而誘導(dǎo)凋亡。TNFR超家族主要包括Fas、TNFR-1、TNFR-2、DR3、DR4、DR5等。直至目前，研究最為詳盡的死亡受體介導(dǎo)凋亡信號(hào)通路是Fas/FasL模型，其機(jī)制大致是：Fas與FasL結(jié)合后被激活，活化的Fas受體通過DD的相互作用招募胞質(zhì)中的Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(FADD)，F(xiàn)ADD既可以通過C端的DD結(jié)合Fas，又可以通過N端的死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域(DED)來募集半胱天冬酶8酶原(procaspase-8)，最后形成Fas受體-FADD-procaspase-8死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體(DISC)。隨著研究的深入，Schleich等[9]發(fā)現(xiàn)，DISC由CD95、FADD、procaspase-8、procaspase-10和細(xì)胞抑制劑等組成，在DISC上還生成1個(gè)procaspase-8 prodomain，對(duì)procaspase-8激活形成了一個(gè)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。隨著DISC局部濃度增高，procaspase-8在DISC中自我催化成具有活性的Caspase-8，隨后激活下游的Caspase因子，從而啟動(dòng)依賴Caspase酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的細(xì)胞凋亡過程[10]。

2.2 穿孔素/顆粒酶凋亡信號(hào)通路 T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用是Ⅳ型過敏反應(yīng)的一種變體，通過激活CD8+細(xì)胞可以殺死攜帶特異抗原的細(xì)胞。一方面，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)能夠通過外源性信號(hào)通路殺傷靶細(xì)胞，而Fas/FasL途徑是CTL誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的主要方法。另一方面，CTL能夠通過對(duì)腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，即CTL生成的穿孔素作用于細(xì)胞膜，使其產(chǎn)生“空隙”，然后向胞內(nèi)釋放細(xì)胞質(zhì)顆粒，顆粒酶A和顆粒酶B就是這些細(xì)胞質(zhì)顆粒的主要物質(zhì)[11]。顆粒酶B所介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑主要是經(jīng)由激活Caspase-10和Caspase-7而誘導(dǎo)Caspase酶活化。蛋白酶抑制劑9是已知僅有的人類細(xì)胞內(nèi)顆粒酶B抑制劑，其通過抑制自然殺傷細(xì)胞和CTL引起的細(xì)胞毒性，阻斷穿孔素/顆粒酶凋亡信號(hào)通路，然后經(jīng)Fas/FasL途徑逐步抑制細(xì)胞凋亡[12]。而顆粒酶A所介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑有兩個(gè)特點(diǎn)：一個(gè)特點(diǎn)是非Caspase依賴的細(xì)胞凋亡；另一個(gè)特點(diǎn)是通過促進(jìn)鐵硫蛋白的裂解以紊亂線粒體的新陳代謝，從而產(chǎn)生活性氧(ROS)。ROS使ER關(guān)聯(lián)的SET復(fù)合物到細(xì)胞核，SET復(fù)合物裂解并釋放脫氧核糖核酸酶NM23-H1，使染色體DNA形成單鏈DNA切(缺)口而引起DNA斷裂，最終引起靶細(xì)胞死亡[13]。同時(shí)，顆粒酶A還可以降解多種重要的蛋白質(zhì)，如組成染色質(zhì)基本結(jié)構(gòu)的組蛋白，維持核膜穩(wěn)定的核纖層蛋白以及DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵蛋白。

2.3 內(nèi)源性(細(xì)胞線粒體凋亡)信號(hào)通路 參與細(xì)胞線粒體凋亡信號(hào)通路中的相關(guān)因子大多都定位于線粒體。當(dāng)細(xì)胞受到各種刺激因子作用，如缺氧、癌基因被激活、DNA發(fā)生損傷、細(xì)胞營養(yǎng)因子缺乏等，會(huì)導(dǎo)致線粒體膜電位穩(wěn)態(tài)被破壞、通透性增加，線粒體膜內(nèi)的促凋亡因子釋放到胞質(zhì)，激活細(xì)胞線粒體凋亡途徑，引起細(xì)胞死亡。促凋亡因子包括：細(xì)胞色素C(Cyt C)、凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶激活劑(Smac/DIABLO)、凋亡蛋白酶活化因子(Apaf-1)等。釋放的Cyt C結(jié)合Apaf-1和Caspase-9形成“凋亡體”，進(jìn)而激活Caspase-3最終引起細(xì)胞凋亡[14]。細(xì)胞線粒體凋亡信號(hào)通路主要通過調(diào)節(jié)Bcl-2蛋白家族來發(fā)揮功能，其主要機(jī)制是控制線粒體膜的通透性，以此來調(diào)節(jié)Cyt C的釋放[15]。目前，發(fā)現(xiàn)了30多種Bcl-2家族成員，有抑制細(xì)胞凋亡的因子，主要包括Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-x、BAG等；有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的因子，主要包括Bax、Bid、Bak、Bad、Bcl-10、Bim等。這些因子在細(xì)胞線粒體凋亡信號(hào)通路中起著重要作用[16,17]。Chen等[18]通過增加Bcl-2、Mcl-1抑凋亡因子和(或)減少Bax和Bad促凋亡因子，減少了細(xì)胞線粒體凋亡信號(hào)通路的激活；而通過增加Bax/Bcl-2的表達(dá)，可激活細(xì)胞線粒體凋亡信號(hào)通路。除上述Cyt C介導(dǎo)的凋亡，細(xì)胞線粒體凋亡信號(hào)通路還有一種非Caspase依賴的凋亡途徑，即由AIF介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。AIF正常情況下存在于線粒體內(nèi)，當(dāng)細(xì)胞受到內(nèi)部凋亡因子刺激后，AIF可由線粒體釋放，從細(xì)胞溶膠向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移，最終進(jìn)入細(xì)胞核，導(dǎo)致DNA的破壞，引起細(xì)胞的死亡[19]。Shintani等[20]在研究細(xì)胞線粒體凋亡信號(hào)通路時(shí)發(fā)現(xiàn)，Smac/DIABLO、Omi/HtrA2等是凋亡因子抑制劑的拮抗物，這些因子的釋放也能調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。

2.4 ERS途徑 ERS途徑也是內(nèi)源性凋亡信號(hào)通路。ER作為細(xì)胞內(nèi)一種重要的細(xì)胞器，參與包括細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成后折疊、細(xì)胞對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)等活動(dòng)，同時(shí)也是Ca2+的最主要儲(chǔ)存庫。當(dāng)Ca2+穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變、蛋白質(zhì)出現(xiàn)未折疊和(或)錯(cuò)誤折疊并在ER蓄積時(shí)，可以引發(fā)ERS，凡是影響ER結(jié)構(gòu)和功能的因素都可以引起ERS，如缺乏營養(yǎng)物質(zhì)、干擾蛋白質(zhì)翻譯、破壞ER內(nèi)Ca2+平衡以及缺氧、病毒、藥物等，嚴(yán)重時(shí)則能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。為減輕ERS避免發(fā)生細(xì)胞凋亡，由此產(chǎn)生的后續(xù)反應(yīng)稱為未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)。ERS主要是通過三種信號(hào)傳遞因子激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，包括：PERK、IRE1α和ATF6[21]。這三種因子和BiP/GRP78組成穩(wěn)定的混合物以防止UPR的發(fā)生，由此分為依賴BiP/GRP78激活UPR途徑和非依賴BiP/GRP78激活UPR途徑。Shima等[22]通過實(shí)驗(yàn)證明：可以通過增強(qiáng)BiP/GRP78的表達(dá)以減弱ERS，進(jìn)而減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生；同時(shí)也有實(shí)驗(yàn)證明：ATF6和PERK可被血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-磷脂酶Cγ-mTOR復(fù)合物1激活，以此誘導(dǎo)ERS，而IRE1α可通過活化的PI3K/AKT被激活[23]。IRE1α有雙重性：有利方面，可通過降低蛋白質(zhì)的合成，減輕蛋白質(zhì)折疊的負(fù)擔(dān)，以達(dá)到保護(hù)細(xì)胞的作用；不利方面則是會(huì)降解能編碼促生存蛋白的mRNA[24]。ERS主要通過調(diào)節(jié)Bcl-2家族而引起細(xì)胞凋亡。最新研究發(fā)現(xiàn)，還可通過調(diào)控抗凋亡蛋白的轉(zhuǎn)化效率來控制細(xì)胞凋亡，如使eIF2α大量磷酸化導(dǎo)致胞質(zhì)異質(zhì)性胞核核糖核蛋白A1積累，從而降低Bcl-xL等抗凋亡因子的表達(dá)效率，最終誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡[25]。另外，Hacker[26]發(fā)現(xiàn)ERS還與炎癥通路有關(guān)，ERS通過PERK和IRE1通路引起IL-1β的表達(dá)，IL-1β又正反饋調(diào)節(jié)ERS介導(dǎo)的β細(xì)胞死亡。

ROS和Ca2+是影響細(xì)胞凋亡的兩個(gè)重要因子，高濃度ROS會(huì)促進(jìn)ERS[27]。此外，當(dāng)ERS激活JNK時(shí)，線粒體內(nèi)的ROS會(huì)增加，最后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這可看作是兩種凋亡途徑的交叉。ER、線粒體和細(xì)胞核都是Ca2+的主要貯存庫。當(dāng)發(fā)生ERS時(shí)，ER會(huì)釋放Ca2+來提升胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度，線粒體內(nèi)Ca2+濃度也會(huì)隨之增加，Ca2+濃度不斷增加，會(huì)使Ca2+調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)超載導(dǎo)致線粒體功能障礙，最終發(fā)生細(xì)胞凋亡[28]。

細(xì)胞凋亡對(duì)維持機(jī)體正常生理功能具有重要作用。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，疾病和體外循環(huán)導(dǎo)致的相關(guān)器官損傷也引起了醫(yī)學(xué)生物等多領(lǐng)域科研人員的重視。通過對(duì)細(xì)胞凋亡機(jī)制和相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制的深入研究，對(duì)異常增殖和(或)異常凋亡的細(xì)胞進(jìn)行有效干預(yù)，對(duì)相關(guān)疾病的防治有重要意義。

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廣西壯族自治區(qū)重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(2016AB09002)。

張炳東(E-mail:zbdong2007@126.com)

2017-07-19)