于健春 康維明 馬志強(qiáng) 葉欣 黃亞楷

·專題論壇·

多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)在胃癌診治中的應(yīng)用

于健春 康維明 馬志強(qiáng) 葉欣 黃亞楷

胃癌病人的管理是復(fù)雜的，需要多個專業(yè)的專家共同協(xié)作，所以多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)(multidisciplinary team,MDT)便應(yīng)運(yùn)而生。從腫瘤分期的評估開始，以及隨后的新輔助化療(放化療)、手術(shù)、術(shù)后化療(放化療)甚至腫瘤復(fù)發(fā)之后的姑息治療或轉(zhuǎn)化治療，MDT團(tuán)隊(duì)成員便開始共同討論，為病人制訂最優(yōu)的治療方案，延長病人生存期，提高病人生存質(zhì)量。本文通過簡要介紹我院胃癌MDT小組的工作經(jīng)驗(yàn)，希望可促進(jìn)我國MDT制度的建立，提高我國胃癌的診治水平。

胃癌； 多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)

2015年，我國有4 292 000個惡性腫瘤新發(fā)病例，同時，還有2 814 000例病人死于惡性腫瘤。其中胃癌是我國第二高發(fā)的惡性腫瘤，同時也是排名第二位導(dǎo)致死亡的惡性腫瘤[1]。雖然說近年來胃癌的診斷和治療有了長足的進(jìn)步，但整體而言胃癌病人預(yù)后差，總體療效難以令人滿意。因此，為了能夠?qū)ξ赴┎∪诉M(jìn)行精確的診斷、分期及治療，就要求外科醫(yī)師、內(nèi)科醫(yī)師、放射科醫(yī)師、病理科醫(yī)師、腫瘤科醫(yī)師及放療科醫(yī)師團(tuán)結(jié)協(xié)作，合作分工。但是，傳統(tǒng)的診療模式要求病人自行到各?？凭驮\，各?？漆t(yī)師又針對病人不同病情制訂診療方案，這樣就可能會導(dǎo)致診治時機(jī)的延誤以及一些診治的偏差。所以，多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)(multidisciplinary team,MDT)的工作模式被正式提出，提倡團(tuán)結(jié)協(xié)作對惡性腫瘤病人進(jìn)行診治，且日益受到臨床醫(yī)師的重視。本文回顧北京協(xié)和醫(yī)院胃癌MDT組建的過程，總結(jié)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)以促進(jìn)國內(nèi)胃癌MDT的發(fā)展。

一、MDT的概念及歷史

MDT指的是臨床多學(xué)科工作團(tuán)隊(duì)，針對某一疾病進(jìn)行的臨床討論會，從而制定出治療方案。MDT小組一般包括多個學(xué)科的專家，形成相對固定的專家組，針對某一器官或系統(tǒng)疾病，通過定期、定時、定址的會議，提出診療意見的臨床工作模式。在腫瘤疾病的工作團(tuán)隊(duì)中，通常包括腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科、介入科、放療科、影像科、病理科及護(hù)理團(tuán)隊(duì)，基礎(chǔ)研究團(tuán)隊(duì)。2009年美國臨床腫瘤學(xué)會年會提出“腫瘤醫(yī)療個體化”理念，即通過MDT協(xié)作診療模式，以病人為中心和以多學(xué)科專家組為依托的診療模式有機(jī)結(jié)合，保障病人得到最規(guī)范的診療方案。早在1766年，Cambridge Hospital就進(jìn)行了MDT的嘗試，在該院就診的癌癥病人都會進(jìn)行2～3輪的MDT討論以確定最合理的診治方案。1811年，MASS.General Hospital也進(jìn)行了MDT模式的探索，聯(lián)合醫(yī)院多個科室的專家對病人提供聯(lián)合會診。隨后，Mayo clinic(1863年)、Johns Hopkins Hospital (1879年)、MD.Anderson(1941年)等幾所著名的醫(yī)療中心也先后開展了MDT模式的探索，尤其是針對癌癥病人提供以病人為中心的多學(xué)科聯(lián)合診療。

隨后，越來越多的研究也證實(shí)MDT可以提高惡性腫瘤病人的生存期。在1994年，Junor教授發(fā)現(xiàn)對于卵巢癌的病人，病人首次就診是否為婦產(chǎn)科專家、手術(shù)是否為婦產(chǎn)科專家實(shí)施、以及是否進(jìn)行多學(xué)科小組討論能夠影響病人的5年生存率，那些首診為婦產(chǎn)科專家、手術(shù)為婦產(chǎn)科專家所實(shí)施并且進(jìn)行多學(xué)科小組討論的病人5年生存率較高。究其原因，主要在于這些病人在就診時得到正確的診斷及合理系統(tǒng)的治療方法。Rando等研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前多學(xué)科小組評估可以減少肝癌病人術(shù)中的輸血量，同時減少術(shù)后對ICU 資源的使用，提高肝癌病人術(shù)后的生活質(zhì)量。Palmer等教授研究發(fā)現(xiàn)，對于局部高分化直腸癌，術(shù)前多學(xué)科小組評估雖然對手術(shù)步驟和進(jìn)程沒有顯著影響，但是卻影響著對手術(shù)范圍和腫瘤的可切除性，進(jìn)行術(shù)前多學(xué)科小組評估可明顯地提高根治性切除的比例。Bill Heald在提出全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision,TME)概念后，也一直積極倡導(dǎo)針對結(jié)直腸癌病人的MDT工作模式，Bill Heald教授認(rèn)為MDT可以使結(jié)直腸癌病人獲益。對于胃癌胃炎，MDT也受到了多個研究的肯定。Martin D McCarter教授在所在的醫(yī)院推行MDT模式后發(fā)現(xiàn)，MDT可以使胃癌病人接受更為系統(tǒng)和合理的診療[2]。Sasako教授在進(jìn)行RTOG 9004研究時提出了多學(xué)科聯(lián)合治療(combined modality therapy, CMT)概念，發(fā)現(xiàn)CMT有利于改善胃癌病人的預(yù)后。因此，在2007版的胃癌NCCN指南中，就明確提出胃癌CMT的原則。目前，英國、美國、法國等一些重要的腫瘤治療中心均建立了MDT工作模式，以便于針對包括胃癌在內(nèi)的惡性腫瘤病人提供更加完善和系統(tǒng)的診療方案，提高病人預(yù)后。2008年，日本專家Sugiyama等人訪問了美國MD.Anderson cancer center后指出，多學(xué)科小組的成功構(gòu)建和實(shí)施，不僅有助于開展更好的腫瘤治療、獲得更好的病人和醫(yī)務(wù)人員的滿意度，而且可以促進(jìn)多學(xué)科之間的交流和聯(lián)系，為所有醫(yī)務(wù)人員建立一個普遍的、指導(dǎo)性的方針提供了便利。也因此簡化了醫(yī)院的日程安排和病人的診療工作。

MDT與CMT不同，前者是工作形式，后者是治療原則，MDT是為了貫徹和實(shí)施腫瘤CMT原則而建立的工作小組，它強(qiáng)調(diào)的是團(tuán)隊(duì)合作精神。有效的團(tuán)隊(duì)合作對于給病人提供高效而安全的服務(wù)是至關(guān)重要的，這個目標(biāo)需要團(tuán)隊(duì)成員之間通過提問、反省和回顧自己的工作、及時的反饋和報(bào)告來完成，同時，對疾病的協(xié)同定位、首席專家、對其他機(jī)構(gòu)的評估、信息與資源共享是有效團(tuán)隊(duì)工作的四個最重要的方面，對此國外通過模擬臨床緊急情況來訓(xùn)練和檢驗(yàn)一個醫(yī)院MDT的協(xié)作、交流、指揮調(diào)度等非技術(shù)性要素，這就是所謂的應(yīng)激資源管理(crisis resource management,CRM)[3]。

二、我院胃癌MDT的構(gòu)建

北京協(xié)和醫(yī)院自2010年開始進(jìn)行胃癌MDT團(tuán)隊(duì)的組建，團(tuán)隊(duì)成員包括：胃腸外科醫(yī)師、消化內(nèi)科醫(yī)師、腫瘤內(nèi)科醫(yī)師、放射科醫(yī)師、病理科醫(yī)師、放療科醫(yī)師及營養(yǎng)科醫(yī)師。為保持診療水準(zhǔn)，我們的MDT各專業(yè)組專家相對固定。MDT會議時間固定為周三下午，會議主持為胃腸外科學(xué)科帶頭人。首先由主治醫(yī)生匯報(bào)病人臨床資料，提出該病人在診斷和(或)治療上的難點(diǎn)，然后各專業(yè)組專家結(jié)合自己專業(yè)背景提出建議、各抒己見，經(jīng)過充分地討論達(dá)成共識。我院胃腸外科專業(yè)組開展MDT之后。早期胃癌的檢出比例升高，進(jìn)展期胃癌的5年總生存率達(dá)到53.2%。由于目前我國胃癌中大部分都為進(jìn)展期胃癌，而進(jìn)展期胃癌的治療是以外科手術(shù)為主的綜合治療，因此，我們建議胃癌MDT應(yīng)以外科為核心進(jìn)行組織，便于病人的診治、管理和隨訪。

三、胃癌MDT的意義

1.胃癌病人的治療前分期評估 胃癌治療前進(jìn)行準(zhǔn)確分期的必要性毋庸置疑，過度分期可能導(dǎo)致病人喪失合理的治療時機(jī)；而分期不足則可能導(dǎo)致“有害無益”的手術(shù)探查。目前，臨床工作中最常用的是國際抗癌聯(lián)盟(UICC)的TNM分期與日本胃癌學(xué)會(JGCA)的分期標(biāo)準(zhǔn)。除了病史采集、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、影像學(xué)檢查是目前評價胃癌分期的主要手段。目前指南推薦的影像學(xué)檢查包括腹盆增強(qiáng)CT和內(nèi)鏡超聲檢查(endoscopic ultrasonography, EUS)，對于部分病人可以考慮磁共振成像(MRI)以及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像-CT(PET-CT)檢查。腹盆增強(qiáng)CT應(yīng)用最為普及且為無創(chuàng)性檢查，最適合用于評估腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移病變，特別是肝臟或者附件轉(zhuǎn)移、腹水或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。CT發(fā)現(xiàn)有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的病人可避免不必要的手術(shù)，但由于CT檢查存在假陽性風(fēng)險，推薦行活檢確認(rèn)。即便應(yīng)用先進(jìn)的CT檢查技術(shù)，也常常漏診掉小于5 mm的腹膜及血行性轉(zhuǎn)移病灶[4]。在CT結(jié)果為陰性的病人中，20%～30%腹膜內(nèi)播散將會在分期腹腔鏡檢查或開腹探查時被發(fā)現(xiàn)[5]。CT檢查的另一個局限性在于無法精確評估原發(fā)腫瘤的侵犯深度(特別是體積較小的腫瘤)以及淋巴結(jié)受累情況。CT判斷原發(fā)腫瘤T分期準(zhǔn)確性僅約50%～70%[6-7]。由于原發(fā)腫瘤的侵犯深度常被低估，因此得出的分期通常低于實(shí)際，但有時也會出現(xiàn)分期高于實(shí)際的情況。淋巴結(jié)狀態(tài)的分期通?；诹馨徒Y(jié)的大小，CT檢查對檢測受累淋巴結(jié)直徑小于0.8 cm的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性有限[31,36]。此外，炎癥性淋巴結(jié)腫大可能導(dǎo)致假陽性。關(guān)于接受胃癌或胃食管癌的CT分期的病例系列研究表明，CT診斷對區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性為65%～97%，特異性為49%～90%[8]。內(nèi)鏡超聲檢查是可用于評估胃癌原發(fā)灶[特別是早期(T1期)胃癌]侵犯深度的最可靠的非手術(shù)方法，一項(xiàng)關(guān)于對比超聲內(nèi)鏡分期與組織病理分期(作為參照標(biāo)準(zhǔn))的研究系統(tǒng)評價表明，超聲內(nèi)鏡區(qū)分T1期和T2期胃癌的總體敏感性和特異性分別為85%和90%。超聲內(nèi)鏡區(qū)分T1、T2期和T3、T4期腫瘤的敏感性和特異性分別為86%和90%[9]。對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷，其總的敏感性和特異性分別為83%和67%。另外一項(xiàng)重要的治療前分期評估手段就是腹腔鏡檢查。雖然腹腔鏡檢查的有創(chuàng)性比CT或超聲內(nèi)鏡大，但其有能夠直接觀察肝臟表面、腹膜和局部淋巴結(jié)的優(yōu)點(diǎn)。超聲內(nèi)鏡下超過T1期的病人約有20%～30%會有腹膜轉(zhuǎn)移，盡管其CT檢查結(jié)果為陰性[10]。尤其對于晚期(T3或T4期)原發(fā)腫瘤病人，診斷性腹腔鏡可能會改變高達(dá)一半病人的治療方案(一般是避免行不必要的剖腹手術(shù))[11]。腹腔鏡檢查的另一個優(yōu)勢是可以對沒有肉眼可見腹膜播散證據(jù)的病人進(jìn)行腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢查，因?yàn)樽钚碌闹改现兄赋?，如果病人出現(xiàn)腹腔脫落細(xì)胞學(xué)陽性，則可定義為M1(遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)，并且腹腔脫落細(xì)胞學(xué)陽性提示預(yù)后不良(即使病人沒有明顯的腹膜播散)，并且提示術(shù)后早期腹膜復(fù)發(fā)[12]。除此之外，磁共振在胃癌分期中的應(yīng)用也得到了重視，尤其是彌散加權(quán)成像(DWI)和灌注成像序列。目前，我院胃癌病人在進(jìn)行治療前都要常規(guī)進(jìn)行腹盆增強(qiáng)CT+胃重建及EUS檢查，以提高分期準(zhǔn)確性，確定合理的治療方案。

2.早期胃癌的治療 日本胃癌規(guī)約最早推薦內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)可以作為部分早期胃癌病人的標(biāo)準(zhǔn)治療。ESD治療早期胃癌的絕對適應(yīng)證包括：①分化型腺癌；②非潰瘍型病變；③病灶局限于黏膜內(nèi)；④病灶直徑≤2 cm。滿足以上4個條件被認(rèn)為是行ESD的絕對適應(yīng)證，若切除之后的標(biāo)本滿足以上4個條件且無脈管浸潤，具有干凈的切緣和基底，考慮治療已充分。若切除標(biāo)本滿足以下條件，也可認(rèn)為治療徹底：整塊切除、切緣和基底陰性、無脈管淋巴浸潤，同時：①腫瘤直徑>2 cm,分化型，pT1a,非潰瘍型病變；②腫瘤直徑≤3 cm,分化型，pT1a,潰瘍型病變；③腫瘤直徑≤2 cm,未分化型，pT1a,非潰瘍型病變；④腫瘤直徑≤3 cm,分化型，pT1b(SM1,距黏膜肌層<500 μm)。日本的JCOG0607研究證實(shí)對于符合標(biāo)準(zhǔn)的早期胃癌病人，ESD的根治性切除率為99.1%，5年總生存率為97.0% (95%可信區(qū)間：95.0%～98.2%)，并且沒有出現(xiàn)ESD相關(guān)的Ⅳ度并發(fā)癥，結(jié)果證明ESD對符合適應(yīng)證的早期胃癌病人是有效和安全的[13]。因此，我院也在國內(nèi)較早開展了ESD，胃癌病人就診于我院后會常規(guī)進(jìn)行EUS檢查，如果結(jié)果提示是早期胃癌，我們MDT團(tuán)隊(duì)會評估病人是否符合ESD的適應(yīng)證，如果符合，則會建議病人行ESD治療，ESD治療既能達(dá)到根治的目的，又能減少創(chuàng)傷。同時，在ESD術(shù)后，我院MDT團(tuán)隊(duì)也會再次評估病人的病理分期情況，判斷是否符合根治性切除的標(biāo)準(zhǔn)，如果不符合根治性切除的標(biāo)準(zhǔn)，則積極準(zhǔn)備外科手術(shù)治療，確保根治效果。

3.進(jìn)展期胃癌的新輔助治療 美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)指南推薦對于T2以上或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌病人行術(shù)前新輔助化療或放化療。由英國醫(yī)學(xué)研究委員會主持的MAGIC研究，是第一項(xiàng)針對可切除胃食管癌病人圍手術(shù)期化療的大型Ⅲ期臨床研究。503例病人被隨機(jī)分為兩組，一組進(jìn)行圍手術(shù)期化療(表柔比星、順鉑和5-氟尿嘧啶術(shù)前和術(shù)后化療)和手術(shù)，另一組單純手術(shù)治療。病人在術(shù)前就被隨機(jī)分組。圍手術(shù)期化療明顯改善無進(jìn)展生存期和總生存期。在FNCLCC/FFCD實(shí)驗(yàn)中，病人被隨機(jī)分配到以氟尿嘧啶和順鉑為化療方案的圍手術(shù)期化療組和單純手術(shù)組，結(jié)果顯示圍手術(shù)期化療可顯著提高根治性手術(shù)切除率及其根治術(shù)后的無進(jìn)展生存期和總生存期。我院從2007年便開始了新輔助化療或新輔助放化療的嘗試，我們自己的數(shù)據(jù)顯示，對于cT3-4N0-3M0期的進(jìn)展期胃癌病人，新輔助化療+手術(shù)+術(shù)后化療相比直接手術(shù)+術(shù)后化療可以提高病人的5年總生存率(50.6%比4.5%,P=0.046)。此外，對于進(jìn)展期的食管胃結(jié)合部癌病人，我們進(jìn)行新輔助放化療，進(jìn)一步提高病人的可切除率。因此，胃癌病人就診我院后，我們的MDT團(tuán)隊(duì)就會對病人進(jìn)行全面評估，制訂最優(yōu)的治療方案。

4.病理評估 雖然胃癌的診斷和治療日趨規(guī)范，但即使同樣分期并且接受同樣治療的胃癌病人預(yù)后仍存在較大的差異。這種差異，無疑來源于胃癌紛繁復(fù)雜的病理特征以及分子異質(zhì)性。胃癌的發(fā)生和進(jìn)展涉及到多種多樣的分子信號通路，紛繁異常的分子遺傳機(jī)制的臨床意義卻仍然不甚明確。胃癌分子特征應(yīng)用于臨床最成功的例子就是TOGA研究，我們知道7%～22%的胃腺癌過度表達(dá)Ⅱ型表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)(HER2)，而TOGA研究第一次證明了曲妥珠單抗[是一個治療用的抗-HER2單克隆抗體(monoclonal antibody, MoAb)]對于HER2陽性的局部晚期(不可切除)或復(fù)發(fā)的或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃腺癌或食管胃結(jié)合部腺癌病人的有效性。我院MDT有專門的團(tuán)隊(duì)評估胃癌病人病理標(biāo)本的HER2狀況，為臨床治療策略的制訂提供依據(jù)。2014年TCGA針對胃癌進(jìn)行了分子分型，將胃癌分為四種亞型：①EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)陽性型；②微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability,MSI)型；③基因組穩(wěn)定(genomically stable,GS)型；④染色體不穩(wěn)定(chromosomal instability,CIN)型[14]。不同的分子亞型擁有不同的分子特征，可能提示著適合不同的治療策略。我院MDT團(tuán)隊(duì)也開始進(jìn)行這方面的研究，旨在為胃癌病人提供更加精準(zhǔn)的治療方案。

四、小結(jié)

MDT是目前惡性腫瘤最佳的診療模式，并且在國內(nèi)外學(xué)術(shù)界已得到了認(rèn)同。但同時，關(guān)于胃癌MDT實(shí)施也著存諸多困難，需要各?？仆f(xié)作。但我們堅(jiān)信，各單位會結(jié)合自身的實(shí)際情況開展MDT協(xié)作，這對提高我國胃癌診療水平，改善病人預(yù)后具有重要的促進(jìn)作用。

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100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科

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A

10.3969/j.issn.1003-5591.2017.04.003

2017-06-26)