葉健文 李志遠 陳向東 陳昆侖 翟文龍

· 短篇論著·

復(fù)發(fā)性肝癌綜合治療二例

葉健文 李志遠 陳向東 陳昆侖 翟文龍

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC；簡稱肝癌)根治術(shù)后復(fù)發(fā)是全球肝膽外科醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)，研究顯示肝癌根治術(shù)后5年復(fù)發(fā)率達60%～100%，如何提高復(fù)發(fā)性肝癌病人的生存期是迫在眉睫的問題?，F(xiàn)就2例復(fù)發(fā)性肝癌病人的綜合治療進行報告如下。

臨 床 資 料

例1：病人以右上腹間斷性疼痛1周為主訴入院。甲胎蛋白(AFP)：119.1 μg/L，乙型肝炎病毒HBV-DNA2.1×104U/ml，表面抗原(HBsAg)(+)，表面抗體(HBsAb)(-)，e抗原(HBeAg)(-)，e抗體(HBeAb)(+)，核心抗體(HBcAb)(+)，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)85 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)92 U/L，總蛋白77.3 g/L，白蛋白38.3 g/L，總膽紅素12.2 μmol/L，直接膽紅素6.5 μmol/L，肝功能Child-Pugh分級為A級。彩超：肝左葉可及數(shù)個實性團塊，較大者約51 mm×49 mm，相互融合，范圍約114 mm×77 mm，回聲不均勻，內(nèi)可及動脈樣血流信號，肝右葉可及一混合回聲團塊，大小約72 mm×53 mm，邊界不清，回聲不均勻，內(nèi)可及動脈樣血流信號。CT：肝硬化，肝內(nèi)多發(fā)占位，肝左葉可見101 mm×68 mm，肝右后葉68 mm×56 mm，考慮為HCC(圖1A)。行肝癌切除術(shù)，病理報告：(左肝占位)肝細胞癌伴膽管分化，Ⅱ級，可見包膜侵犯及脈管癌栓。遠癌旁肝組織見癌灶1個，直徑約0.2 cm，肝斷端呈肝硬化改變。免疫組織化學(xué)：AFP(-)，Hepatocyte(+)，Glypican(+)，CK7(灶+)，CK19(-)，CD56(-)，CD117(-)，癌胚抗原(CEA)POLY(+)，Muc-1(-)，Ki-67(50%+)；(右肝占位)肝細胞癌，Ⅱ～Ⅲ級，肝斷端呈肝硬化改變。術(shù)后7 d行經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)，術(shù)后1個月余復(fù)查CT：肝內(nèi)多發(fā)病灶，考慮肝癌復(fù)發(fā)，分別于再次行TACE術(shù)，同時口服索拉非尼出院。術(shù)后間斷復(fù)查CT，提示瘤體較前增大，分別于切除術(shù)后7 d、1個月、8個月、12個月共行4次TACE術(shù)(圖1B～1D)。隨訪至今15個月仍存活。

例2：病人以HBsAg陽性10年，發(fā)現(xiàn)肝占位20 d為主訴入院。AFP：458.4 μg/L，HBV-DNA6.20×105U/ml，HBsAg(+)，HBsAb(-)，HBeAg(+)，HBeAb(-)，HBcAb(+)，ALT 127 U/L，AST 98 U/L，總蛋白54.3 g/L，白蛋白36.3 g/L，總膽紅素10.1 μmol/L，直接膽紅素6.0 μmol/L，肝功能Child-Pugh分級為A級；MRI提示肝右前葉包膜下占位(圖2A)，考慮為HCC，胸部CT：未見異常；行肝癌根治術(shù)，術(shù)中探查示：肝右葉第Ⅴ、Ⅷ段交界處可見一質(zhì)硬腫塊，最大者直徑約3.5 cm×3.0 cm×2.5 cm，灰黃色外觀，質(zhì)硬，表面欠光滑。病理報告：肝細胞癌，中-低分化，切緣肝硬化改變。術(shù)后口服槐耳顆粒出院，術(shù)后2個月復(fù)查MRI：肝右前葉、左內(nèi)葉及左外葉多發(fā)異常信號，考慮HCC。行TACE治療，口服索拉非尼出院。術(shù)后每月復(fù)查，影像學(xué)提示瘤體較前稍大，于術(shù)后7個月行射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)，術(shù)后1年再次行TACE術(shù)，后間斷復(fù)查CT至今，瘤體較前變化不大(圖2B～D)。隨訪至今共24個月，仍存活。

討 論

肝癌復(fù)發(fā)是導(dǎo)致肝癌病人不能獲得遠期生存的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)肝癌切除術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達60%[1]，復(fù)發(fā)高峰期在術(shù)后1～2年，預(yù)后更差[2]，本研究2例病人均于術(shù)后2個月復(fù)發(fā)。影響肝癌復(fù)發(fā)的因素有肝硬化、門靜脈癌栓，腫瘤大小、數(shù)目及微血管侵犯等因素，其復(fù)發(fā)來源于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或多中心來源。研究發(fā)現(xiàn)肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)再切除率不到30%[3]，吳孟超等[4]報道肝癌復(fù)發(fā)再切除術(shù)后5年存活率不到20%，林繼宗等[5]發(fā)現(xiàn)肝癌切除術(shù)前行TACE能明顯減少腫瘤切緣復(fù)發(fā)及肝內(nèi)遠處轉(zhuǎn)移，提高肝癌術(shù)后生存率。Bai等[6]發(fā)現(xiàn)門靜脈癌栓的肝癌病人，術(shù)后給以TACE或放療，較常規(guī)術(shù)后中位生存時間分別提高13個月、6個月，因此，綜合治療在復(fù)發(fā)性肝癌具有重要意義。

目前臨床上常用的治療肝癌的方法有外科手術(shù)、射頻消融、介入栓塞化療、微波消融、靶向治療、中醫(yī)治療等。楊甲梅[7]提出，對于復(fù)發(fā)性肝癌應(yīng)高度重視并積極治療，對于可外科切除的復(fù)發(fā)肝癌病人，應(yīng)再次行肝切除術(shù)。兩項關(guān)于復(fù)發(fā)性肝癌再切除術(shù)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1、3、5年存活率分別為91%、63%、48%和92%、69%、52%[8-9]。Wang等[10]亦發(fā)現(xiàn)，在629例復(fù)發(fā)性肝癌研究中，再切除術(shù)后5年存活率為64.5%，而行TACE及RFA術(shù)后5年存活率分別37.0%和27.3%，提示對于復(fù)發(fā)性肝癌行再次切除術(shù)的療效較其他局部治療手段佳。對于復(fù)發(fā)性肝癌再切除的適應(yīng)證應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)部位、瘤體大小、肝功能分級以及病人一般情況等決定，一般來說，再切除的適應(yīng)證與初次肝切除術(shù)適應(yīng)證相同：①無明顯心、肺、腎等重要臟器疾病；②肝功能Child-Pugh A級或雖為B級，經(jīng)短期護肝治療后恢復(fù)到A級；③無不可切除的肝外轉(zhuǎn)移性腫瘤；④復(fù)發(fā)時間距離上次手術(shù)1年以上為佳。對于首次肝切除術(shù)為極量切除或門靜脈一、二級分支存在癌栓者視為禁忌證[11]。

圖1 例1CT圖像 1A為術(shù)前,1B、1C、1D為術(shù)后復(fù)發(fā)TACE治療圖2 例2CT圖像 2A為術(shù)前,2B、2C、2D為術(shù)后復(fù)發(fā)TACE及RFA治療

然而，臨床上復(fù)發(fā)性肝癌多為多發(fā)轉(zhuǎn)移、肝外轉(zhuǎn)移灶或肝功能極差，失去外科手術(shù)切除的機會，再切除率低。近年來，隨著局部治療肝癌技術(shù)的發(fā)展，如TACE、RFA等，其治療效果得到國內(nèi)外學(xué)者的肯定。20世紀80年代，Yamada根據(jù)肝癌的血供特點，首創(chuàng)TACE，其原理是經(jīng)導(dǎo)管將栓塞劑如碘油與化療藥物如氟尿嘧啶、阿霉素等藥物一起通過選擇性肝動脈內(nèi)灌注達到化療栓塞的目的。栓塞劑經(jīng)肝動脈注入后，供瘤血管被堵塞，阻斷瘤體的血供，導(dǎo)致腫瘤缺血壞死，同時含有化療藥物的混懸劑高度集中于腫瘤之內(nèi)，達到局部化療的目的。研究表明，經(jīng)肝動脈給藥其藥物濃度是靜脈給藥的2～22倍[12]。TACE是復(fù)發(fā)性肝癌最常用的手段之一，本研究2例病人均于復(fù)發(fā)后行TACE治療。Jin等[13]發(fā)現(xiàn)，與外科切除手術(shù)或RFA相比，TACE應(yīng)用于復(fù)發(fā)性肝癌取得效果較為顯著，特別是對于存在微血管侵犯的復(fù)發(fā)性肝癌病人。然而，對缺乏血供的肝癌，其療效不盡如意，特別是對于瘤體直徑較大的肝癌，腫瘤壞死率低，而且，反復(fù)多次TACE治療，加重肝硬化或肝衰竭。因此，對缺乏血供不可切除的復(fù)發(fā)性肝癌病人，TACE聯(lián)合其他手段尤為重要。根據(jù)該2例病人影像學(xué)表現(xiàn)，非缺乏血供瘤體，所以復(fù)發(fā)后給以TACE治療。Peng等[14]發(fā)現(xiàn)69例復(fù)發(fā)性肝癌病人行TACE聯(lián)合RFA治療后，其術(shù)后1、3、5年存活率分別為94%、69%、46%，而單獨應(yīng)用RFA的70例復(fù)發(fā)性肝癌病人術(shù)后1、3、5年存活率的分別為82%、47%、36%，提示TACE聯(lián)合RFA的效果顯著。賀曉斌等[15]在83例復(fù)發(fā)性肝癌再治療的研究中發(fā)現(xiàn)在早期復(fù)發(fā)肝癌病人中行TACE治療與再切除或RFA術(shù)后生存率無明顯差異，而對于晚期復(fù)發(fā)的肝癌病人，再切除或RFA的術(shù)后存活率高于TACE治療組，并指出應(yīng)根據(jù)肝癌復(fù)發(fā)的來源，選擇最佳的治療方案。TACE聯(lián)合其他局部治療方法，如RFA、微波消融術(shù)(microwave ablation，MWA)、無水酒精等可顯著增加腫瘤壞死率，降低局部復(fù)發(fā)率，從而延緩腫瘤生長及血管侵犯。肝癌經(jīng)TACE治療后，阻斷瘤體血供，減少消融術(shù)時血液流動流失的熱量，增加熱消融的治療效果，同時減少微小病灶的存在，并增加肝癌細胞對局部化療藥物的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合RFA或MWA的近期局部療效，并發(fā)癥及1年存活率無明顯差異，但RFA組對肝功能損傷較小，提示對于肝硬化嚴重或肝功能不全的病人，TACE聯(lián)合RFA治療肝癌并發(fā)癥少。然而，對較大肝癌，尤其瘤體直徑>5 cm以上，相關(guān)研究表明，隨著治療時間延長，瘤體炭化程度增加，RFA的消融范圍較理論減少，因此MWA較RFA的治療效果佳[16]。

自1993年Rossi醫(yī)生首先報道RFA治療肝臟腫瘤，RFA以其操作簡單、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、可反復(fù)治療等優(yōu)勢廣泛應(yīng)用于臨床，Cai等[17]發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性肝癌再切除無瘤時間較RFA長，但兩者術(shù)后存活率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且RFA的術(shù)后并發(fā)癥明顯較外科術(shù)后少。目前臨床常用的消融術(shù)為熱消融術(shù)，其工作原理為借用高頻(450～500 kHz)通過電極針使瘤體周圍長生離子高速震動，從而使分子間相互摩擦產(chǎn)生熱量，導(dǎo)致探針周圍的瘤體組織發(fā)生蛋白變性及不可逆的凝固性壞死。在消融范圍上，其破壞區(qū)域大致呈球形，直徑范圍約3.0～5.0 cm。對于<3 cm的單發(fā)腫瘤，單根針消融即可，然而對于多發(fā)或者瘤體直徑>5 cm，可實行多根多層次消融。目前國際公認對于<3 cm的小肝癌，RFA的治療效果與肝切除術(shù)的治療效果大致相同，特別是對于瘤體直徑<2 cm肝癌病人，RFA局部控制率達90%以上[18]。本研究病例2于外科術(shù)后復(fù)發(fā)行TACE治療，但復(fù)查CT提示瘤體較前稍大，于是術(shù)后7個月改為RFA治療。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性肝癌行RFA后，其3、5年存活率分別可達60%、40%[2]。張輝等[19]研究發(fā)現(xiàn)，對于<4.5 cm的復(fù)發(fā)性肝癌，RFA的治療效果與外科再切除術(shù)(瘤體最大直徑<5.5 cm)相近，且RFA具有適應(yīng)證寬，肝衰竭概率低、恢復(fù)快等優(yōu)勢。相關(guān)研究亦發(fā)現(xiàn)，在151例復(fù)發(fā)性小肝癌的治療中，RFA術(shù)后5年存活率為56.6%，明顯高于外科再切除術(shù)后的5年存活率40.2%[20]，該結(jié)論與Liang等[21]研究結(jié)果類似，提示RFA在治療復(fù)發(fā)性小肝癌更具有優(yōu)勢。然而對于瘤體直徑>5 cm或病灶緊鄰大血管，RFA的治療效果差，因此，治療大肝癌或不可切除肝癌需綜合其他治療手段。Tang等[22]發(fā)現(xiàn)在132例不可切除的肝癌病人，TACE 聯(lián)合RFA明顯提高肝內(nèi)無瘤存活率。

以索拉非尼為代表的小分子靶向藥物，是一種通過作用絲氨酸/蘇氨酸激酶、受體絡(luò)氨酸激酶的多激酶抑制劑，可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體、血小板衍生生長因子受體以及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、Wnt/β-catenin信號通路等，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡及抑制新生血管的形成[23]。2007年美國ASCO年會報道了索拉非尼治療晚期肝癌的多中心隨機臨床研究結(jié)果，結(jié)果顯示服用索拉非尼組的中位生存期10.7個月較對照組7.9個月延長，使晚期肝癌病人總生存期從34.4周提高至46.3周。隨后相繼臨床實驗亦證實索拉非尼明顯提高肝癌病人生存時間[24-25]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，對晚期肝癌病人，索拉非尼的應(yīng)用鞏固了外科手術(shù)治療效果，增加病人總體生存時間，是預(yù)防及治療肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的最佳措施之一[26]，該結(jié)論同樣得到Li等[27]支持。本研究2例病人復(fù)發(fā)后除了TACE、RFA手段治療，同時亦給以口服索拉非尼聯(lián)合治療。然而，腫瘤對靶向藥物敏感性下降、耐藥的出現(xiàn)是阻礙分子靶向藥物療效的重要原因之一。研究表明，索拉非尼可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑及PI3K/Akt信號通路誘導(dǎo)肝癌細胞對其耐藥[28]。因此揭示肝癌耐藥的機制有助于提高分子靶向藥物的療效。

中醫(yī)對肝癌的治療強調(diào)整體調(diào)治，扶正祛邪、提高機體免疫力，起到殺滅腫瘤細胞，增加肝癌細胞對放化療藥物敏感性。常用治療方式以聯(lián)合治療為主，如肝癌切除術(shù)后聯(lián)合中醫(yī)藥，TACE聯(lián)合中醫(yī)藥等。目前臨床常用的中藥有槐耳顆粒等，其通過扶正固本，活血化瘀等功效應(yīng)用原發(fā)性肝癌的輔助治療，具有改善機體免疫功能、良好的抑制腫瘤細胞生長的作用，安全低毒，服用方便等優(yōu)點，廣泛應(yīng)用于臨床。槐耳顆粒的主要活性成分為多糖蛋白，含有多種單糖及氨基酸。研究發(fā)現(xiàn)，87例肝癌切除術(shù)后服用槐耳顆粒1、3、5年總生存率分別為91.8%、79.3%、65.2%，顯著高于88例肝癌切除對照組1、3、5年總生存率92.0%、68.3%、46.6%，且服用槐耳顆粒組中位復(fù)發(fā)時間11個月，較肝癌切除術(shù)后中位復(fù)發(fā)時間8個月延長，其機制可能與槐耳顆粒抑制VEGF的表達相關(guān)[29]。本研究中心對于肝癌術(shù)后病人，常規(guī)口服槐耳顆粒輔助治療，起到提高免疫力作用。肝癌對化療藥物敏感性下降是阻礙肝癌獲得遠期生存的重要原因之一，相關(guān)研究表明，槐耳顆粒可抑制多耐藥基因MDR-1表達，增加化療藥物對肝癌的敏感性[29]。

綜上所述，本研究2例病人肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)，采用TACE、RFA、索拉非尼及槐耳顆粒等輔助治療手段，目前取得意料之外的治療效果。對于復(fù)發(fā)性肝癌病人的治療，目前可選擇的治療手段很多，應(yīng)以外科手術(shù)為主，其他局部治療手段為輔，但局部治療手段如何聯(lián)合，次序如何選擇仍然值得臨床醫(yī)生思考。

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河南省高?？萍紕?chuàng)新人才支持計劃(HASTIT030)

450052 鄭州，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科 河南省消化移植器官重點實驗室

翟文龍，Email：zhai-wl@hotmail.com

R735.7

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10.3969/j.issn.1003-5591.2017.04.023

2017-03-18)