薛紅，汪洋，邵建國,3，卞兆連,3

(1南通市第三人民醫(yī)院，江蘇南通 226000；2南通大學(xué)；3南通市肝病研究所)

黏膜相關(guān)恒定T細(xì)胞在肝臟疾病發(fā)生發(fā)展中的作用研究進展

薛紅1，汪洋2，邵建國1,3，卞兆連1,3

(1南通市第三人民醫(yī)院，江蘇南通 226000；2南通大學(xué)；3南通市肝病研究所)

黏膜相關(guān)恒定T細(xì)胞(MAIT)是一種進化保守的T細(xì)胞，通過主要組織相容性復(fù)合物相關(guān)蛋白-MR1識別抗原，分泌多種細(xì)胞因子，直接或間接參與機體的免疫應(yīng)答。MAIT細(xì)胞占肝臟T細(xì)胞總數(shù)20%以上，其在病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝癌、自身免疫性肝炎等肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

黏膜相關(guān)恒定T細(xì)胞；病毒性肝炎；非酒精性脂肪性肝??；肝癌；自身免疫性肝炎

肝臟是人體重要的免疫器官，不僅具有代謝、解毒功能及膽汁生成、排泄等作用，且含有豐富的天然免疫細(xì)胞，機體通過這些天然免疫保護機制保護肝臟。黏膜相關(guān)恒定T細(xì)胞(MAIT細(xì)胞)是一類表達半恒定T細(xì)胞受體(TCR)的天然免疫樣T細(xì)胞，屬于進化保守的T細(xì)胞，主要分布于人類血液、腸道固有層淋巴組織及肝臟組織中[1～3]。MAIT細(xì)胞在人體抵御細(xì)菌和真菌感染過程中發(fā)揮重要作用，同時還參與多種炎癥性疾病的發(fā)病過程[4]。近年來，對MAIT細(xì)胞的研究已經(jīng)成為人們關(guān)注的熱點，然而其在慢性肝臟疾病中的功能和作用尚未完全闡明?，F(xiàn)將MAIT細(xì)胞在肝臟疾病發(fā)生發(fā)展中的作用進展綜述如下。

1 MAIT細(xì)胞的定義和表型

Porcelli等[5]首先在腸黏膜淋巴組織中發(fā)現(xiàn)并提出了MAIT細(xì)胞這一概念。人類MAIT細(xì)胞在外周血中占T細(xì)胞總數(shù)的1%～10%。最初MAIT細(xì)胞是通過恒定的TCRα鏈定義。在人類，這種半恒定的TCR是由一條Vα7.2～Jα33鏈和另一條限定的Vβ2或Vβ13鏈構(gòu)成。外周血和組織內(nèi)浸潤的MAIT細(xì)胞可以通過表面表達的Vα7.2片段以及CD161或IL-18Rα兩者之一共同定義[6, 7]。在人類γδ-CD3+T細(xì)胞群中，用抗Vα7.2單抗配合抗CD161或IL-18Rα兩者之一的單抗能夠標(biāo)記MAIT細(xì)胞。不同于識別特異性肽類抗原的傳統(tǒng)T細(xì)胞，MAIT細(xì)胞能夠識別Ⅰ類主要組織相容性復(fù)合體相關(guān)分子(MR1)，限制性遞呈微生物源性的維生素B類代謝產(chǎn)物，發(fā)揮生物學(xué)功能[8,9]。未來，隨著人們對MAIT細(xì)胞功能的進一步認(rèn)識，MR1限制性識別可能成為定義MAIT細(xì)胞的重要依據(jù)。

MAIT細(xì)胞是人類T細(xì)胞重要亞群，然而直到近期才被歸類為T細(xì)胞，其與傳統(tǒng)T細(xì)胞及其他T細(xì)胞亞群有明顯差異，MAIT細(xì)胞表達恒定的T細(xì)胞受體α鏈，在人類為Vα19-Jα33，在小鼠為Vα7.2～Jα33，與β鏈共同組成受體，在人類中由Vβ13和Vβ2組成，而小鼠由Vβ8和Vβ6組成[5]。MAIT最初被定義為CD3+、Vα7.2+CD161+和IL-18Rα+的細(xì)胞。隨后，正常人群MAIT細(xì)胞可以表達CD8+、CD4+抗原，其中大多數(shù)表達CD8抗原，同時有一步分MAIT細(xì)胞為CD4+CD8+。MAIT細(xì)胞在不同條件下能夠釋放多種細(xì)胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-10、IL-17、IL-22、顆粒酶等[10,11]。

2 MAIT細(xì)胞的發(fā)育和功能

MAIT細(xì)胞起源于造血干細(xì)胞，最初以一種天然的表型存在于胸腺內(nèi)，隨后轉(zhuǎn)移到外周組織中，隨著抗原的接觸獲得記憶表型。體外研究表明，MAIT細(xì)胞被各種微生物來源的核黃素代謝物激活，包括多種細(xì)菌(嗜酸乳桿菌、克雷伯菌肺炎、銅綠假單胞菌、葡萄球菌)和真菌(白色念珠菌、假絲酵母)。近期研究[6,12]顯示，MAIT細(xì)胞不能夠被缺乏核黃素生物合成途徑的微生物激活，例如病毒和特殊類型的細(xì)菌(糞腸球菌、李斯特菌、A組鏈球菌)。Corbett等[13]發(fā)現(xiàn)，核黃素生物合成途徑與MR1抗原遞呈密切相關(guān)；MAIT細(xì)胞表達高水平的IL-12、IL-18[14]，活化的MAIT細(xì)胞能夠及時殺死被細(xì)菌感染的細(xì)胞，抑制細(xì)胞內(nèi)微生物生長，并產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，包括IFN-γ、TNF-α、IL-17[7,15,16]，從而阻止感染進一步擴散。MAIT細(xì)胞的發(fā)育是伴隨個體成長而逐漸完善的過程。人類出生后MAIT細(xì)胞能夠迅速擴增并且獲得相應(yīng)表型[1]，而小鼠出生后MAIT細(xì)胞數(shù)量增長緩慢。

與傳統(tǒng)T細(xì)胞相比，MAIT細(xì)胞分化程序較為獨特，可能是由于恒定TCR對遞呈內(nèi)源性配體的MR1親和力不同，或由于MR1和CD1d表達水平不同，也可能代表了一種先于TCR重排的原始分化過程[17]。研究[6,12]發(fā)現(xiàn)，感染性疾病患者外周血MAIT細(xì)胞數(shù)量明顯減少，而在感染部位明顯富集。提示MAIT細(xì)胞可能參與多種炎癥性疾病,如多發(fā)性硬化、自身免疫性腦脊髓炎、銀屑病、炎癥性腸病和關(guān)節(jié)炎[18,19]，然而MAIT細(xì)胞如何發(fā)揮抗菌活性仍然不得而知，進一步研究MAIT細(xì)胞如何參與機體炎癥性疾病有望闡述疾病的發(fā)病機制。

3 MAIT細(xì)胞在肝臟疾病發(fā)生發(fā)展中的作用

肝臟是人體重要的免疫器官，肝臟損傷是各種因素相互作用的結(jié)果。目前研究認(rèn)為,免疫反應(yīng)在肝臟炎癥性疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，但具體發(fā)病機制尚不完全清楚。眾多研究表明，MAIT細(xì)胞數(shù)量及功能異?？赡茉诟闻K疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，近年研究主要集中在病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝癌、自身免疫性肝炎等疾病。

3.1 病毒性肝炎 我國是肝炎高發(fā)地區(qū)，乙型肝炎和丙型肝炎是常見的慢性肝炎類型，是威脅人類健康的全球性問題，它們能導(dǎo)致肝硬化、肝癌等終末期肝病。研究[20,21]認(rèn)為，丙型肝炎病毒(HCV)感染患者外周血MAIT細(xì)胞數(shù)量明顯減少，其原因可能是由于MAIT細(xì)胞在肝臟內(nèi)的聚集，導(dǎo)致外周血中MAIT細(xì)胞數(shù)量相對不足。相比接受索非布韋和利巴韋林治療患者，接受聚乙二醇干擾素具有更高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率。進一步的研究[22]發(fā)現(xiàn)，HCV感染患者經(jīng)過抗病毒治療后，外周血中MAIT細(xì)胞的頻率不能恢復(fù)。另外，在肝臟內(nèi)能夠代表MAIT細(xì)胞，表達IFNγ、IL-17的CD8+T細(xì)胞所占比例與纖維化評分呈明顯負(fù)相關(guān)，說明MAIT細(xì)胞在HCV感染過程中具有保護作用，且隨纖維化程度增加細(xì)胞數(shù)量減少。這可能是肝臟纖維化患者菌血癥發(fā)病率升高的原因之一，但其具體機制有待進一步的研究。另有研究發(fā)現(xiàn)，CD8+CD161+T細(xì)胞在慢性乙型肝炎病毒感染患者外周血中表達數(shù)量明顯下降，其中是否存在部分MAIT細(xì)胞有待進一步研究。MAIT細(xì)胞是肝臟原住的天然免疫細(xì)胞，通過IL-12和IL-18激活模式識別受體-8[23]，激活的MAIT能夠抑制病毒復(fù)制。同樣研究[24]發(fā)現(xiàn)，艾滋病患者外周血MAIT細(xì)胞功能障礙和數(shù)值下降可能是導(dǎo)致機會性細(xì)菌感染的重要因素之一。所以我們有理由相信，HCV和HIV病毒感染患者，外周血MAIT細(xì)胞數(shù)量減少是導(dǎo)致疾病進展的重要因素之一。目前研究認(rèn)為，MAIT細(xì)胞并不能與病毒直接發(fā)生相互作用，肝炎病毒感染后MAIT細(xì)胞數(shù)量及功能改變是如何發(fā)生，仍不得而知。MAIT細(xì)胞與病毒性肝炎的研究目前仍處于初步探索階段，但相信在不久的將來，隨著人們對MAIT細(xì)胞不斷的深入研究，其在病毒性肝炎的免疫損傷機制中的作用將被進一步闡明。

3.2 NAFLD 隨著人們生活水平的提高及生活習(xí)慣的改變，NAFLD已成為世界范圍內(nèi)比較普遍的慢性肝病，隨著疾病的進展，可導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化，甚至發(fā)生肝癌，是歐美等發(fā)達國家導(dǎo)致肝硬化的常見原因之一。眾所周知，NAFLD系代謝性疾病，與肥胖、2型糖尿病等密切相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查證實，肥胖是NAFLD的獨立危險因素，約75%的肥胖人群患有脂肪肝，肥胖使脂肪肝的患病風(fēng)險增加32倍。最近研究[25,26]發(fā)現(xiàn)，MAIT細(xì)胞參與2型糖尿病和肥胖的發(fā)生發(fā)展，在糖尿病和肥胖患者外周血中MAIT細(xì)胞頻率降低。在肥胖患者，MAIT細(xì)胞產(chǎn)生高水平IL-17。更為重要的是，肥胖患者在新陳代謝改善及行減肥手術(shù)后，外周血MAIT細(xì)胞頻率和功能能夠恢復(fù)[27]。上述研究提示，MAIT細(xì)胞可能在NAFLD的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，進一步研究MAIT細(xì)胞在NAFLD中的作用，可能為進一步完善NAFLD的發(fā)病機制，并為其治療尋找到可能的免疫靶點。

3.3 肝癌 肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其病死率位居第二，在世界范圍內(nèi)位居惡性腫瘤第五位。與其他惡性腫瘤類似，肝癌的發(fā)生發(fā)展亦是多因素、多步驟的復(fù)雜過程，主要病因包括肝炎病毒感染、NAFLD、原發(fā)性膽汁性肝硬化、毒物等。目前肝癌的治療主要以手術(shù)切除為主，積極尋找肝癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)基因，從肝癌的分子遺傳學(xué)機制著手，為其診斷、治療提供新的理論基礎(chǔ)已成為當(dāng)前的研究熱點。至今為止，只有對人類少數(shù)惡性腫瘤(實體瘤和血液惡性腫瘤)進行了研究[28,29]。Won等[30]指出肝癌患者外周血MAIT細(xì)胞明顯減少，且與N分期、淋巴細(xì)胞計數(shù)、嗜中性粒細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白及癌胚抗原水平和腫瘤直徑有關(guān)，不與年齡、T分期、白細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮、肌酐、總蛋白、白蛋白及C反應(yīng)蛋白水平有關(guān)。Peterfalvi等[28]第一次提出MAIT細(xì)胞可能參與惡性腫瘤的發(fā)病過程，他們通過SSCP追蹤MAIT細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)MAIT細(xì)胞可進入腎和腦；進一步研究發(fā)現(xiàn)，MAIT細(xì)胞可能通過分泌促炎性細(xì)胞因子，改變局部腫瘤微環(huán)境，參與腫瘤的發(fā)病機制。文獻[29]報道，MAIT細(xì)胞在腎、腦、結(jié)腸腫瘤組織中有明顯的浸潤，這意味著MAIT細(xì)胞可能在腫瘤免疫方面發(fā)揮著潛在的作用，外周血MAIT細(xì)胞逐漸下降可能反映癌癥進展程度。目前有研究認(rèn)為，大多數(shù)MAIT細(xì)胞表達CD8抗原，其中MAIT細(xì)胞是否具有類似于CD8+T細(xì)胞免疫功能目前仍不明確。研究[31]發(fā)現(xiàn)，MAIT細(xì)胞可以通過細(xì)胞毒性顆粒脫粒作用殺傷靶細(xì)胞，包括腫瘤細(xì)胞。直至目前，MAIT細(xì)胞在肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用仍不明確，有待進一步研究，今后可以從腫瘤微環(huán)境以及細(xì)胞殺傷等方面研究。

3.4 其他肝臟疾病 Jeffery等[32]發(fā)現(xiàn)，自身免疫性肝臟疾病患者肝內(nèi)MAIT細(xì)胞頻率較正常人明顯下降，如原發(fā)性硬化性膽管炎和原發(fā)性膽汁性膽管炎。他們還發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)MAIT細(xì)胞的頻率在急性肝衰竭患者明顯增加，這表明肝內(nèi)MAIT細(xì)胞可能通過分泌促炎因子促進肝臟炎癥進展。這項研究表明，肝內(nèi)MAIT細(xì)胞可能具有雙重功能，保護和(或)促炎癥，在慢性炎癥及肝衰竭中可能發(fā)揮不同的生物學(xué)作用，在慢性炎癥中主要通過減弱機體天然免疫功能，導(dǎo)致感染等因素的增加；而在肝衰竭等發(fā)病過程中，可能通過分泌大量促炎因子，促進肝細(xì)胞的壞死。

綜上所述，MAIT細(xì)胞是天然免疫細(xì)胞，能夠識別細(xì)菌源性的維生素B代謝產(chǎn)物，其具有組織特異性，能夠優(yōu)先浸潤到腸道和肝臟，其在病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝癌、自身免疫性肝炎等肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。目前，對MAIT細(xì)胞與肝臟疾病的研究已經(jīng)取得了一些進展，然而其確切免疫學(xué)機制尚不清楚，需要更深層次的研究。對MAIT細(xì)胞的研究目前還處于初始階段，其未來的研究方向可能有以下幾個方面：MAIT細(xì)胞結(jié)構(gòu)及生理功能；外周血MAIT細(xì)胞的表達是否可能否作為肝臟疾病的生物學(xué)標(biāo)志或者疾病活動的標(biāo)志等；MAIT細(xì)胞是如何參與肝臟疾病的病理生理過程；MAIT細(xì)胞潛在的肝內(nèi)免疫調(diào)節(jié)機制是什么，尤其是在肝內(nèi)天然免疫功能方面。進一步研究MAIT細(xì)胞的生物學(xué)功能，可能對肝內(nèi)天然免疫起到關(guān)鍵的作用，為研發(fā)新的疫苗和免疫療法起到重要作用。

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