唐才莉 馮敏 羅志遠(yuǎn) 宋朝芳 鄒正霖

超聲造影與超聲彈性成像對(duì)乳腺良惡性腫塊診斷價(jià)值的Meta分析

唐才莉 馮敏 羅志遠(yuǎn) 宋朝芳 鄒正霖

目的的系統(tǒng)對(duì)比評(píng)價(jià)超聲造影（CEUS）與超聲彈性成像（UE）技術(shù)在乳腺良惡性腫塊鑒別診斷中的臨床價(jià)值。方法系統(tǒng)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CNKI、VIP、CBM及萬方等數(shù)據(jù)庫(kù)，納入以CEUS與UE技術(shù)分別鑒別診斷同一組乳腺腫塊良惡性的研究，由2位研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用STATA14．0軟件檢測(cè)異質(zhì)性；雙變量混合效應(yīng)模型對(duì)其敏感性、特異性、陽性似然比、陰性似然比及診斷比值比進(jìn)行合并分析；繪制匯總受試者工作特征曲線（SROC）圖，計(jì)算曲線下面積（AUROC）；繪制Fagan圖和似然比點(diǎn)狀圖，進(jìn)行敏感性和漏斗圖分析。結(jié)果共納入17篇文獻(xiàn)，共計(jì)2460個(gè)乳腺腫塊。CEUS與UE對(duì)乳腺惡性腫塊診斷的合并敏感性和合并特異性分別為0．85（95%CI：0．81～0．89）、0．83（95%CI：0．79～0．86）和0．87（95%CI：0．83～0．90）、0．86（95%CI：0．81～0．90）；SROC曲線下面積分別為0．93（95%CI：0．90～0．95）、0．90（95%CI：0．87～0．93），二者診斷效能比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0．05）。各研究穩(wěn)定性較好，未見明顯發(fā)表偏倚（P＞0．05）。結(jié)論CEUS對(duì)乳腺腫塊良惡性鑒別診斷效能較UE高，但兩者對(duì)乳腺腫塊良惡性的診斷均有重要意義，將成為乳腺超聲診斷的重要發(fā)展方向。

超聲檢查；造影劑；彈性成像；乳腺腫塊，良惡性；Meta分析

近年來，乳腺腫塊惡性發(fā)病率已居女性惡性腫瘤之首，且發(fā)病年齡日益年輕化［1］；早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療對(duì)改善患者預(yù)后、減少死亡率具有重要的臨床意義。超聲檢查是臨床篩查及診斷乳腺腫塊的首選方法，其中超聲造影（contrast－enhanced ultrasonography，CEUS）和超聲彈性成像（ultrasound elastography，UE）是近年來研究的熱點(diǎn)，在乳腺腫塊良惡性鑒別診斷方面得到了廣泛的應(yīng)用［2-3］。有學(xué)者［4－5］分別對(duì)CEUS與UE診斷乳腺良惡性腫塊的價(jià)值進(jìn)行研究，但并未將CEUS與UE對(duì)比進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，尚不能證實(shí)兩者在診斷乳腺腫塊良惡性方面的優(yōu)劣。本研究采用Meta分析方法對(duì)CEUS與UE診斷乳腺腫塊良惡性的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以對(duì)比CEUS與UE在乳腺腫塊良惡性診斷中的價(jià)值。

資料與方法

一、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

參照診斷準(zhǔn)確性研究報(bào)告規(guī)范（standards for reporting diagnostic accuracy studies，STARD）［6］和Cochrane協(xié)作網(wǎng)對(duì)有關(guān)診斷性研究的納入標(biāo)準(zhǔn)制定如下：①乳腺腫塊診斷前不能明確腫塊的良惡性質(zhì)；②由CEUS與UE分別診斷同一組腫塊；③“金標(biāo)準(zhǔn)”為病理組織學(xué)診斷，如穿刺活檢或手術(shù)病理檢查；④能直接或間接獲得四格表數(shù)據(jù)（真陽性病灶數(shù)、假陽性病灶數(shù)、假陰性病灶數(shù)及真陰性病灶數(shù)）；⑤腫塊數(shù)≥30個(gè)；⑥研究對(duì)象為中國(guó)人群。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫塊數(shù)＜30個(gè)；②非病理組織學(xué)“金標(biāo)準(zhǔn)”；③個(gè)案、綜述等無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的文獻(xiàn)；④實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法錯(cuò)誤及真實(shí)性受到質(zhì)疑的文獻(xiàn)。

二、文獻(xiàn)篩選及資料提取

電子檢索范圍：PubMed、EMBASE、Cochrane LibraryCNKI、VIP、CBM及萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2016年7月；以“超聲造影”、“彈性成像”、“乳腺”、“ultrasound elastography/UE”、“contrast enhanced ultrasonography/CEUS”、“breast”及“mammary”作為檢索詞，不限制檢索字段，采用關(guān)鍵詞與主題詞相結(jié)合的方式，根據(jù)預(yù)檢索結(jié)果完善檢索策略，同時(shí)二次檢索綜述或納入研究的參考文獻(xiàn)。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩位研究者獨(dú)立閱讀摘要篩選，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文篩選，并按照預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，如遇分歧通過討論或由第三方裁決。

三、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

應(yīng)用Cochrane診斷性試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具2（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS－2）［7］進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。根據(jù)11個(gè)標(biāo)志性問題從病例選擇、待評(píng)價(jià)試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)及病例流程和進(jìn)展情況四方面對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行“是”、“否”、“不清楚”的評(píng)價(jià)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用Meta－Disc 1．4軟件計(jì)算敏感性對(duì)數(shù)與（1－特異性）對(duì)數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)，評(píng)價(jià)閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。應(yīng)用STATA 14．0軟件進(jìn)行Q檢驗(yàn)評(píng)價(jià)非閾值異質(zhì)性，并計(jì)算統(tǒng)計(jì)量I2。按照雙變量混合效應(yīng)模型［8］，分別對(duì)CEUS與UE的敏感性、特異性、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比、驗(yàn)前和驗(yàn)后概率進(jìn)行合并Meta分析；并擬合匯總受試者工作特征曲線（SROC），計(jì)算曲線下面積（AUROC）；合并指標(biāo)組間差異比較行Z檢驗(yàn)。采用線性回歸法檢測(cè)發(fā)表偏倚，并繪制Deek漏斗圖。繪制Fagan圖和似然比點(diǎn)狀圖，采用敏感性分析和漏斗圖分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、文獻(xiàn)檢索基本情況

經(jīng)過電子和手工檢索，共檢索相關(guān)文獻(xiàn)288篇，NoteExpress去重92篇；閱讀摘要，剔除綜述類68篇；閱讀摘要和全文后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)111篇；最終納入17個(gè)研究［9－25］用于Meta分析，見圖1；包括2460個(gè)乳腺腫塊，其中良性腫塊1291個(gè)，惡性腫塊1169個(gè)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果

二、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

參照QUADAS－2量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，1篇文獻(xiàn)滿足10條標(biāo)準(zhǔn)，14篇文獻(xiàn)滿足9條標(biāo)準(zhǔn)，2篇文獻(xiàn)滿足8條標(biāo)準(zhǔn)，其余評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為“不清楚”；納入文獻(xiàn)質(zhì)量均較高，存在風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)主要集中于對(duì)試驗(yàn)盲法的要求，見表1。

三、異質(zhì)性評(píng)價(jià)結(jié)果

以診斷比值比為效應(yīng)量對(duì)CEUS組和UE組進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2分別為62．3%和65．7%，提示研究間存在異質(zhì)性；由SROC曲線可見，各研究對(duì)應(yīng)的點(diǎn)散在分布，不呈“肩臂”狀外形，且CEUS與UE診斷乳腺良惡性腫塊的敏感性對(duì)數(shù)與（1－特異性）對(duì)數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)分別為0．332和0．172，呈弱正相關(guān)，且均P＞0．05，提示不存在閾值效應(yīng)。

四、Meta分析結(jié)果

各研究中CEUS與UE診斷乳腺良惡性腫塊的合并敏感性、合并特異性、合并陽性似然比和陰性似然比、合并診斷比值比、AUROC，以及驗(yàn)前和驗(yàn)后概率結(jié)果見表2。CEUS診斷乳腺腫塊良惡性的AUROC較UE診斷的更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01），見圖2。通過分別繪制Deek漏斗圖，并采用線性回歸法檢驗(yàn)漏斗圖對(duì)稱性，結(jié)果顯示CEUS與UE診斷乳腺良惡性腫塊的不對(duì)稱性檢驗(yàn)P值分別為0．65［t＝－0．46，95%CI（－25．68～16．55）］、0．07［t＝1．98，95%CI（－1．53～42．24）］，均＞0．05，說明漏斗圖對(duì)稱，不存在發(fā)表偏倚，見圖3。

表1 納入研究基本特征

表2 CEUS與UE診斷乳腺良惡性腫塊各指標(biāo)比較

圖2 CEUS與UE診斷乳腺良惡性腫塊的SROC曲線圖

圖3 CEUS與UE診斷乳腺良惡性腫塊價(jià)值的Deek漏斗圖

五、敏感性分析

將納入文獻(xiàn)逐一剔除，進(jìn)行SROC曲線的Meta分析，結(jié)果顯示未見明顯改變，提示本次Meta分析的合并效應(yīng)量較穩(wěn)定，未過分依賴某一個(gè)研究。

六、臨床應(yīng)用分析

由圖4可知，CEUS和UE的驗(yàn)后概率分別為86%和84%，遠(yuǎn)高于驗(yàn)前概率48%，說明兩種方法用于乳腺腫塊良惡性診斷均有效。由圖5可知，CEUS與UE診斷乳腺良惡性腫塊的合并陰性似然比均＞0．1，合并陽性似然比均＜10。

圖4 CEUS與UE診斷乳腺良惡性腫塊價(jià)值的Fagan圖

圖5 CEUS與UE診斷乳腺良惡性腫塊價(jià)值的似然比點(diǎn)狀圖

討論

一、CEUS與UE對(duì)乳腺腫塊良惡性的診斷價(jià)值乳腺癌是從乳腺導(dǎo)管上皮及末梢導(dǎo)管上皮發(fā)生的惡性腫瘤，在婦女癌癥中的發(fā)病率僅次于子宮癌，且發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)［1］，早期治療后，十年生存率可達(dá)90%以上。因此，乳腺癌的檢查診斷顯得尤為重要。目前，超聲檢查是臨床篩查及診斷乳腺腫塊的首選方法之一，尤其是針對(duì)我國(guó)女性乳腺腺體密度高、乳房體積小及發(fā)病年齡前移的特點(diǎn)，超聲診斷的敏感性優(yōu)于X線鉬靶［26］。目前，超聲已被作為乳腺腫瘤的臨床常規(guī)檢查方法，但是乳腺良惡性腫塊的常規(guī)二維超聲圖像特征存在重疊，易出現(xiàn)同病異影或同影異病情況，故多限于定位診斷；而多普勒超聲對(duì)乳腺實(shí)體瘤內(nèi)的低流速、低流量、新生的微血管及血供較少的乳腺惡性腫塊顯示較困難，其診斷準(zhǔn)確率、特異性及敏感性并不理想。CEUS及UE的應(yīng)用在很大程度彌補(bǔ)了常規(guī)超聲的不足。CEUS通過向靜脈注射造影劑，增強(qiáng)圖像的對(duì)比分辨力，能顯著提高超聲對(duì)病變組織在微循環(huán)灌注水平的檢測(cè)能力［27］；UE利用不同組織的彈性系數(shù)不同，通過比較腫塊受壓前后的超聲信號(hào)，分析病灶及周邊組織的硬度，判斷腫瘤的良惡性，以減少臨床觸診的主觀性［28］。

Hu等［4］與Liu等［5］分別對(duì)CEUS和UE診斷乳腺腫塊良惡性的研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果提示CEUS和UE分別在鑒別診斷乳腺良惡性腫塊中具有較高的敏感性和特異性，但并未將CEUS和UE用于同一組乳腺腫塊的對(duì)比評(píng)價(jià)，即無法證明CEUS與UE對(duì)乳腺腫塊良惡性的定性診斷哪種方法更具優(yōu)勢(shì)。因此，本研究共納入17篇關(guān)于CEUS和UE診斷同一組乳腺腫塊的相關(guān)文獻(xiàn)，通過Meta分析對(duì)兩者的診斷指標(biāo)進(jìn)行定量匯總分析，以對(duì)比兩者在診斷乳腺腫塊良惡性中的價(jià)值。為避免傳統(tǒng)的SROC Meta分析中數(shù)據(jù)非正態(tài)性和忽略閾值效應(yīng)的缺點(diǎn)［29］，本研究采用雙變量混合效應(yīng)模型對(duì)納入的CEUS與UE檢查乳腺良惡性腫塊的研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示CEUS的合并敏感性、合并特異性、合并陽性似然比及合并陰性似然比、合并診斷比值比皆優(yōu)于UE，AUROC分別為0．93（0．90～0．95）和0．90（0．87～0．93），二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），表明兩者的診斷效能均較高，但CEUS對(duì)乳腺腫塊良惡性的診斷價(jià)值高于UE。流行病學(xué)研究［30］認(rèn)為，合并陽性似然比＞10，提示診斷方法有確診的價(jià)值；合并陰性似然比＜0．1，提示診斷方法有排除診斷的價(jià)值。本研究通過繪制Fagan圖和似然比點(diǎn)狀圖，直觀地顯示CEUS與UE用于提高乳腺腫塊良惡性診斷有效，但分別單獨(dú)使用兩者對(duì)乳腺癌良惡性的臨床確診和排除診斷價(jià)值有限，即單獨(dú)使用CEUS與UE既不能確診良惡性，也不能排除診斷，尚需要結(jié)合臨床其他資料和檢查綜合分析確診。

二、異質(zhì)性來源

診斷性試驗(yàn)中，引起異質(zhì)性的重要原因之一是閾值效應(yīng)，不同作者發(fā)表的同一診斷試驗(yàn)研究中所采用的診斷界值常不同，不同的診斷臨界值會(huì)導(dǎo)致閾值效應(yīng)。本研究納入的所有的UE研究均采用5分法［31］或改良5分法［32］作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過計(jì)算Spearman相關(guān)系數(shù)，提示無閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，但Meta分析提示CEUS和UE的研究存在中高度異質(zhì)性（均I2＞50%），說明納入研究受到其他因素的干擾，如乳腺腫塊大小及腫塊病理類型構(gòu)成比不同、超聲儀器及診斷者經(jīng)驗(yàn)不同、造影劑用量不同、造影圖像分析軟件不同及造影條件設(shè)置不同。因此，亟需一系列UE和CEUS診斷指南以規(guī)范檢查條件，使其成為乳腺腫塊良惡性診斷的客觀標(biāo)準(zhǔn)化檢查工具。

三、局限性

本研究可能存在的偏倚包括：①僅檢索中英文文獻(xiàn)，可能存在語種偏倚；②納入文獻(xiàn)部分資料不完整，未進(jìn)行影響因素Meta回歸分析及亞組分析；③兩種診斷方法均為主觀診斷，且診斷標(biāo)準(zhǔn)存在一定變異。但Meta分析是基于嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)下，對(duì)多個(gè)同類研究進(jìn)行定量合并分析，擴(kuò)大了研究樣本量，與單項(xiàng)研究相比，具有較高的研究效能，結(jié)果更具可信度。

綜上所述，CEUS和UE對(duì)乳腺腫塊良惡性診斷具有較高的價(jià)值，且CEUS診斷效能更高，可作為鉬靶和傳統(tǒng)超聲診斷的有效補(bǔ)充。根據(jù)患者的具體情況，以UE為基礎(chǔ)，選擇需要行CEUS的腫塊，兩者相互結(jié)合對(duì)乳腺腫塊性質(zhì)進(jìn)行診斷，使乳腺腫塊患者避免不必要手術(shù)治療，但CEUS和UE的診斷潛能仍需診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的前瞻性、多中心、大樣本高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Contrast-enhanced ultrasonography and ultrasound elastography in diagnosis of benign and malignant breast lumps：a Meta-analysis

TANG Caili，F(xiàn)ENG Min，LUO Zhiyuan，SONG Chaofang，ZOU Zhenglin
Department of Ultrasound，Luzhou People’s Hospital，Sichuan 646000，China

ObjectiveTosystematicallyandcomparativelyevaluatetheclinicalvalueofcontrast－enhancedultrasonography（CEUS）and ultrasound elastography（UE）in differential diagnosis of benign and malignant breast lumps．MethodsDatabases including PubMed，EMBASE，Cochrane Library，CNKI，VIP，CBM and WanFang were electronically searched for differential diagnosis research reports of benign and malignant breast lumps by CEUS and UE in the same group of breast lumps，two reviewers independently screened literature，extracted data，and assessed the methodological quality，the heterogeneity was detected by STATA 14．0 software，according to the bivariate mixed effects model，the sensitivity，specificity，positive and negative likelihood ratio and diagnostic odds ratio were meta analyzed，the summary receiver operating characteristic（SROC）curves，F(xiàn)agan graphs and the likelihood ratio point maps were produced，the area under the curves（AUROC）were also calculated．the analysis of sensitivity was performed and publication bias was analyzed with Deek funnel plot．ResultsA total of 17 studies（2460 lumps）were included．The pooled sensitivity and specificity were 0．85（95%CI：0．81～0．89），0．83（95%CI：0．79～0．86），and 0．87（95%CI：0．83～0．90），0．86（95%CI：0．81～0．90），the area under the curves were 0．93（95%CI：0．90～0．95），0．90（95%CI：0．87～0．93），respectively．There was significant difference of diagnostic efficiency between the methods（P＜0．05）．Sensitivity analysis demonstrated no disproportionate influences of individual studies．Deeks funnel plot suggested the publication bias was not significant（P＞0．05）．ConclusionIn the diagnosis of benign and malignant breast lumps，the diagnostic efficiency of CEUS is better than UE，however，both of them have high clinical value in diagnosis．It will become an important development direction of ultrasound diagnosis of breast lump．

Ultrasonography；Contrast agent；Elastography；Breast lumps，benign and malignant；Meta－analysis

R737.9；R445.1

A

2016－08－04）

646000 四川省瀘州市人民醫(yī)院超聲科