陳應(yīng)康 佘福強(qiáng) 劉大騰 朱建超 劉 燕 田培燕

(黔南民族醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校，南州558000)

水飛薊賓葡甲胺鹽對(duì)肝纖維化大鼠的療效和可能機(jī)制①

陳應(yīng)康 佘福強(qiáng) 劉大騰 朱建超 劉 燕 田培燕

(黔南民族醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校，南州558000)

目的：考察水飛薊賓葡甲胺鹽對(duì)肝纖維化大鼠的療效和可能機(jī)制。方法：將肝纖維化大鼠相隨機(jī)分為4個(gè)組別，即模型組、水飛薊賓葡甲胺鹽高劑量組120 mg/kg、水飛薊賓葡甲胺鹽中劑量組60 mg/kg和水飛薊賓葡甲胺鹽低劑量組30 mg/kg，將同期正常大鼠作為正常對(duì)照組，每組10只，連續(xù)給藥4周。結(jié)果：試驗(yàn)全程無(wú)死亡大鼠。與正常組比，模型組大鼠體重減少，少動(dòng)，毛發(fā)暗淡，肝臟指數(shù)減少(P<0.05)，脾臟指數(shù)增加(P<0.05)，與模型組相比，水飛薊賓葡甲胺各組體重明顯增加(P<0.05)，活動(dòng)較好，毛發(fā)色澤有改善，肝臟指數(shù)明顯增加(P<0.05)，脾臟指數(shù)明顯降低(P<0.05)。與對(duì)照組比，模型組的ALT、AST和TBIL增高(P<0.05)，ALB降低(P<0.05)，與模型組相比，水飛薊賓葡甲胺各組的ALT、AST和TBIL顯著降低(P<0.05)，ALB顯著增高(P<0.05)。與對(duì)照組比，模型組的TG、TC和LDLC增高(P<0.05)，與模型組相比，水飛薊賓葡甲胺各組的TG、TC和LDLC顯著降低(P<0.05)。與對(duì)照組相比，模型組的LXRα及SREBP1c蛋白顯著增高(P>0.05)，與模型組相比，水飛薊賓葡甲胺各組的LXRα及SREBP1c蛋白顯著降低(P<0.05)。模型組大鼠的肝小葉消失，中度增生的顯微組織將肝小葉分為不同的假小葉，大部分肝細(xì)胞明顯脂肪變性，點(diǎn)灶狀壞死，水飛薊賓葡甲胺各組的肝組織，肝小葉恢復(fù)，肝細(xì)胞脂肪變性改善，壞死點(diǎn)灶明顯減少。結(jié)論：水飛薊賓葡甲胺鹽具有治療肝纖維化的作用，在改善肝功能和降低血脂方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，與降低肝組織的LXRα和SREBP1c表達(dá)有關(guān)，但降低上述兩種蛋白的機(jī)理仍有待進(jìn)一步考察。

水飛薊賓葡甲胺鹽；肝纖維化；肝功能；血脂；肝組織蛋白

水飛薊素(Silybum marianum)是世界級(jí)公認(rèn)的保肝藥物，在急慢性肝炎、肝硬化和中毒性肝損傷中均有應(yīng)用，具有保護(hù)肝細(xì)胞膜和改善肝功能的作用。水飛薊素在結(jié)構(gòu)上屬黃酮類(lèi)天然混合物，是經(jīng)菊科植物水飛薊(Silibum marianum gaertn)果實(shí)提取得到，水飛薊賓是水飛薊素發(fā)揮藥效的主要成分，但水飛薊賓不溶于水，且脂溶性不高，因此口服吸收差，在其結(jié)構(gòu)的羥基位置引入極性基團(tuán)，可提高水溶性[1-3]，水飛薊賓葡甲胺鹽(Silibinin-N-methylglucamine)就是個(gè)水飛薊賓衍生物的成功案例，水飛薊賓葡甲胺鹽因其良好的水溶性，已被制成片劑和膠囊，臨床廣泛使用。肝纖維化(Hepatic fibrosis,HF)是多種慢性肝病的病理學(xué)發(fā)展到肝硬化的關(guān)鍵過(guò)度階段，其預(yù)后備受關(guān)注，也是近年來(lái)肝病研究的重點(diǎn)[4-6]。水飛薊賓葡甲胺鹽在治療肝硬化方面具有確切的效果，但近些年對(duì)其可能機(jī)制研究較少，少有的研究涉及指標(biāo)也并不系統(tǒng)，肝臟肝X受體α(Liver X receptor-α，LXRα)和醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(Steml regulatory element-binding protein-1c，SREBP1c)是肝纖維化的重要指標(biāo)。本課題擬采用纖維化大鼠為受試對(duì)象，考察水飛薊賓葡甲胺鹽對(duì)纖維化大鼠在肝功能、血脂和肝組織LXRα和SREBP1c蛋白表達(dá)的影響，為臨床應(yīng)用水飛薊賓葡甲胺鹽提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 受試動(dòng)物 清潔級(jí)(SPF級(jí))SD大鼠，全雄性，體重180～220 g，購(gòu)自重慶市中藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，合格證號(hào)：SCXK(渝)。12 h白天日光燈照射，自由飲食飲水。

1.1.2 受試試劑和藥物 二甲基亞硝胺(DMN)市試劑廠。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransaminase,ALT)、白蛋白(Albumin,ALB)、總膽紅素(Total bilirubin,TBIL)、血清甘油三酯(Triglyceride,TG)和膽固醇(Total cholesterol,TC) 試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所。水飛薊賓葡甲胺鹽，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026145，批號(hào)：20150101，規(guī)格：50 mg/片，江蘇中興藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。

1.2 方法

1.2.1 肝纖維化大鼠制備 采用二甲基亞硝胺以10 μg/kg的劑量腹腔注射，1次/d，連續(xù)4周。

1.2.2 分組與給藥 將肝纖維化大鼠隨機(jī)分為4個(gè)組別，即模型組，水飛薊賓葡甲胺鹽高劑量組120 mg/kg、水飛薊賓葡甲胺鹽中劑量組60 mg/kg和水飛薊賓葡甲胺鹽低劑量組30 mg/kg，將同期正常大鼠作為正常對(duì)照組，每組10只，連續(xù)給藥4周。

1.2.3 指標(biāo)檢測(cè)

1.2.3.1 肝功能檢測(cè) 試驗(yàn)結(jié)束后，處死大鼠，取腹主動(dòng)脈血，離心取血清，采用全自動(dòng)生化儀，按試劑盒的要求檢測(cè)血清中的ALT、ALB和TBIL水平。

1.2.3.2 血脂水平檢測(cè) 取血清，采用全自動(dòng)生化儀，按試劑盒的要求檢測(cè)血清中的TC、TG和LDLC水平。

1.2.4 肝臟LXRα和SREBP1c表達(dá)檢測(cè)及肝病理

1.2.4.1 LXRα和SREBP1c表達(dá)肝總蛋白提取 處死大鼠，取肝臟，稱(chēng)重，按照 1∶10加 RIPA 裂解液，冰浴超聲碾碎呈勻漿狀，10 000 r/min離心10 min，收上清。BCA 法測(cè)定總蛋白，根據(jù)蛋白標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，定量所提取肝蛋白。

1.2.4.2 BCA法測(cè)定總蛋白 Western blot分析小鼠肝臟組織蛋白表達(dá)：根據(jù)文獻(xiàn)提示[7]，將肝總蛋白20 μg 加 5×上樣緩沖液，100℃沸水變性，采用SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳，進(jìn)行凝膠電泳，撥膠，轉(zhuǎn)膜，將轉(zhuǎn)膜后的 PVDF膜放入雜交袋，加入 TBST 稀釋的一抗LXRα(1∶1 000)、SREBP1c (1∶1 000) 和β-actin (1∶5 000)，封口，室溫孵育 1 h，4℃孵育過(guò)夜。TBST洗一抗3 次，將 PVDF膜放入雜交袋，加二抗，室溫孵育 1 h，TBST洗二抗3 次，顯影。蛋白條帶利用 β-actin 標(biāo)準(zhǔn)化，采用美國(guó) Kodak Image Station 4000R 凝膠成像系統(tǒng)顯影分析。

1.2.5 肝組織HE染色 試驗(yàn)結(jié)束后，處死大鼠，分離肝，中性甲醛緩沖液固定、包埋、切片、脫水、透明和HE染色。

2 結(jié)果

2.1 水飛薊賓葡甲胺鹽對(duì)肝纖維化大鼠生存狀態(tài)的影響 試驗(yàn)全程無(wú)死亡大鼠。與正常組比，模型組大鼠體重減少，少動(dòng)，毛發(fā)暗淡，肝臟指數(shù)減少(P<0.05)，脾臟指數(shù)增加(P<0.05)，與模型組比，水飛薊賓葡甲胺各組體重明顯增加(P<0.05)，活動(dòng)較好，毛發(fā)色澤有改善，肝臟指數(shù)明顯增加(P<0.05)，脾臟指數(shù)明顯降低(P<0.05)，且呈劑量依賴(lài)性關(guān)系，見(jiàn)表1、2。

表1 水飛薊賓葡甲胺鹽對(duì)肝纖維化大鼠體重的影響

Tab.1 Effect of Silybinin meglumine on body weight of hepatic fibrosis rats

Groups0w1w2w3w4wControlgroup191.2±8.7216.8±8.7226.8±6.9234.1±11.0245.6±12.4Modelgroup189.5±8.9173.5±6.91)152.4±7.21) 143.7±10.81) 136.7±13.51)Silibininmegluminelowdosegroup193.8±11.4181.5±7.82)175.4±6.62) 162.3±8.922)150.5±9.42)Silibininmegluminemiddledosegroup195.1±10.5185.4±8.62)181.7±7.42) 175.8±10.42)3) 168.7±13.92)3)Silibininmegluminehighdosegroup186.8±9.4184.9±7.82) 189.5±7.22)3) 192.7±11.12)3)4) 195.9±10.82)3)4)F1.143.0146.9107.7126.5P0.3457.94E-153.3E-251.94E-227.25E-24

Note：Compared with control group,1)P<0.05；compared with model group,2)P<0.05；compared with low dose Silybinin meglumine,3)P<0.05；compared with middle dose Silybinin meglumine,4)P<0.05.

2.2 水飛薊賓葡甲胺鹽對(duì)肝纖維化大鼠肝功能的影響 與對(duì)照組相比，模型組的ALT、AST和TBIL增高(P<0.05)，ALB降低(P<0.05)，與模型組相比，水飛薊賓葡甲胺各組的ALT、AST和TBIL顯著降低(P<0.05)，ALB顯著增高(P<0.05)，且呈劑量依賴(lài)性關(guān)系(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 水飛薊賓葡甲胺鹽對(duì)肝纖維化大鼠肝脾系數(shù)的影響

Tab.2 Effect of Silybinin meglumine on liver and spleen indexes of hepatic fibrosis rats

GroupsLiverindex(%)Spleenindex(%)Controlgroup2.64±0.220.19±0.05Modelgroup1.51±0.341)0.52±0.101)Silibininmegluminelowdosegroup1.73±0.272)0.41±0.102)Silibininmegluminemiddledosegroup1.86±0.182)3)0.32±0.082)3)Silibininmegluminehighdosegroup2.39±0.242)3)4)0.23±0.092)3)4)F30.4624.36P2.74E-123.99E-11

Note：Compared with control group,1)P<0.05；compared with model group,2)P<0.05；compared with low dose Silybinin meglumine,3)P<0.05；compared with middle dose Silybinin meglumine,4)P<0.05.

2.3 水飛薊賓葡甲胺鹽對(duì)肝纖維化大鼠血脂的影響 與對(duì)照組相比，模型組的TG、TC和LDLC增高(P<0.05)，與模型組相比，水飛薊賓葡甲胺各組的TG、TC和LDLC顯著降低(P<0.05)，且呈劑量依賴(lài)性關(guān)系(P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.4 水飛薊賓葡甲胺鹽對(duì)肝纖維化大鼠肝組織的LXRα及SREBP1c蛋白表達(dá)的影響 與對(duì)照組相比，模型組的LXRα及SREBP1c蛋白顯著增高(P>0.05)，與模型組相比，水飛薊賓葡甲胺各組的LXRα及SREBP1c蛋白顯著降低(P<0.05)，且呈劑量依賴(lài)性關(guān)系(P<0.05)，見(jiàn)圖1。

2.5 水飛薊賓葡甲胺鹽對(duì)肝纖維化大鼠肝HE染色的影響 模型組大鼠的肝小葉消失，中度增生的顯微組織將肝小葉分為不同的假小葉，大部分肝細(xì)胞明顯脂肪變性，點(diǎn)灶狀壞死，水飛薊賓葡甲胺各組的肝組織，肝小葉恢復(fù)，肝細(xì)胞脂肪變性改善，壞死點(diǎn)灶明顯減少，呈劑量依賴(lài)性關(guān)系，見(jiàn)圖2。

表3 水飛薊賓葡甲胺鹽對(duì)肝纖維化大鼠肝功能的影響

Tab.3 Effect of Silybinin meglumine on liver function of hepatic fibrosis rats

GroupsALT(U/L)AST(U/L)ALB(g/L)TBIL(μmol/L)Controlgroup35.61±10.42 62.45±24.3840.12±5.3320.34±8.91Modelgroup496.82±105.741)427.65±107.991) 21.54±10.191) 62.48±22.321)Silibininmegluminelowdosegroup372.65±101.232)317.41±95.372)26.84±8.6250.62±10.94Silibininmegluminemiddledosegroup215.69±84.272)3)195.72±64.912)3)30.15±5.692) 42.69±11.502)Silibininmegluminehighdosegroup108.45±51.272)3)4) 99.37±27.312)3)4)32.46±10.192) 33.90±10.272)3)F57.0542.966.9213.67P1.71E-178.09E-151.97E-42.27E-7

Note：Compared with control group,1)P<0.05；compared with model group,2)P<0.05；compared with low dose Silybinin meglumine,3)P<0.05；compared with middle dose Silybinin meglumine,4)P<0.05.

表4 水飛薊賓葡甲胺鹽對(duì)肝纖維化大鼠血脂的影響

Tab.4 Effect of Silybinin meglumine on blood lipid of hepatic fibrosis rats

GroupsTG(mmol/L)TC(mmol/L)LDLC(mmol/L)Controlgroup0.54±0.100.40±0.110.58±0.27Modelgroup1.25±0.341)1.05±0.241)3.14±0.951)Silibininmegluminelowdosegroup1.10±0.210.81±0.202)2.89±0.72Silibininmegluminemiddledosegroup0.92±0.132)0.75±0.122)3)2.43±0.532)3)Silibininmegluminehighdosegroup0.75±0.122)3)4)0.61±0.092)3)4)1.07±0.312)3)4)F9.8621.9733.57P6.91E-54.18E-105.55E-13

Note：Compared with control group,1)P<0.05;compared with model group,2)P<0.05;compared with low dose Silybinin meglumine,3)P<0.05;compared with middle dose Silybinin meglumine,4)P<0.05.

圖2 水飛薊賓葡甲胺鹽對(duì)肝纖維化大鼠肝HE染色的影響(×200)Fig.2 Effect of Silybinin meglumine on liver pathology of hepatic fibrosis rats(×200)

圖1 水飛薊賓葡甲胺鹽對(duì)肝纖維化大鼠肝組織的LXRα及SREBP1c蛋白表達(dá)的影響Fig.1 Effect of Silybinin meglumine on LXRα and SREBP1c expression in liver tissue of hepatic fibrosis ratsNote: Compared with control group,*.P<0.05；compared with model group,#.P<0.05；compared with low dose Silybinin meglumine,△.P<0.05.

3 討論

LXRα在肝臟有表達(dá)，與肝臟的甘油三酯(TG)合成、脂肪形成和炎癥因子調(diào)節(jié)密切相關(guān)，給予高膽固醇喂食的LXRα-/-小鼠的肝組織顯微可見(jiàn)大量膽固醇，可見(jiàn)LXRα與肝纖維化發(fā)生發(fā)展緊密相連，隨著肝纖維化病變加重，LXRα表達(dá)也顯著增多[8-10]，同時(shí)LXRα過(guò)表達(dá)可與LXRα的配體類(lèi)視黃醇 X 受體結(jié)合成異二聚體，激活成脂基因SREBP-1c過(guò)量表達(dá)，SREBP1c作為脂肪合成相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的決定子，調(diào)節(jié)脂肪代謝相關(guān)酶如脂肪合成酶、3-磷酸甘油酞基轉(zhuǎn)移酶等基因表達(dá)來(lái)調(diào)控體內(nèi)的脂肪合成，參與肝臟TG合成，但SREBP1c表達(dá)一般不會(huì)受正常飲食干擾，LXRα與SREBP1c共同過(guò)量表達(dá)可加速肝臟生成大量脂肪酸，引起肝細(xì)胞脂肪變性，進(jìn)一步加重肝纖維化，這也就解釋了肝纖維化大鼠外周血的血脂增高、肝功能降低及顯微的脂質(zhì)病理變化，體外試驗(yàn)顯示，抑制SREBP1c表達(dá)可限制下調(diào)脂質(zhì)合成基因表達(dá)，因此SREBP1c表達(dá)調(diào)控是治療肝纖維化的新藥靶向參考[11-13]。給予水飛薊賓葡甲胺鹽后，肝組織的LXRα與SREBP1c表達(dá)明顯降低，呈劑量依賴(lài)性關(guān)系，提示水飛薊賓葡甲胺鹽可能通過(guò)阻斷或降低LXRα與SREBP1c的過(guò)表達(dá)，進(jìn)而抑制脂肪酸與TG合成，減少肝細(xì)胞的脂肪水平，改善血脂紊亂，延緩肝纖維化進(jìn)程，達(dá)到保肝的作用。對(duì)于水飛薊賓葡甲胺鹽與LXRα與SREBP1c表達(dá)的關(guān)聯(lián)度鮮有文獻(xiàn)報(bào)道，體外試驗(yàn)甚至獲得了相反的結(jié)論，如高糖環(huán)境下水飛薊賓可顯著上調(diào)Insig-1和SREBP1c蛋白表達(dá)，Insig-1和SREBP1c兩者表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系，但筆者認(rèn)為該結(jié)果的可信度因水飛薊賓的水不溶性和脂不溶性的理化性質(zhì)而倍受質(zhì)疑。因此該課題可能在發(fā)掘水飛薊賓葡甲胺鹽對(duì)于肝纖維化的作用靶點(diǎn)方面有了突破性進(jìn)展。另一方面，從水飛薊賓葡甲胺鹽具有阻斷或降低SREBP1c過(guò)表達(dá)的作用來(lái)看，因高胰島素血癥可延遲SREBP1c前體剪切加工，因此高胰島素血癥患者也呈現(xiàn)SREBP1c高表達(dá)，這一點(diǎn)也提示水飛薊賓葡甲胺鹽可能對(duì)高胰島素血癥具有輔助治療作用。

綜上所述，水飛薊賓葡甲胺鹽具有治療肝纖維化的作用，在改善肝功能和降低血脂方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，與降低肝組織的LXRα和SREBP1c表達(dá)有關(guān)，但降低上述兩種蛋白的機(jī)理仍有待進(jìn)一步考察。

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[收稿2016-04-26 修回2016-06-22]

(編輯 倪 鵬)

Efficacy of Silybinin meglumine on hepatic fibrosis rats and possible mechanisms

CHENYing-Kang,SHEFu-Qiang，LIUDa-Teng,ZHUJian-Chao,LIUYan,TIANPei-Yan.

QiannanMedicalCollegeforNationalities,Nanzhou558000,China

Objective:To investigate the efficacy of Silybinin meglumine on hepatic fibrosis rats and possible mecha-nisms.Methods: The liver fibrosis rats were randomly divided into 4 groups,the model group,Silybinin meglumine 120 mg/kg group,Silybinin meglumine dose group 60 mg/kg and Silybinin meglumine low dose group 30 mg/kg,and the control group.All groups had been treated for 4 groups.Results: No deaths rat.Compared with the control group,the reduced body weight,less dynamic,dark hair,decreased liver and spleen indexes,increased ALT,AST,TBIL,TG,TC and LDLC,and the decreased ALB, and the increased LXRα and SREBP1c had been observed in the model group(P<0.05).Compared with the model group,better activity and body weight,the increased liver and spleen indexs decreased ALT,AST,TBIL,TG,TC and LDLC,and the increased ALB, and the decreased LXRα and SREBP1c had been observed in the Silybinin meglumine groups(P<0.05),in a way of dose-depended.Conclusion: The Silibinin meglumine can treat liver fibrosis,by improving liver function,lowing lipid and decreaseing LXRα and SREBP1c expression in liver tissue.But the mechanism of two proteins reduced remains for further investigation.

Silibinin meglumine;Liver fibrosis;Hepatic function;Lipids;Liver tissue protein

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.03.009

①本文為黔南民族醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)?？蒲谢痦?xiàng)目(No.QNYZ 2013字2號(hào))。

陳應(yīng)康(1970年-)，男，副教授，主要從事病理毒理學(xué)方面研究，E-mail：ccyykk_144@163.com。

R285.5

A

1000-484X(2017)03-0360-05