高愛濱，魏兆麗

(濱州市中心醫(yī)院，山東濱州251700)

隨著年齡的增長，機(jī)體各種器官功能逐漸減退，老年人(年齡≥60歲)腎臟血流量和腎小球?yàn)V過率(GFR)逐漸下降，肌酐清除率逐漸降低。糖尿病腎病(DKD)是糖尿病重要的微血管并發(fā)癥，其發(fā)病率呈逐漸增高的趨勢。DKD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要與長期血糖控制不良造成的機(jī)體氧化應(yīng)激密切相關(guān)。近年研究表明，膽紅素是體內(nèi)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的重要成員之一，對氧化應(yīng)激介導(dǎo)的疾病具有保護(hù)作用。胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員之一，也通過參與氧化應(yīng)激促進(jìn)DKD的發(fā)生發(fā)展，是判斷早期腎小球?yàn)V過功能損害的敏感指標(biāo)，比臨床常用的腎功能檢測指標(biāo)敏感性更高[1,2]。2015年8月～2016年8月，我們檢測了154例老年DKD患者的血清膽紅素及胱抑素C水平，探討二者在DKD發(fā)病中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取同期在我院住院的老年2型糖尿病患者154例，其中男82例、女72例，年齡(68.46±4.62)歲。2型糖尿病的診斷根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病專家委員會的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]依據(jù)2014年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組的DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)。單純糖尿病為排除糖尿病合并各種急慢性并發(fā)癥。早期DKD為出現(xiàn)微量白蛋白尿，在3～6個月內(nèi)至少出現(xiàn)2次尿白蛋白在20～200 mg/L，并伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變。臨床DKD為大量白蛋白尿，在3～6個月內(nèi)至少出現(xiàn)2次尿白蛋白>200 mg/L，可伴水腫、高血壓或腎功能不全。其中單純糖尿病組(B組)62例、早期DKD組(C組)51例、臨床DKD組(D組)41例。排除脂肪肝等肝膽系統(tǒng)疾病、心肺功能不全、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、糖尿病急性并發(fā)癥、原發(fā)性腎臟疾病、尿毒癥行透析治療、感染及其他重大疾病者，無糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等特殊用藥史。選取同期來院體檢的健康者72例作為對照組(A組)。各組間年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 血清膽紅素及胱抑素C水平檢測 采集各組空腹靜脈血，測定血清總膽紅素(TBIL)、間接膽紅素(IBIL)、直接膽紅素(DBIL)、胱抑素C水平。

2 結(jié)果

2.1 各組血清膽紅素及胱抑素C水平比較 TBIL水平比較，A組>B組>C組>D組(P均<0.05)；DBIL水平比較，A組、B組>C組、D組(P均<0.05)；IBIL水平比較，A組、B組>C組>D組(P均<0.05)。胱抑素C水平比較， A組

表1 各組血清膽紅素及胱抑素C水平比較

注：與A組比較，*P<0.05；與B組比較，△P<0.05；與C組比較，▲P<0.05。

2.2 臨床DKD患者危險因素分析 非條件Logistic逐步回歸分析示，TBIL為臨床DKD的獨(dú)立保護(hù)因素，胱抑素C為臨床DKD的獨(dú)立危險因素。見表2。

表2 臨床DKD危險因素的非條件Logistic逐步回歸分析

3 討論

DKD是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，患病率日益增多，在西方國家已成為導(dǎo)致慢性腎衰竭的最主要原因。調(diào)查顯示，在糖尿病人群中DKD發(fā)病率為20%～40%，然而早期DKD起病隱匿，缺乏典型臨床表現(xiàn)。目前，早期診斷DKD的標(biāo)準(zhǔn)主要是依靠尿微量白蛋白，然而近年研究發(fā)現(xiàn)，一些糖耐量異常的患者，即使尿微量白蛋白在正常范圍，仍會有腎臟病理改變及腎功能減退[5]。因此，尋找有助于早期診斷DKD的檢測指標(biāo)，對于DKD的診斷及治療具有重要意義。

膽紅素是一種四吡咯色素，70%以上來自衰老紅細(xì)胞破壞釋放的血紅蛋白。膽紅素難溶于水，在血清中主要以膽紅素-清蛋白復(fù)合體的形態(tài)運(yùn)輸。在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合的為DBIL，未結(jié)合葡萄糖醛酸的為IBIL。膽紅素分子由于氫鍵的作用，形成卷曲、不對稱狀態(tài)，易于使C10位上的氫原子充分暴露而易于活化，是膽紅素在體內(nèi)具有抗氧化作用的原因。生理濃度下的膽紅素具有強(qiáng)抗氧化性，可防止低密度脂蛋白脂質(zhì)過氧化。由于膽紅素的親脂性，容易通過血腦屏障造成腦部損傷，故早期的研究認(rèn)為，膽紅素是一種內(nèi)源性毒素。但近年隨著對血紅素加氧酶(HO)/一氧化碳膽紅素系統(tǒng)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)血紅素代謝產(chǎn)物膽紅素及HO本身均具有極強(qiáng)的抗氧化、抗炎及抑制細(xì)胞凋亡能力[6,7]。當(dāng)膽紅素濃度下降時，體內(nèi)氧化的LDL(OX-LDL)增多[8]，可損傷腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞。CXCL16抗體、IFN-γ、ADAM10抑制劑等可導(dǎo)致OX-LDL誘導(dǎo)的脂質(zhì)在腎小球足細(xì)胞堆積，從而促進(jìn)腎小球硬化[9]。另外，OX-LDL可促使細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)產(chǎn)生，使抗ROS活性、谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)下降，從而造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷進(jìn)而促進(jìn)動脈粥樣硬化[10]。因此，膽紅素可以降低細(xì)胞內(nèi)ROS的濃度，提高機(jī)體抗氧化能力[11]。膽紅素含有一個可延伸的共軛雙鍵系統(tǒng)和活性氫原子，能夠阻止氧化作用，而DBIL作為白蛋白配基，雖然也在血漿中轉(zhuǎn)運(yùn)，但其結(jié)合性不如IBIL緊密，故抗氧化性相應(yīng)較弱[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，四組人群之間，TBIL水平比較，A組高于B組,B組高于C組，C組高于D組，TBIL為臨床DKD的獨(dú)立保護(hù)因素，提示病情較重者的TBIL下降明顯,膽紅素水平下降可促進(jìn)老年DKD的發(fā)生、發(fā)展。

胱抑素C是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種組織的有核細(xì)胞和體液中，其在血中的水平不受炎癥、感染、肝腎疾病的影響。研究發(fā)現(xiàn)，胱抑素C是判斷早期腎小球?yàn)V過功能損害的敏感指標(biāo)，能準(zhǔn)確反映eGFR的變化，參與DKD的發(fā)生、發(fā)展[13]，能夠早期識別蛋白尿在正常范圍的DKD患者[14]。此外，胱抑素C也參與了同型半胱氨酸(Hcy)的代謝過程，可以升高血漿Hcy水平，引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能減退，促進(jìn)微血管平滑肌細(xì)胞增殖[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，各組血清胱抑素C水平比較為A組

綜上所述，膽紅素和胱抑素C均參與了老年DKD的發(fā)生、發(fā)展，膽紅素水平隨著DKD病情的進(jìn)展而逐漸下降，胱抑素C水平隨著DKD病情的進(jìn)展而逐漸升高，膽紅素和胱抑素C在老年DKD的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。