王麗華，孫秀佳，李華芳

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氨磺必利致精神分裂癥患者顯著泌乳素升高的影響因素研究

王麗華，孫秀佳，李華芳

目的：探討精神分裂癥患者氨磺必利治療后血清泌乳素(PRL)升高的影響因素。 方法：給予48例精神分裂癥患者氨磺必利治療8周；在基線、治療后4及8周時檢測血清PRL水平及氨磺必利血藥濃度。以治療8周時血清PRL 1 600 mIU/L為界，將入組者分為顯著PRL升高組和非顯著PRL升高組，比較兩組人口學及臨床資料，分析氨磺必利治療后血清PRL升高的影響因素。 結果：治療8周后24例歸入顯著PRL升高組，24例歸入非顯著PRL升高組。與非顯著PRL升高組比較，顯著PRL升高組的氨磺必利劑量更大、女性及基線時PRL水平高于正常的比例更高(P<0.05或P<0.01)。回歸分析顯示，女性的OR值為13.933(95%CI=2.636～73.648，P<0.05)，基線PRL高于正常的OR值為5.728(95%CI：1.142～28.741，P<0.01)。 結論：女性及基線時PRL水平高于正常是精神分裂癥患者使用氨磺必利后顯著PRL升高的危險因素。

精神分裂癥； 氨磺必利； 泌乳素

氨磺必利屬于苯甲酰胺類衍生物，是2011年在中國上市的一種新型非典型抗精神病藥[1]。與其他非典型抗精神病藥相比，氨磺必利更容易導致高泌乳素(PRL)血癥[2]。當PRL水平顯著升高(>1600 mIU/L)時易引起臨床癥狀[3]，且導致絕經前婦女性腺機能減退、閉經等嚴重不良反應[4]。本研究獲得上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會批準，對精神分裂癥患者服用氨磺必利后發(fā)生顯著PRL升高的影響因素進行分析。

1 對象和方法

1.1 對象 為2014年8月至2015年12月本中心住院治療的成年漢族精神分裂癥患者60例。入組者均符合《國際疾病分類》第10版精神分裂癥診斷標準，并由2位精神科主治以上醫(yī)生獨立診斷，診斷一致；臨床擬使用氨磺必利治療，或已有其他抗精神病藥治療>4周，擬聯(lián)合氨磺必利治療。排除妊娠/哺乳期婦女、嚴重軀體及神級系統(tǒng)疾病、有藥物依賴者。48例完成觀察并納入統(tǒng)計，其中男29例，女19例；年齡中位數(shù)為56.0歲；有吸煙習慣者8例；首發(fā)病例有6例；病程中位數(shù)為16.5年；單用氨磺必利有9例，合并1種抗精神病藥有32例，合并1種以上抗精神病藥有7例，8周時氨磺必利劑量的中位數(shù)為400 mg/d，基線體質量指數(shù)(BMI)的中位數(shù)為24.7。本人及監(jiān)護人簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療方法 氨磺必利為口服給藥，劑量均在4周內調整至目標劑量，合并其他抗精神病藥劑量不變或減少，也均在4周內調整結束。

1.2.2 血清PRL水平檢測 在患者服用氨磺必利4周和8周后清晨空腹抽取外周靜脈血測定血清PRL，采用電化學發(fā)光法。血清PRL正常值：男性≤424 mIU/L，女性≤530 mIU/L。PRL升高程度判定標準：輕微：男424～1 000 mIU/L，女：530～1 000 mIU/L；中度：1 000～1 600 mIU/L；顯著：>1 600 mIU/L[5-6]。將患者分為顯著PRL升高組(PRL>1 600 mIU/L)和非顯著PRL升高組(PRL≤1 600 mIU/L)兩組。

1.2.3 氨磺必利血藥濃度測定 在患者服用氨磺必利后4周和8周清晨空腹時使用EDTA抗凝管采外周靜脈血5 ml(氨磺必利劑量固定至少3 d，距前次服藥至少間隔12 h),使用高效液相色譜法檢測。

1.2.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0軟件包進行。所有正態(tài)分布數(shù)據采用均數(shù)±標準差表示；非正態(tài)分布數(shù)據采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示為Median(IQR75-IQR25)。正態(tài)分布數(shù)據兩組之間比較使用t檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據兩組之間比較使用Mann-Whitney秩和檢驗；所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側檢驗。

2 結果

2.1 分組情況 48例患者各有24例分別歸入顯著和非顯著PRL升高組。根據易或不易導致PRL升高(易于升高PRL藥物如：氨磺必利、利培酮、帕利哌酮和經典抗精神病藥；不易升高PRL藥物如：氯氮平、喹硫平、奧氮平、齊拉西酮和阿立哌唑)[4]的抗精神病藥使用情況，將患者分為氨磺必利合并易升高PRL藥物組、氨磺必利合并不易升高PRL藥物組及單用氨磺必利組。如合并2種抗精神病藥，選擇2種藥物中相對風險等級高的藥物歸入相應風險組。

2.2 兩組人口學及臨床資料比較 與非顯著PRL升高組比較，顯著PRL升高組的患者更年輕、氨磺必利劑量更大、女性以及基線時PRL高于正常的比例更高(P<0.05或P<0.001)；兩組藥物使用情況分組、氨磺必利血藥濃度比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3 氨磺必利致血清PRL升高的影響因素 以血清PRL升高為因變量，以性別、年齡、基線時PRL是否正常、氨磺必利劑量為自變量的Logistic回歸分析結果顯示，性別、基線時PRL是否正常2項變量進入逐步回歸方程(P<0.05或P<0.01)，女性、基線時PRL高于正常為服用氨磺必利后血清PRL顯著升高的危險因素。見表2。

表1 兩組人口學及臨床資料比較(例數(shù)，±s)

表2 氨磺必利致血清PRL升高的影響因素分析

3 討論

導致血清PRL水平升高的因素很多，例如壓力、懷孕、甲狀腺功能減低、腦垂體疾病等軀體疾病以及藥物(抗精神病藥或三環(huán)類抗抑郁藥)等[7]。但不是所有的患者服用抗精神病藥后PRL均會升高，升高的程度也有不同。一些研究[8-10]對精神疾病患者血清PRL升高的影響因素進行分析，但結果并不完全一致。

本研究回歸分析結果顯示，女性、基線時PRL高于正常為服用氨磺必利后血清PRL顯著升高的危險因素。也有其他研究[11-12]顯示女性服用氨磺必利后PRL水平較男性偏高，甚至高于男性的2倍多。Wang等[13]的研究顯示高PRL血癥更易發(fā)生于女性精神疾病患者。這些結果提示女性更易受到抗精神病藥的影響，且更易發(fā)生顯著的PRL升高。所以在給女性患者服用氨磺必利時更應關注血清PRL的變化。氨磺必利對不同性別患者PRL水平產生不同影響的機制還需進一步研究。

氨磺必利因其具有不同于其他抗精神病藥的藥理作用，主要通過腎臟代謝的獨特優(yōu)勢，目前已成為臨床醫(yī)生在聯(lián)合用藥方案時最常選擇的增效藥物。精神分裂癥患者在服用氨磺必利之前很可能已經服用了其他抗精神病藥，這些藥物也可能引起PRL的升高。Kim等[11]研究顯示服用氨磺必利后發(fā)生高PRL血癥的患者基線時平均PRL水平就高于未發(fā)生高PRL血癥的患者。結合本研究結果，提示基線時PRL水平高于正常的患者在服用氨磺必利后很可能會發(fā)生顯著PRL升高，對這些患者更應關注PRL是否會繼續(xù)升高，避免發(fā)生顯著的PRL升高。

本研究發(fā)現(xiàn)服用氨磺必利后顯著PRL升高的患者較年輕、氨磺必利劑量更高。以往也有研究[13]顯示年輕的精神分裂癥患者更容易發(fā)生高PRL血癥。但也有研究報道[12]使用低劑量(50～300 mg/d)的氨磺必利也會導致PRL升高。本研究Logistic回歸分析中，這兩個因素最后未納入最佳的回歸方程，顯示年齡和氨磺必利劑量均不是精神分裂癥患者服用氨磺必利后發(fā)生顯著PRL升高的影響因素。

抗精神病藥與PRL的升高有關。以往的研究[14-15]都是對某一種抗精神病藥聯(lián)合氨磺必利后PRL變化的報道，沒有對氨磺必利的聯(lián)合用藥方式致PRL的影響進行整體分析。本研究將聯(lián)合用藥根據升高PRL的風險分級，對合并升高PRL風險不同的藥物及單一氨磺必利治療的患者對比發(fā)現(xiàn)，顯著PRL升高的患者在不同的藥物使用方案之間無明顯差異，提示這也不是精神分裂癥患者服用氨磺必利后發(fā)生顯著PRL升高的影響因素。

綜上所述，女性、基線時PRL水平高于正常是氨磺必利致顯著PRL水平升高的危險因素。在臨床工作中對這類患者使用氨磺必利時應特別關注PRL的變化，監(jiān)測PRL，避免發(fā)生顯著的PRL升高。后續(xù)還需要更大的樣本量對現(xiàn)有的結果進行驗證。

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Study of factors for amisulpride-induced marked prolactin elevation in schizopirenia

WANG Li-hua，SUN Xiu-jia，LI Hua-fang.

Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200030，China

Objective：To investigate the factors of amisulpride-induced marked prolactin elevation in schizophrenia. Method：A total of 48 patients with schizophrenia were enrolled and treated with amisupride for 8 weeks.Level of serum prolactin was measured at baseline,week 4,and 8.Plasma concentration of amisulpride was measured at week 4,and 8.Patients were divided into two groups: marked prolactin elevation group and not marked prolactin elevation group by level of serum prolactin 1 600 mIU/L at week 8.Two groups of demographic and clinical datas were compared to analyze the factors of amisulpride-induced marked prolactin elevation in schizophrenia. Results：24 patients are grouped into marked prolactin elevation group and 24 patients are grouped into not marked prolactin elevation group.Compared with patients in not marked prolactin elevation group,the patients in marked prolactin elevation group were younger and prescribed higher doses of amisulpride and the ratio of women,prolactin elavation of baseline were significant higher(P<0.05 orP<0.01).The results of Logistic regression analysis indicated that the odds ratio of women was 13.933(95%CI：2.636-73.648,P<0.01),and the odds ratio of the basic level of prolactin above normal was 5.728 (95%CI：1.142-28.741,P<0.05). Conclusion： Women and the basic level of prolactin above normal are the risk factors of the marked prolactin elevation due to amisulpride in schizophrenia.

schizopirenia； amisulpride; prolactin

上海市重性精神病重點實驗室(13dz2260500)；上海交通大學醫(yī)學院轉化醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心(TM201506)

200030 上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心

李華芳，E-Mail：lhferyi@163.com

R749.3

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1005-3220(2017)02-0131-03

2016-04-11

2017-01-11)