張志宏 徐維瑋 王金泉

·臨床集錦·

腎病綜合征、低鉀、代謝性堿中毒

張志宏 徐維瑋 王金泉

64歲女性，四肢乏力4年，水腫1周入院。臨床表現(xiàn)大量蛋白尿，低白蛋白血癥，伴低鉀、低鎂血癥，代謝性堿中毒，低尿鈣；血漿腎素活性增高，高醛固酮血癥；腎活檢病理提示腎小球足細(xì)胞病變，一處可疑腎小球旁器肥大?；蚝Y查顯示COL4A5基因突變(823C>G)伴UMOD基因突變(1653G>C)，而SLC12A1、KCNJ1、CLCNKB和BSND及SLC12A3基因均未見異常。綜合患者臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查最后診斷為腎小球足細(xì)胞病伴失鹽性腎小管疾病。

腎病綜合征 失鹽性腎小管疾病 UMOD基因 COL4A5基因

病史摘要

現(xiàn)病史 64歲女性，因“四肢乏力4年，水腫1周”入院。4年前患者無明顯誘因勞動時(shí)出現(xiàn)四肢無力，休息后可緩解，不伴肌肉痙攣，未診治。1周前發(fā)現(xiàn)雙下肢水腫，伴尿泡沫增多。2015年10月至我科門診，查尿蛋白3+，血清白蛋白(Alb)28.2 g/L，血鉀2.7 mmol/L，肝酶及血清肌酐(SCr)正常范圍，為進(jìn)一步診治入院。病程中無肉眼血尿，無脫發(fā)、眼干口干、煩渴多飲，無皮疹、關(guān)節(jié)痛。納差，長期素食，無慢性嘔吐、腹瀉。

既往史及個(gè)人史 無高血壓、糖尿病病史，無利尿劑、緩泄劑用藥史，無吸煙、飲酒史，否認(rèn)家族性腎臟病史與近親婚配。

體格檢查 體溫36.8℃，脈搏80次/min，呼吸16次/min，血壓98/70 mmHg，身高145 cm，體重33.5 kg，未見齲齒，無口角糜爛、舌乳頭萎縮，淺表淋巴結(jié)未及腫大，心肺腹部未見特殊；雙下肢輕度水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 尿蛋白定量3.54 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)5萬/ml(多形型)，白細(xì)胞0～1/HP、管型陰性；RBP 11.1 mg/L，Cystatin C 0.89 mg/L；NGAL 79.7 μg/L,IL-18 49.55 ng/ml；尿滲量554 Osm/(kg·H2O)，尿單克隆游離輕鏈κ 210.0 mg/L，λ 100.9 mg/L，κ/λ 2.1。一次性尿液檢查：鈉133.9 mmol/L，鉀48.4 mmol/L，鈣0.98 mmol/L，尿磷8.69 mmol/L，尿肌酐4 839 μmol/L，尿葡萄糖7.92 mmol/L，尿酸2 108 μmol/L，尿氯116 mmol/L。24h尿液生化：尿鈉121 mmol/24h，尿鉀119 mmol/24h，尿氯186 mmol/24h，尿鈣2.3 mmol/24h。濾過鉀排泄分?jǐn)?shù)(FEK%)31.1%，跨腎小管鉀離子梯度(TTKG)9.05，尿鉀與尿肌酐比值(uK/Cr) 89.6 mmol/g，濾過氯排泄分?jǐn)?shù)(FECl%)2.1%。

血液

血常規(guī) Hb 121 g/L，WBC 5.9×109/L，N/L 67.7/21.8%，PLT 216×109/L。

血生化 Alb 24.2 g/L，Glo 26.2 g/L，AST 22 U/L，ALT 19 U/L；BUN 17.3 mg/dL，SCr 84 μmol/L，UA 155 μmol/L；Chol 6.40 mmol/L，TG 2.38 mmol/L，HDL-ch 0.53 mmol/L，LDL-ch 2.16 mmol/L；鉀2.7 mmol/L，鈉131 mmol/L，鎂0.6 mmol/L，鈣1.94 mmol/L，磷0.82 mmol/L，氯92.3 mmol/L，TCO229.8 mmol/L，血糖5.86 mmol/L，糖化血紅蛋白5.7%。eGFR(CKD-EPI公式) 63.05 ml/(min·1.73m2)。

免疫學(xué) IgG 8.95 g/L，IgA 2.1 g/L，IgM 0.654 g/L，ASO 32 IU/ml，RF<20 IU/ml；補(bǔ)體C31.0 g/L，C40.2 g/L；ANA、抗ds-DNA陰性，抗核抗體譜陰性。外周血淋巴細(xì)胞亞群：CD3 672個(gè)/μl，CD4 429個(gè)/μl，CD8 201個(gè)/μl，CD20 127個(gè)/μl，Treg 22個(gè)/μl?？沽字窤2受體抗體陰性。血清單克隆游離輕鏈κ 46.9 mg/L，λ 25.9 mg/L，免疫固定電泳圖譜κIgG深染但無條帶聚集。

腫瘤標(biāo)志物 甲胎蛋白、癌胚抗原、β2微球蛋白、鐵蛋白與腫瘤相關(guān)抗原CA19-9、CA125、CA15-3、CA24-2均正常范圍。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS) (立位)血漿腎素268.53 pg/ml，血漿腎素活性13.44 ng/ml·h(參考值0.93～6.56 ng/ml·h)，血管緊張素Ⅱ 317.00 pg/ml，醛固酮357.92 pg/ml(參考值40～310 pg/ml)；(臥位)血漿腎素64.41 pg/ml，血漿腎素活性 5.63 ng/ml·h(參考值0.05～0.79 ng/ml·h)，血管緊張素Ⅱ 195.24 pg/ml，醛固酮266.46 pg/ml(參考值10～160 pg/ml)。

輔助檢查

雙腎超聲 左腎108 mm×42 mm×54 mm，右腎99 mm×46 mm×49 mm，未見腎盂腎盞擴(kuò)張。肝膽胰脾超聲均未見異常。心臟超聲：二尖瓣及主動脈瓣鈣化。甲狀腺超聲：右葉囊實(shí)性團(tuán)塊，TI-RADS 超聲分級3級。胸片：左側(cè)胸膜增厚鈣化。心電圖：竇性心律，RV5+SV1>4.0 mV。

濾紙條試驗(yàn)淚液浸濕長度>10 mm，淚膜破裂時(shí)間>10s。聽力測驗(yàn)及眼部裂隙燈檢查正常。

腎活檢病理

光鏡 42個(gè)腎小球中1個(gè)球性廢棄，余腎小球節(jié)段外周袢足細(xì)胞胞質(zhì)少。系膜區(qū)增寬不明顯，毛細(xì)血管袢開放好，一處可疑球旁器肥大。灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，偶見小管上皮細(xì)胞等立方空泡變性。偶見小管萎縮、基膜增厚，管腔內(nèi)見蛋白管型，間質(zhì)散在單個(gè)核細(xì)胞浸潤，并小灶性分布，動脈未見病變(圖1、2)。

圖1 腎小球毛細(xì)血管袢開放好，系膜區(qū)增寬不明顯(Masson三色，×400)

圖2 可疑腎小球旁器肥大(↑)(Masson三色，×400)

免疫熒光 腎小球、腎小管、管間毛細(xì)血管及間質(zhì)血管均未見免疫復(fù)合物和補(bǔ)體沉積。κ、λ輕鏈染色陰性。

電鏡 腎小球足細(xì)胞病變明顯，足細(xì)胞足突融合約50%～60%，少量微絨毛化。腎小球系膜區(qū)略增寬，系膜區(qū)未見電子致密物沉積。腎小球毛細(xì)血管袢開放好，偶見內(nèi)皮下疏松、區(qū)域增寬，血管袢基膜內(nèi)皮下、上皮側(cè)未見電子致密物沉積，腎小球基膜(GBM)厚約260～440 nm，數(shù)處基膜與基膜緊貼(圖3)。

小結(jié)：腎小球足細(xì)胞病變明顯，節(jié)段基膜與基膜緊貼。

圖3 腎小球足細(xì)胞足突融合，系膜區(qū)未見電子致密物沉積(EM)

診療分析

患者臨床特點(diǎn)：(1)老年女性，起病隱匿；(2)腎臟受累表現(xiàn)雙下肢水腫，大量蛋白尿、低蛋白血癥，高脂血癥；低鉀低鎂血癥，代謝性堿中毒，尿鈣減少。根據(jù)上述特點(diǎn)，入院初步診斷為腎病綜合征。

導(dǎo)致成人腎病綜合征的原發(fā)性腎臟疾病病理類型主要有膜性腎病、足細(xì)胞病。既往我科對13 519例腎活檢資料的分析顯示膜性腎病(MN)占原發(fā)性腎小球腎炎的9.89%[1]。MN 發(fā)病年齡以>40歲多見，血清磷脂酶A2 受體抗體陽性對診斷具有重要指示作用[2]，免疫病理IgG沿GBM呈彌漫顆粒狀沉積是MN 特征性病變。足細(xì)胞病是依腎臟病理形態(tài)學(xué)特征命名的一組疾病范疇，足細(xì)胞為受損的靶細(xì)胞[3]，微小病變腎病(MCD)和局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)是其中典型代表。腎活檢病理腎小球基本正常，免疫病理腎小球系膜區(qū)和毛細(xì)血管袢無免疫復(fù)合物沉積，電鏡下見足細(xì)胞廣泛的足突融合，而GBM厚度和結(jié)構(gòu)正常。本例患者腎活檢免疫熒光染色陰性，光鏡下腎小球病變輕微，電鏡下腎小球足細(xì)胞廣泛足突融合脫落，GBM厚度和結(jié)構(gòu)正常，“腎小球足細(xì)胞病”診斷成立。

本例特殊之處在于腎病綜合征合并明顯電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，即低鉀、低鎂血癥、代謝性堿中毒和低尿鈣。結(jié)合患者病史與血液尿液檢驗(yàn)結(jié)果，高度考慮合并Gitelman綜合征(Gitelman syndrome,GS)。GS為常染色體隱性遺傳性腎小管疾病，發(fā)病機(jī)制是位于染色體長臂(16q13)的SLC12A3基因突變引起，該基因編碼噻嗪類利尿劑敏感鈉氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)子(NCCT)。NCCT功能缺陷可導(dǎo)致遠(yuǎn)曲小管重吸收NaCl障礙，腎性失鈉失氯引起血容量減少，反饋激活RASS，醛固酮敏感的鈉通道開放增加鈉離子重吸收，促進(jìn)鉀離子和氫離子分泌，導(dǎo)致低血鉀和代謝性堿中毒[4-5]。該患者在低血鉀狀態(tài)下，尿鉀排泄量并未減少，符合腎性失鉀[6-8]；患者血壓臨界偏低，RASS檢查提示高腎素活性和繼發(fā)性高醛固酮血癥，支持“GS”診斷。但需要除外以下疾?。?1)腎動脈狹窄：臨床表現(xiàn)為中重度高血壓，四肢血壓不對稱，腹部聽診聞及血管雜音等，腎動脈彩色多普勒超聲是常用篩查手段；(2)原發(fā)性醛固酮增多癥：臨床表現(xiàn)為高血壓伴低血鉀，RASS檢查顯示血和尿醛固酮增高且不被抑制，血漿腎素活性降低：(3)Liddle綜合征：是一種少見的常染色體顯性遺傳病，以高血壓、低血鉀、代謝性堿中毒、低血漿腎素和低醛固酮血癥為特征。此外，也需要與假性Bartter綜合征(BS)、GS或類GS相鑒別[9]，后者常見病因有利尿劑或緩瀉劑使用不當(dāng)、長期低氯飲食、周期性嘔吐、囊性纖維化與先天性失氯性腹瀉。排除利尿劑使用，類GS時(shí)鉀離子隨尿液、糞便或嘔吐物丟失，而腎小管無病變，尿氯排泄量均降低；而GS尿氯排泄量增高。本例患者尿鈉與尿氯不低，但尿鈣減低，更支持“GS”的診斷。

本例患者父母非近親婚配，無腎臟病家族史，腎活檢病理僅發(fā)現(xiàn)一處可疑腎小球旁器肥大。為明確診斷，對患者及其子女進(jìn)行遺傳性腎臟病相關(guān)基因篩查，結(jié)果顯示患者COL4A5基因突變(823C>G)伴UMOD基因突變(1653G>C)，而SLC12A1、KCNJ1、CLCNKB和BSND及SLC12A3基因均未見異常(表1)。

綜上考慮，最后診斷腎小球足細(xì)胞病，失鹽性腎小管疾病。治療上囑患者正常飲食，予潑尼松30 mg/d、螺內(nèi)酯120 mg/d、氯化鉀緩釋片2.0 g/d、門冬酸鉀鎂0.84 g/d。每周復(fù)查血電解質(zhì)。6周后門診復(fù)診，患者乏力癥狀緩解，尿蛋白定量0.43 g/24h，血Alb 33.2 g/L，鉀4.15 mmol/L、鎂2+1.23 mmol/L，腎功能穩(wěn)定，予激素逐漸減量，隨訪觀察中。

表1 患者及子女基因篩查結(jié)果

討 論

本病例存在兩點(diǎn)特殊性：(1)患者電解質(zhì)與酸堿平衡紊亂高度懷疑歸因于遺傳性腎小管疾病，但基因篩查結(jié)果與臨床推斷不符；(2)遺傳性腎小管疾病罕見合并腎病綜合征，腎小球足細(xì)胞病變與基因突變內(nèi)在聯(lián)系尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。

根據(jù)患者臨床表現(xiàn)與血尿檢驗(yàn)結(jié)果，首先考慮診斷GS。GS通常20歲以后發(fā)病，癥狀相對較輕，表現(xiàn)為間歇性疲乏，肌無力，也可合并軟骨鈣質(zhì)沉著。與GS相近的另一類遺傳性腎小管疾病是BS，共分為Ⅰ～Ⅴ型，相關(guān)基因分別為SLC12A1(Ⅰ型)；KCNJ1(Ⅱ型)；CLCNKB(Ⅲ型)；BSND(Ⅳ型)；CASR(Ⅴ型)。臨床對于GS、BS和類Gitelman的鑒別診斷有時(shí)較為困難。新近有研究納入基因篩查確診的30例BS(Ⅲ型)、90例GS和43例類Gitelman綜合征患者，比較三組間臨床與血尿生化結(jié)果的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)三組間年齡、血清鎂水平、尿鈣與尿肌酐比值、血漿腎素活性以及醛固酮濃度指標(biāo)上差異均顯著，且類Gitelman綜合征的FENa%與FECl%均最低[10]。有研究認(rèn)為口服氫氯噻嗪試驗(yàn)(HCT試驗(yàn))有助于三者鑒別。該研究納入基因篩查確診的GS 41例(其中兒童19例)，BS 7例(Ⅰ型5例，Ⅲ型2例)，類Gitelman綜合征3例(利尿劑使用不當(dāng)2例，慢性嘔吐1例)?；颊呓?2h后進(jìn)行水化處理(飲水10 ml/kg)并持續(xù)臥床4h，水化后30 min給予HCT 50 mg(兒童1 mg/kg)頓服，每30 min收集一次尿液共6組，分別于第1h與第4h采集靜脈血，計(jì)算服用HCT后最高FECl%與基礎(chǔ)FECl%的差值。結(jié)果38例GS患者表現(xiàn)為“HCT試驗(yàn)反應(yīng)遲鈍”，即FECl%差值<2.3%，而BS及類Gitelman綜合征患者均無該現(xiàn)象出現(xiàn)[10]。需要指出的是，HCT試驗(yàn)固然有助于鑒別診斷，但操作程序繁瑣，對于嚴(yán)重低鉀患者進(jìn)行水化和利尿處理需慎重。

一般認(rèn)為病理上見腎小球旁器肥大提示GS診斷，但也有基因篩查確診的GS病例不伴有腎小球旁器肥大[11]。遺傳性腎小管疾病確診需要確定突變基因。本例對遺傳性腎臟病有關(guān)的基因進(jìn)行篩查，結(jié)果顯示與BS發(fā)病有關(guān)的SLC12A1、KCNJ1、CLCNKB和BSND基因以及與GS發(fā)病有關(guān)的SLC12A3基因均未見異常。文獻(xiàn)報(bào)道已發(fā)現(xiàn)的SLC12A3基因突變，包括錯(cuò)義突變、剪切突變、無義突變、讀碼框位移突變，其中大部分以錯(cuò)義突變?yōu)橹?，?fù)合雜合突變多為純合子突變，無熱點(diǎn)突變[12]。本例采用的Bestseq靶向捕獲測序技術(shù)基于高通量測序，不僅檢測已知致病基因，還同時(shí)檢測數(shù)百個(gè)相關(guān)可能的致病基因。本例未能發(fā)現(xiàn)SLC12A3基因突變，尚不明確是否存在不適合該技術(shù)檢測的未知點(diǎn)突變類型或染色體平衡易位位點(diǎn)。

本例患者基因篩查意外發(fā)現(xiàn)COL4A5基因突變伴UMOD基因突變。一方面，COL4A5基因發(fā)生單個(gè)堿基錯(cuò)義突變，編碼第275號氨基酸由精氨酸(Arg)變?yōu)楦拾彼?Gly)?，F(xiàn)已明確，COL4A5基因突變與X連鎖顯性遺傳型Alport綜合征有關(guān)[13]。Alport綜合征以腎小球源性血尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，腎活檢病理電鏡下GBM廣泛增厚伴致密層分裂為其典型病變，應(yīng)用特異性的抗Ⅳ型膠原不同α鏈的抗體進(jìn)行免疫熒光檢查，GBMα3與α5鏈節(jié)段缺失。本例患者雖檢出COL4A5基因突變，但缺乏腎病家族史和血尿現(xiàn)病史，眼耳檢查未見異常，腎組織Ⅳ型膠原染色與電鏡超微結(jié)構(gòu)均未觀察到Alport綜合征典型表現(xiàn)，故不支持Alport綜合征診斷。但新近發(fā)現(xiàn)COL4A5基因與成人FSGS樣病變之間存在某種關(guān)聯(lián)。采用新一代靶向測序技術(shù)對來自76個(gè)家庭(其中24個(gè)家庭有腎病家族史)的81名FSGS樣病變成人患者進(jìn)行Ⅳ型膠原相關(guān)基因篩查，結(jié)果在6個(gè)家庭8名成員中檢測出合并COL4A 3～5基因突變[14]。另一方面，本例患者UMOD基因也發(fā)生單個(gè)堿基錯(cuò)義突變，編碼第551號氨基酸由谷氨酰胺(Gln)變?yōu)榻M氨酸(His)。UMOD基因突變與常染色體顯性遺傳小管間質(zhì)性腎病-尿調(diào)節(jié)素型(ADTKD-UMOD)[15-17]發(fā)病有關(guān)。UMOD基因定位于16p.12.3，正常情況下調(diào)控髓袢升支粗段小管上皮細(xì)胞編碼Tamm-Horsfall蛋白(也稱尿調(diào)節(jié)素)。UMOD基因錯(cuò)義突變可導(dǎo)致折疊錯(cuò)誤的蛋白前體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)積聚，也可干擾Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)體向腔面膜轉(zhuǎn)移，從而引起該段小管電解質(zhì)重吸收和尿液濃縮障礙，繼而反饋性增加近端小管電解質(zhì)與尿酸重吸收?；颊叩湫团R床表現(xiàn)為高尿酸血癥、痛風(fēng)和腎功能不全，腎活檢病理提示間質(zhì)纖維化、小管萎縮，常規(guī)免疫熒光檢查陰性，以特異性抗UMOD抗體染色在小管升支粗段上皮細(xì)胞可見折疊錯(cuò)誤的Tamm-Horsfall蛋白積聚。本例患者實(shí)驗(yàn)室檢查腎功能基本正常，無高尿酸血癥，無腎臟病家族史，穿刺腎組織間質(zhì)無明顯纖維化，不支持ADTKD-UMOD診斷。

本文報(bào)告病例腎活檢病理明確存在腎小球足細(xì)胞病變，經(jīng)激素誘導(dǎo)后蛋白尿緩解，但COL4A5基因與GBM，UMOD基因與腎小管之間的內(nèi)在聯(lián)系，不能完全否認(rèn)基因突變在其中的影響。既往觀點(diǎn)認(rèn)為經(jīng)典的失鹽性腎小管病變不會累及腎小球，與腎小球源性蛋白尿無關(guān)[18]。然而，從腎臟病理角度已觀察到足細(xì)胞病變與GS共存，涉及到局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)[19-20]與C1q腎病[21]。通過敲除SLC12A3基因的小鼠模型，也觀察到GBM出現(xiàn)節(jié)段性增厚，內(nèi)在機(jī)制推測為RASS激活與低鉀血癥對足細(xì)胞的損傷作用[19]。

遺憾的是我們未能獲得患者父母的遺傳信息，對患者基因突變遺傳背景無法準(zhǔn)確把握?；颊咦优杭澳蛞夯?yàn)均未見異常，但其子X染色體COL4A5基因錯(cuò)義突變，子女UMOD基因均雜合突變，需要隨訪觀察。

小結(jié)：本文報(bào)告1例老年女性患者，臨床表現(xiàn)腎病綜合征伴低鉀、低鎂血癥和代謝性堿中毒，尿鈣減少，血漿腎素活性增高伴繼發(fā)性高醛固酮血癥；腎活檢病理提示腎小球足細(xì)胞病變伴一處可疑腎小球旁器增生；基因篩查顯示UMOD與COL4A5基因錯(cuò)義突變，最終診斷為腎小球足細(xì)胞病，失鹽性腎小管病變。經(jīng)激素、糾正電解質(zhì)紊亂等治療，病情緩解。本例充分反映了遺傳性腎小管疾病的遺傳變異性與表觀差異性，值得臨床關(guān)注。

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(本文編輯 莫 非 律 舟)

Nephrotic syndrome with hypokalaemia and metabolic alkalosis

ZHANGZhihong,XUWeiwei,WANGJinquan

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDisease，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016，China

A 64-year-old woman was referred to our hospital due to muscular weakness for four years and episodes of edema for one week. Laboratory tests showed macroalbuminuria, hypoalbuminemia, hypokalaemia, hypomagnesaemia, hypocalciuria, metabolic alkalosis, hyperreninemia, and hyperaldosteronism. Her renal biopsy revealed podocytopathy with hyperplasia of the juxtaglomerular apparatus. Genetic testing was performed and heterozygous mutations were found in UMOD and COL4A5 gene rather than SLC12A1, KCNJ1, CLCNKB, BSND and SLC12A3 gene. The final diagnosis for this patient was podocytopathy and salt-losing tubulopathy. We discuss the association of mutation in the UMOD and COL4A5 gene with glomerular proteinuria and salt-losing tubulopathies.

nephrotic syndrome salt-losing tubulopathy UMOD gene COL4A5 gene

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.02.020

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-03-24