劉 蕾 樂(lè)偉波 徐孝東 劉正釗 秦華章 周敏林 施勁松 李麗娟 諶達(dá)程 任 強(qiáng) 劉志紅

特發(fā)性膜性腎病凝血功能障礙與血小板功能亢進(jìn)的關(guān)聯(lián)

劉 蕾 樂(lè)偉波 徐孝東 劉正釗 秦華章 周敏林 施勁松 李麗娟 諶達(dá)程 任 強(qiáng) 劉志紅

目的：探討特發(fā)性膜性腎病患者凝血功能障礙的具體表現(xiàn)及影響因素。 方法：回顧性分析2012年1月至2016年9月在南京總醫(yī)院國(guó)家腎臟病臨床研究中心經(jīng)腎活檢確診的242例腎病綜合征狀態(tài)的特發(fā)性膜性腎病患者血栓彈力圖R時(shí)間、K時(shí)間、α 角、MA值和CI，并將81例蛋白尿定量≤1 g/24h的特發(fā)性膜性腎病患者作為對(duì)照組。 結(jié)果：組間比較提示腎病綜合征狀態(tài)的特發(fā)性膜性腎病患者M(jìn)A值顯著高于對(duì)照組(69.6 mmvs65.1 mm，P<0.01)，而兩組之間R時(shí)間無(wú)明顯差異(6.0 minvs6.1 min，P=0.72)。單因素線性相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，腎病綜合征狀態(tài)的特發(fā)性膜性腎病患者血清白蛋白水平與血栓彈力圖的MA值(r=-0.19，P<0.01)、α 角(r=-0.16，P=0.01)和CI(r=-0.13，P=0.05)呈負(fù)相關(guān)，與K時(shí)間(r=0.12，P=0.06)呈正相關(guān)，與R時(shí)間(r=0.01，P=0.87)無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。多元線性回歸分析提示血白蛋白是特發(fā)性膜性腎病患者M(jìn)A值的獨(dú)立相關(guān)因素。在腎病綜合征狀態(tài)的特發(fā)性膜性腎病患者中，抗磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體陽(yáng)性組和PLA2R抗體陰性組之間各項(xiàng)臨床指標(biāo)和血栓彈力圖指標(biāo)均無(wú)明顯差異。 結(jié)論：特發(fā)性膜性腎病患者凝血功能障礙與血小板功能亢進(jìn)關(guān)系密切，而血小板功能亢進(jìn)與腎病綜合征狀態(tài)有關(guān)，與抗PLA2R抗體無(wú)明顯關(guān)系。提示抗凝治療聯(lián)合抗血小板治療可能會(huì)減少特發(fā)性膜性腎病患者血栓事件的發(fā)生率。

特發(fā)性膜性腎病 腎病綜合征 血小板功能亢進(jìn) 血栓彈力圖

血栓栓塞是腎病綜合征(NS)患者最常見(jiàn)且最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[1-2]。高凝狀態(tài)是血栓發(fā)生的基礎(chǔ)，主流觀點(diǎn)認(rèn)為血漿抗凝與促凝因子失衡是NS患者血栓發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)[3-5]。在NS的各種病理類(lèi)型中，膜性腎病(MN)的血栓發(fā)生率最高[1,3,6-7]。2012年KDIGO指南提出對(duì)MN患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，推薦口服華法林，但證據(jù)等級(jí)較低(2C)，加上華法林治療窗窄、個(gè)體劑量差異大、易與其他食物藥物相互作用及需監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等因素，使得MN患者血栓的預(yù)防和治療成為困擾臨床醫(yī)生的一大難題。

血栓彈力圖(TEG) 是一種能夠動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)整個(gè)凝血過(guò)程的分析儀，可以對(duì)凝血全過(guò)程及血小板聚集功能進(jìn)行全面檢測(cè)，近年來(lái)用于預(yù)測(cè)心臟手術(shù)術(shù)后血栓風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。本文將通過(guò)TEG來(lái)評(píng)估不同疾病狀態(tài)下的特發(fā)性膜性腎病(IMN)患者的凝血功能，進(jìn)一步探索IMN患者高凝狀態(tài)的特征和影響因素。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象 回顧性納入2012年1月至2016年9月在南京總醫(yī)院國(guó)家腎臟病臨床研究中心腎活檢前行TEG檢測(cè)的NS狀態(tài)的IMN患者242例(NS-IMN組)，此外，在此期間選擇81例腎活檢前行TEG檢測(cè)時(shí)尿蛋白定量≤1 g/24h的IMN患者作為對(duì)照組。兩組入選標(biāo)準(zhǔn)均滿足：(1)根據(jù)光鏡、免疫熒光和電鏡結(jié)果確診為MN，臨床上排除了繼發(fā)因素如狼瘡、乙肝和腫瘤等；(2)TEG檢測(cè)前48h內(nèi)未使用過(guò)肝素、低分子肝素等抗凝藥物，一周內(nèi)未使用過(guò)抗血小板藥物。

臨床指標(biāo) 年齡、性別、血紅蛋白(Hb)、血細(xì)胞比容(Hct)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、總膽固醇、三酰甘油、尿酸、血清白蛋白(Alb)、尿蛋白定量、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(Fib)及血清抗磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體等，并應(yīng)用EPI公式計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)[10]。NS狀態(tài)定義為蛋白尿定量>3.5 g/24h同時(shí)Alb<30 g/L。

TEG指標(biāo)含義 (1)R時(shí)間(min)：指血樣放入分析儀開(kāi)始到第一塊纖維蛋白凝塊形成的時(shí)間，反映參加凝血啟動(dòng)階段的凝血因子的作用，正常值5～10 min；(2)K時(shí)間(min)：指從R時(shí)間終點(diǎn)至描記幅度達(dá)20 mm所需的時(shí)間，反映血凝塊形成速率，K時(shí)間受纖維蛋白和血小板的共同作用，其中以纖維蛋白功能為主，正常值1～3 min；(3)α 角：指從R時(shí)間終點(diǎn)至描記圖最大曲線弧度做切線與水平線的夾角，與K時(shí)間意義相同，正常值53°～72°；(4)最大振幅(MA)值(mm)：是描記圖上的最大振幅，主要反映血小板的聚集功能，受Fib和血小板影響，血小板的作用要比Fib大，正常值50～70 mm；(5)凝血綜合指數(shù)(CI)：反應(yīng)凝血綜合狀態(tài)，<-3為低凝，-3～3為正常，>3為高凝。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較應(yīng)用Mann-Whitney檢驗(yàn)。分類(lèi)變量采用頻數(shù)和頻率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。Pearson’s和Spearman’s相關(guān)分析研究TEG指標(biāo)和臨床其他指標(biāo)的關(guān)系。多元逐步回歸分析影響MA值的因素。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組基線資料和凝血參數(shù) NS-IMN組患者242例，對(duì)照組81例，各項(xiàng)臨床指標(biāo)見(jiàn)表1。TEG指標(biāo)中，NS-IMN組和對(duì)照組除了K時(shí)間(1.4 minvs1.4 min，P=0.03)、α 角(70.4°vs69.0°，P<0.01)和CI值(1.7vs0.8，P<0.01)有差異顯著之外， MA值(69.6 mmvs65.1 mm，P<0.01)的差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組之間R時(shí)間(6.0 minvs6.1 min，P=0.72)無(wú)明顯差異(圖1)。

表1 NS-IMN組和對(duì)照組患者的基本臨床指標(biāo)

NS:腎病綜合征;IMN:特發(fā)性膜性腎??；eGFR ：腎小球?yàn)V過(guò)率估算值；PLA2R抗體：磷脂酶A2受體抗體；PT：凝血酶原時(shí) 間；APTT：活化部分凝血酶原時(shí)間；TT：凝血酶時(shí)間；Fib：纖維蛋白原；*:306例患者擁有完整的常規(guī)凝血指標(biāo)數(shù)據(jù)(NS組229例，對(duì)照組77例)

圖1 兩組患者TEG指標(biāo)的比較NS:腎病綜合征；IMN：特發(fā)性膜性腎?。籘EG：血栓彈力圖

圖2 NS-IMN患者的Alb與TEG指標(biāo)的相關(guān)性NS-IMN:腎病綜合征狀態(tài)的特發(fā)性膜性腎病患者；Alb：血清白蛋白；TEG：血栓彈力圖

凝血與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析 對(duì)242例NS-IMN患者的TEG指標(biāo)與臨床指標(biāo)進(jìn)行了單因素線性相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)Alb與MA值、α 角和CI呈負(fù)相關(guān)，與K時(shí)間呈正相關(guān)，而與R時(shí)間無(wú)明顯相關(guān)性(圖2)。在229例有普通凝血檢測(cè)結(jié)果的NS-IMN患者中，單因素線性相關(guān)分析提示Alb與APTT(r=-0.05，P=0.50)無(wú)明顯相關(guān)性，與PT(r=-0.13，P=0.05)、TT(r=-0.16，P=0.02)、Fib(r=-0.24，P<0.01)呈負(fù)相關(guān)。Hct與R時(shí)間無(wú)明顯相關(guān)關(guān)系，與MA值、α 角及CI呈負(fù)相關(guān)，與K時(shí)間呈正相關(guān)。PLT與R時(shí)間無(wú)明顯相關(guān)關(guān)系，與K時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，與MA值、α 角及CI呈正相關(guān)。

NS-IMN患者的MA值與各臨床指標(biāo)的多元線性回歸分析 為探索NS-IMN患者M(jìn)A值的影響因素，多元線性回歸分析提示校正性別、eGFR、抗PLA2R后，Alb與MA值(β=-0.25，P=0.03)獨(dú)立相關(guān)，但其與R時(shí)間、K時(shí)間、α 角和CI值無(wú)明顯相關(guān)(表2)，提示Alb是NS-IMN患者血小板功能亢進(jìn)的獨(dú)立相關(guān)因素。

表2 NS-IMN患者M(jìn)A值與臨床指標(biāo)的多元線性回歸分析

NS-IMN：腎病綜合征狀態(tài)的特發(fā)性膜性腎病患者；PLT：血小板計(jì)數(shù)；Hct：紅細(xì)胞比容；Alb：血清白蛋白；β：多元回歸分析的非標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)

PLA2R抗體陽(yáng)性組和陰性組的NS-IMN患者臨床指標(biāo)和TEG指標(biāo)之間的比較 將242例NS-IMN患者根據(jù)PLA2R抗體分為抗PLA2R陽(yáng)性組(170例)與抗PLA2R陰性組(70例)，發(fā)現(xiàn)兩組之間臨床指標(biāo)和TEG指標(biāo)均無(wú)明顯差異，提示PLA2R抗體對(duì)NS-IMN患者血小板功能亢進(jìn)明顯無(wú)影響，進(jìn)一步提示MA值差異可能與NS狀態(tài)有關(guān)。

MA≤70 mm組和MA>70 mm組的NS-IMN患者臨床指標(biāo)和TEG指標(biāo)的比較 將242例NS-IMN患者根據(jù)MA值分為MA≤70 mm組(129例)和 MA>70 mm組(113例)。和MA≤70 mm組相比較，MA>70 mm組患者的腎功能更差，Hb和Hct更低，而PLT和三酰甘油更高，兩組之間Alb和尿蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

討 論

IMN患者血栓的預(yù)防和治療是困擾臨床醫(yī)生的一大難題。Loscalzo[11]認(rèn)為NS患者血栓形成機(jī)制主要是大量蛋白尿?qū)е乱种蒲ㄐ纬傻牡鞍讖哪蛑衼G失，如抗凝血酶Ⅲ[12]、蛋白C和蛋白S[13]；以及低蛋白血癥導(dǎo)致促血栓因子代償性增加如V因子和vWF等[6]。此外，血小板功能亢進(jìn)也涉及其中，表現(xiàn)為血小板聚集性增高，活性物質(zhì)釋放增多，血小板表面激活相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)增加[5,14]。

表3 MA≤70 mm組和MA>70 mm組NS-IMN患者臨床指標(biāo)的比較

NS-IMN：腎病綜合征狀態(tài)的特發(fā)性膜性腎病患者； eGFR ：估算的腎小球?yàn)V過(guò)率

在MN患者的血栓機(jī)制研究中，Huang等[15-16]發(fā)現(xiàn)相對(duì)于微小病變腎病患者和正常人，MN患者的高凝狀態(tài)更為明顯，低白蛋白血癥是MN患者高凝狀態(tài)的主要原因。Li等[17]的研究提示對(duì)于NS狀態(tài)的MN患者，D-二聚體、蛋白尿及蛋白尿/血白蛋白比值是其靜脈血栓發(fā)展的危險(xiǎn)因素。然而Mahmoodi等[7]發(fā)現(xiàn)對(duì)于NS狀態(tài)的MN患者而言，Alb和尿蛋白與MN患者靜脈血栓的發(fā)生有一定相關(guān)性，但并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見(jiàn)，關(guān)于MN患者靜脈血栓機(jī)制的研究還存在諸多爭(zhēng)議。

本研究結(jié)果表明，Alb是NS-IMN患者血小板功能亢進(jìn)的獨(dú)立相關(guān)因素。IMN患者凝血功能障礙與血小板功能亢進(jìn)的關(guān)系密切，而其血小板功能亢進(jìn)與其當(dāng)時(shí)是否處于NS狀態(tài)有關(guān)，與PLA2R抗體無(wú)關(guān)，其機(jī)制可能是低白蛋白血癥增加花生四烯酸(arachidonic acid，AA)的生物利用度。AA來(lái)源于膜磷脂，在血小板激活劑的作用下生成血栓烷A2(TXA2)，TXA2進(jìn)一步促進(jìn)血小板的激活和聚集，當(dāng)Alb水平降低時(shí)，游離AA增加，AA的生物利用度增加，因此血小板的聚集性增高[18-19]。在凝血指標(biāo)方面，APTT是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的篩查試驗(yàn)，TEG檢測(cè)是通過(guò)加入高嶺土來(lái)激活凝血途經(jīng)，理論上只激活內(nèi)源性凝血途經(jīng)。本研究中NS-IMN組患者和對(duì)照組之間APTT無(wú)明顯差異，與兩組之間R時(shí)間也無(wú)明顯差異相符。NS-IMN和對(duì)照組之間PLA2R抗體陽(yáng)性率差異較大，考慮與特發(fā)性膜性腎病的病程有關(guān)。Qin等[20]的研究提示PLA2R抗體水平和IMN病程有關(guān)，對(duì)照組患者尿蛋白≤1 g/24h，在整個(gè)IMN病程中處于緩解狀態(tài)，整體PLA2R抗體水平較NS-IMN患者低，對(duì)照組中部分患者出現(xiàn)抗體轉(zhuǎn)陰，因此兩組PLA2R抗體陽(yáng)性率差異較大。

對(duì)于靜脈血栓的治療，INSPIRE研究表明校正治療依從性后，抗血小板藥物阿司匹林可減少42%的原發(fā)性靜脈血栓的復(fù)發(fā)率[21]。因此有研究者建議對(duì)于Alb<25 g/L的NS-IMN患者，若出血風(fēng)險(xiǎn)低則使用華法林抗凝，風(fēng)險(xiǎn)高則使用阿司匹林治療。而對(duì)于Alb 25～32 g/L的IMN患者，若動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)較高，也可使用阿司匹林[22]。目前IMN患者預(yù)防性抗凝藥物是低分子肝素、華法林及利伐沙班，三種均針對(duì)凝血因子。低分子肝素需皮下注射，患者依從性偏低，華法林出血風(fēng)險(xiǎn)較大，而利伐沙班性價(jià)略低?？寡“逅幬餅榭诜苿詢r(jià)比高，出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林低，因此對(duì)于需要長(zhǎng)期院外抗凝的患者，抗血小板藥物可作為選擇之一。

對(duì)于常規(guī)抗凝聯(lián)合抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn)，Mega等[23]的臨床試驗(yàn)提示在急性冠脈綜合征患者病情穩(wěn)定后的長(zhǎng)期抗凝治療中，接受利伐沙班+抗血小板藥治療的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于利伐沙班+安慰劑的患者較高，風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴(lài)性增大。但通過(guò)對(duì)利伐沙班進(jìn)行劑量調(diào)整，可在保證抗凝效果的基礎(chǔ)上降低出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也降低治療成本。

本研究的局限性在于其回顧性分析的屬性，部分研究對(duì)象時(shí)間較久遠(yuǎn)，未行腎組織PLA2R抗原檢測(cè)。此外，部分患者沒(méi)有規(guī)律隨訪其血栓事件的發(fā)生，這也是本研究最大的缺陷。本研究入組時(shí)剔除了TEG檢測(cè)前48h內(nèi)使用過(guò)抗凝藥物，一周內(nèi)使用過(guò)抗血小板藥物的患者，雖然避免藥物對(duì)TEG結(jié)果的影響，但也意味著可能排除了部分已發(fā)生靜脈血栓或者明顯高凝狀態(tài)的患者，低估了IMN患者高凝狀態(tài)的程度和血栓發(fā)生率。

小結(jié)：血小板功能亢進(jìn)在NS-IMN患者凝血功能障礙中起重要作用，尤其是高M(jìn)A值患者，抗凝聯(lián)合抗血小板治療可能會(huì)為其帶來(lái)臨床獲益，但仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。

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(本文編輯 凡 心)

Coagulation disorders and platelet hyperactivity in idiopathic membranous nephropathy

LIULei，LEWeibo，XUXiaodong，LIUZhengzhao，QINHuazhang，ZHOUMinlin，SHIJinsong，LILijuan，CHENDacheng，RENQiang，LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016，China

LIUZhihong(E-mail：liuzhihong@nju.edu.cn)

Objective：To investigate the specific manifestation and influencing factors of the coagulation disorders in patients with idiopathic membranous nephropathy (IMN). Methodology：Two hundred forty two patients with nephrotic syndrome, who were diagnosed as IMN by renal biopsy from January 2012 to September 2016 in our clinical research center, were enrolled into this respective study. Their R time, K time, α angle, MA value, and coagulation index (CI) in thrombrone-lastogram (TEG) were analyzed. Besides, 81 IMN patients with 24h urinary protein less than 1g were regarded as control group. Results：Significant difference was noticed in MA value between IMN with nephrotic syndrome group and control group (69.6vs65.1 mm，P<0.01), but not in R time(6.0vs6.1 min，P=0.72). With regard to IMN patients with nephrotic syndrome, correlation analysis showed that serum albumin was negatively related to MA value(r=-0.19，P<0.01), α angle(r=-0.16，P=0.01)and CI(r=-0.13，P=0.05), positively related to K time(r=0.12，P=0.06), but not related to R time(r=0.01，P=0.87). Multiple linear regression analysis indicated that serum albumin was an independent relevant factor of platelet hyperactivity in IMN. And there were no differences in all the clinical characteristics and TEG parameters between anti-PLA2R(+)and anti-PLA2R(-) IMN patients with nephrotic syndrome. Conclusion：Platelet hyperactivity is correlated closely to the coagulation disorders of IMN. Platelet hyperactivity is related to nephrotic syndrome state, but not PLA2R antibody. These results indicate that combination of anticoagulant and anti-platelet therapy may decrease the incidence of thromboembolic events in IMN.

idiopathic membranous nephropathy nephrotic syndrome platelet hyperactivity thromboelastogram

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.02.002

國(guó)家自然科學(xué)基金(81500547);國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題(2015BAI12B02,2015BAI12B05)；江蘇省科技計(jì)劃項(xiàng)目(BE2016747)

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 碩士研究生(劉 蕾)，國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

劉志紅(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

2017-01-23

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