蘇日古嘎 呂軍好 陳江華 吳建永

程序性活檢在腎移植受者中的應(yīng)用

蘇日古嘎 呂軍好 陳江華 吳建永

目的：通過Meta分析及系統(tǒng)性評價的方法為程序性活檢在腎移植受者中的應(yīng)用價值提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。 方法：采用電子檢索進(jìn)行文獻(xiàn)初檢，電子檢索數(shù)據(jù)庫有Medline數(shù)據(jù)庫、Embase和Cochrane圖書館。納入涉及程序性活檢在腎移植受者中應(yīng)用的隨機(jī)對照研究(RCT)，數(shù)據(jù)由兩名作者獨立提取，納入研究的偏倚風(fēng)險采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行評估，使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的專用RevMan5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析。 結(jié)果：納入5篇關(guān)于程序性活檢在腎移植受者中的應(yīng)用的RCT。在程序性活檢對腎移植受者移植腎存活率、腎功能的影響進(jìn)行了Meta分析，并從文獻(xiàn)中提取亞臨床排異、鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(CNI)中毒、BK病毒相關(guān)性腎病、程序性活檢的不良反應(yīng)及患者對程序性活檢的順應(yīng)性等的發(fā)病學(xué)資料進(jìn)行合并分析。Meta分析的結(jié)果提示：程序性活檢可提高移植腎存活率，降低移植腎丟失率(RR 0.43,95%CI 0.26～0.70，P<0.001)。程序性活檢可使血清肌酐降低38.21 μmol/L(95%CI 54.83～21.60，P<0.001)。 結(jié)論：程序性活檢可發(fā)現(xiàn)亞臨床階段的排異反應(yīng)、BK病毒感染、CNI中毒等疾病。對這些疾病的發(fā)現(xiàn)和及時干預(yù)可提高移植腎存活率。程序性活檢可能提高長期腎功能，尤其是以環(huán)孢素為主要基礎(chǔ)免疫抑制劑的患者。程序性活檢嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低，可以認(rèn)為是一個比較安全的臨床措施。

腎移植 程序性活檢 亞臨床排異反應(yīng) BK病毒感染

腎移植后出現(xiàn)明顯腎功能異常時，移植腎活檢可指導(dǎo)診斷及治療，稱之為指示性移植腎活檢。相對于此，程序性活檢是指在腎功能正常的腎移植受者中，在固定的隨訪時間點實施的腎臟活檢。腎移植后程序性活檢的應(yīng)用目前還是一個爭議性的論題。對移植后受者行程序性活檢發(fā)現(xiàn)，一些亞臨床病理損害并予相應(yīng)治療能否改善患者及移植腎預(yù)后，程序性活檢作為一個常規(guī)措施應(yīng)用于臨床是否必要等目前尚無統(tǒng)一的認(rèn)識。

并非所有的腎臟病理改變都伴隨臨床腎功能異常。而持續(xù)隱匿的亞臨床損害最終可能影響移植腎預(yù)后[1-4]。因此，利用程序性活檢發(fā)現(xiàn)亞臨床的病理異常似乎對長期腎功能及移植腎存活率有益。但諸多因素并不支持其作為常規(guī)監(jiān)督措施應(yīng)用于臨床。比如，有些學(xué)者認(rèn)為隨著目前免疫抑制劑抗排異療效的增強(qiáng)亞臨床排異的發(fā)生率較前下降；亞臨床病理表現(xiàn)受病理診斷者主觀影響較大；又如目前多種分子標(biāo)志物的發(fā)展可避免這項侵入性操作所帶來的不良反應(yīng)[5-7]。雖然目前認(rèn)為程序性活檢極少引起移植腎丟失或產(chǎn)生其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如腎實質(zhì)破裂出血、泌尿系梗阻及腹膜炎等。但仍給臨床醫(yī)生及患者帶來顧慮。本文旨在通過對相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)性評價，為程序性活檢在腎移植患者中的應(yīng)用價值提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

對象和方法

納入標(biāo)準(zhǔn) (1)納入研究類型：隨機(jī)對照研究 (RCT);(2)納入研究對象類型：首次或2次、活體或尸體腎移植受者；(3)實驗組干預(yù)措施：腎移植術(shù)后至少行一次程序性/非指示性活檢，并對異常病理改變予相關(guān)治療；(4)實驗納入同一時期平行的對照組；(5)明確交代隨訪時間。

排除標(biāo)準(zhǔn) (1)無對照的試驗、歷史性對照試驗、非RCT；(2)包括腎臟在內(nèi)的多器官聯(lián)合移植。

文獻(xiàn)檢索 檢索的數(shù)據(jù)庫包括：Medline數(shù)據(jù)庫、Embase、Cochrane圖書館，檢索的時間限制在1970年至2014年4月，檢索無語種限制。

檢索策略 以主題詞或關(guān)鍵詞為“protocol，surveillance，serial”,“biopsy，histology，pathology，nephropathy”，“kidney transplantation”等進(jìn)行檢索。根據(jù)檢索結(jié)果，仔細(xì)閱讀所檢索到的全部文獻(xiàn)研究的題目和摘要，根據(jù)事先制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行首次篩選，刪除無關(guān)文獻(xiàn)，對于初篩選出來的可能合格的文獻(xiàn)進(jìn)一步獲取全文，仔細(xì)閱讀和評估文獻(xiàn)全文的方法學(xué)部分，提取文獻(xiàn)中的相關(guān)信息，以確定文獻(xiàn)研究是否符合本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行篩選。運(yùn)用文獻(xiàn)擴(kuò)展功能從綜述文獻(xiàn)或已有文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)中進(jìn)一步獲取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估 用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險評估。評估包括6個方面：(1)隨機(jī)分配方法；(2)分配方法隱藏；(3)對研究對象、研究結(jié)果測量者采用盲法；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；(5)選擇性報告研究結(jié)果；(6)其他偏倚來源。

統(tǒng)計學(xué)分析 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的專用RevMan 5.0進(jìn)行統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析。試驗結(jié)果無異質(zhì)性時，選擇固定效應(yīng)模型(Fixed effects model)作Meta分析，試驗結(jié)果有異質(zhì)性時，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型作分析并表述。對二分類資料，選用相對比(RR)，計算95%可信區(qū)間(CI)。異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗和I2值進(jìn)行評價；對連續(xù)變量，采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為效應(yīng)指標(biāo)。用Meta分析圖展示結(jié)果，對潛在發(fā)表偏倚用“漏斗圖”進(jìn)行分析(納入文獻(xiàn)數(shù)大于10篇時)。

結(jié) 果

納入文獻(xiàn)數(shù)量及偏倚風(fēng)險評估 共檢出2 207篇引文，通過閱讀標(biāo)題和摘要初步篩出109 篇進(jìn)行了全文閱讀，最終納入5篇RCT。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。5篇文章均未交代隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法及是否隱藏分配方案。3篇文章未提及是否實施盲法，2篇研究實施了盲法[8-9]。5篇文獻(xiàn)中主要研究結(jié)局均被報道，故認(rèn)為不存在研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整偏倚和選擇性偏倚。5篇文章未發(fā)現(xiàn)有其他偏倚來源。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

RCT：隨機(jī)對照研究；CSA:環(huán)孢素 AZA：硫唑嘌呤；P：激素；Tac：他克莫司；MMF：嗎替麥考酚酸酯

程序性活檢影響移植腎存活率的Meta分析 5篇文獻(xiàn)中有4篇比較了程序性活檢組與對照組之間移植腎丟失率。1篇報道的是移植后1年的移植腎丟失率[9]。有2篇所統(tǒng)計的移植腎丟失率為移植后2年[8，10]，另一篇為移植后5年的移植腎丟失率[11]。Meta分析的結(jié)果顯示程序性活檢組較對照組，其移植腎丟失率下降(RR 0.43,95%CI 0.26～0.70，P<0.001)。組間沒有明顯異質(zhì)性(圖1)。

程序性活檢對移植腎功能的影響的Meta分析 有4篇文獻(xiàn)提供了程序性活檢組與對照組在最后隨訪時間點的血肌酐數(shù)據(jù)。從原文中提取這些數(shù)據(jù)并進(jìn)行了Meta分析。因4篇文獻(xiàn)組間異質(zhì)性較大,故采用了隨機(jī)模型進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示程序性活檢組與對照組比較，其血清肌酐降低38.21μmol/L(95%CI 54.83～21.60，P<0.001)(圖2)。

圖1 程序性活檢對移植腎存活率的影響(以移植腎丟失率表示)

圖2 程序性活檢對受者血清肌酐的影響

亞臨床排異的發(fā)生率/檢出率 5篇文獻(xiàn)提供了亞臨床排異發(fā)生率的數(shù)據(jù)(表2)。移植后亞臨床排異的發(fā)生率為3%～56%。移植后1月、3月、6月亞臨床排異的發(fā)生率分別為7.1%～54.3%，9.5%～52.9%,3.2%～48.5%。

程序性活檢對鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(CNI)中毒的檢出率 程序性活檢對CNI中毒的發(fā)現(xiàn)率為0～29%(表2)。

表2 程序性活檢對CNI中毒、亞臨床排異的檢出率[n(%)]

CNI：鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑；RCT：隨機(jī)對照研究

BK病毒(BKV)感染 3篇文獻(xiàn)中提及了腎移植后BKV相關(guān)性腎病的發(fā)生率，分別為2.3%(3/132)[11]、1.4%(3/218)[8]和2.0%(2/102)[12]。

程序性活檢導(dǎo)致的不良反應(yīng) 程序性活檢引起的不良反應(yīng)的發(fā)生率為1.1%～10%。共有25例不良反應(yīng)報道，21例為暫時性肉眼血尿，未進(jìn)行輸血等治療。有3例為超聲發(fā)現(xiàn)的動靜脈瘺，均自行緩解。有1例為活檢后3月發(fā)生的考慮為因血凝塊引起的泌尿系梗阻。無一例因不良反應(yīng)而發(fā)生移植腎丟失或死亡。

討 論

本文通過檢索及篩選納入5篇關(guān)于程序性活檢在腎移植受者中的應(yīng)用的RCT，并對這5篇文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析及系統(tǒng)性評價。對程序性活檢對腎移植受者移植腎存活率、腎功能的影響進(jìn)行了Meta分析，并從文獻(xiàn)中提取亞臨床排異、BKV相關(guān)性腎病、程序性活檢的不良反應(yīng)等方面進(jìn)行了合并分析。Meta分析的結(jié)果提示：程序性活檢可以提高移植腎存活率，降低移植腎丟失率；程序性活檢可降低血清肌酐。

本文納入的5篇RCT中移植后亞臨床排異的發(fā)生率3%～56%，各研究之間亞臨床排異的發(fā)生率變化較大。造成這種差異的可能因素包括：活檢時間點的不同，HLA錯配位數(shù)的不同和基礎(chǔ)免疫抑制方案的不同。在一項樣本量為119例的胰腎聯(lián)合移植的患者中的研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)免疫抑制劑在對移植后1月內(nèi)亞臨床排異的發(fā)生率并無影響，而在移植后3月時的程序性活檢結(jié)果顯示他克莫司和酶酚酸酯合用的抗排異方案較環(huán)孢霉素和硫唑嘌呤合用的抗排異方案，可使亞臨床排異的發(fā)生率降低20倍[1]。本文由于納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，未能對程序性活檢對腎功能的影響就免疫抑制劑的不同分亞組分析。免疫抑制劑方案的不同對程序性活檢臨床意義的影響有待進(jìn)一步研究探討。

BKV相關(guān)性腎病的發(fā)現(xiàn)率為1.4%～2.3%。三篇文章未提及關(guān)于程序性活檢在BKV相關(guān)性腎病的發(fā)現(xiàn)率及對移植腎預(yù)后上的影響的數(shù)據(jù)以及程序性活檢相對于血尿BKV-DNA檢測對診斷BKV腎病的意義。Buehrig 等[13]對18例活檢證實為BKV腎病的患者進(jìn)行分析，其中8例為程序性活檢，10例為指示性活檢標(biāo)本。治療后6月程序性活檢組8例的移植腎均存活，指示性活檢組10例中7例移植腎失功，提示程序性活檢組較指示性活檢組預(yù)后可能較好。不可忽略的是在無BKV腎病的受體組，活動期BKV腎病組與緩解期BKV腎病組的患者中，血BKV-DNA拷貝數(shù)存在重疊，因此血清BKV-DNA拷貝數(shù)低于閾值并不能完全排除BKV腎病。Kamel等[14]報道了1例血、尿BKV-DNA病毒檢測陰性而通過程序性活檢發(fā)現(xiàn)的BKV腎病的患者。Ruangkanchanasetr等[15]報道了一例出現(xiàn)腎功能損害并通過腎穿刺確診BKV腎病而血漿BKV-DNA檢測陰性的病例?？梢?，當(dāng)血、尿BKV-DNA陰性，也可能存在BKV相關(guān)性腎病，對于這些病例，程序性活檢可以幫助早期發(fā)現(xiàn)、及時干預(yù)。

程序性活檢的不良反應(yīng)發(fā)生率為1.1%～10%。最常見的不良反應(yīng)為肉眼血尿，占84%，大多可自行緩解。沒有因程序性活檢不良反應(yīng)而發(fā)生移植腎丟失或死亡的報道。因此程序性活檢可認(rèn)為是一個比較安全的臨床操作。相比之下，臨床指示性活檢可能能加腎活檢的風(fēng)險[18]。

程序性活檢在腎移植受者中的應(yīng)用仍是一個爭議性的問題。關(guān)于這個論題的學(xué)術(shù)研究也較多。但國內(nèi)外目前尚無關(guān)于程序性活檢在腎移植受者中應(yīng)用的Meta分析報道。本文首次對這一論題相關(guān)的文獻(xiàn)檢索、篩選后進(jìn)行了系統(tǒng)性評價。本文研究結(jié)果將為程序性活檢在腎移植受者中的應(yīng)用問題提供一定的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。本研究也存在諸多的局限性。在評價程序性活檢對腎移植受者生存率的影響未能按免疫抑制方案不同而進(jìn)行亞組分析；程序性活檢對腎移植受者血清肌酐影響的評價結(jié)果雖提示程序性活檢可明顯降低血清肌酐值，但因各組之間異質(zhì)性較大，故結(jié)果并不十分可靠。由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，發(fā)表偏倚無法避免。因此，關(guān)于程序性活檢在腎移植受者中的應(yīng)用價值需更多高質(zhì)量臨床研究的長期隨訪結(jié)果來證實。

小結(jié)：程序性活檢可發(fā)現(xiàn)亞臨床階段的排異反應(yīng)、BKV感染、CNI中毒等疾病。對這些疾病的發(fā)現(xiàn)及及時干預(yù)可提高移植腎存活率。程序性活檢可能提高長期腎功能，尤其是以環(huán)孢素為主要基礎(chǔ)免疫抑制劑的患者。程序性活檢嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低，可認(rèn)為是一個比較安全的臨床措施。

1 Nankivell BJ,Borrows RJ,Fung CL,et al.The natural history of chronic allograft nephropathy.N Engl J Med,2003,349(24):2326-2333.

2 Birk PE,Stannard KM,Konrad HB,et al.Surveillance biopsies are superior to functional studies for the diagnosis of acute and chronic renal allograft pathology in children.Pediatr Transplant,2004,8(1):29-38.

3 Nickerson P,Jeffery J,Gough J,et al.Identification of clinical and histopathologic risk factors for diminished renal function 2 years posttransplant.J Am Soc Nephrol,1998,9(3):482-487.

4 Schwarz A,Mengel M,Gwinner W,et al.Risk factors for chronic allograft nephropathy after renal transplantation:a protocol biopsy study.Kidney Int,2005,67(1):341-348.

5 Nankivell BJ,Chapman JR.The significance of subclinical rejection and the value of protocol biopsies.Am J Transplant,2006,6(9):2006-2012.

6 El-Amm JM,Gruber SA.The significance of subclinical rejection.Clin Transplant,2009,23(2):150-156.

7 Wilkinson A.Protocol Transplant Biopsies:Are They Really Needed? Clin J Am Soc Nephrol,2006,1(1):130-137.

8 Rush D,Arlen D,Boucher A,et al.Lack of benefit of early protocol biopsies in renal transplant patients receiving TAC and MMF:A randomized study.Am J Transplant,2007,7(11):2538-2545.

9 Guleria S,Jain S,Dinda AK,et al.The short-term impact of protocol biopsies in a live-related renal transplant program using tacrolimus based immunosuppression.Indian J Nephrol,2013,23(4):253-258.

10 Rush D,Nickerson P,Gough J,et al.Beneficial effects of treatment of early subclinical rejection:a randomized study.J Am Soc Nephrol,1998,9(11):2129-2134.

11 Szederkényi E,Iványi B,Morvay Z,et al.Treatment of subclinical injuries detected by protocol biopsy improves the long-term kidney allograft function:a single center prospective randomized clinical trial.Transplant Proc,2011,43(4):1239-1243.

12 Kurtkoti J,Sakhuja V,Sud K,et al.The Utility of 1‐and 3‐Month Protocol Biopsies on Renal Allograft Function:a randomized Controlled Study.Am J Transplant,2008,8(2):317-323.

13 Buehrig CK,Lager DJ,Stegall MD,et al.Influence of surveillance renal allograft biopsy on diagnosis and prognosis of polyomavirus-associated nephropathy.Kidney Int,2003,64(2):665-673.

14 Kamel M,Kadian M,Salazar MN,et al.A Case of BK Nephropathy without Detectable Viremia or Viruria.Am J Case Rep,2015,16:532-535.

15 Ruangkanchanasetr P,Pumchandh N,Satirapoj B,et al.Biopsy-proven bk virus nephropathy without detectable bk viremia in a one-year post-kidney transplant recipient.Southeast Asian J Trop Med Public Health,2015,46(4):657-661.

16 Krejcí K,TichT,HrubM,et al.Subclinical toxicity of calcineurin inhibitors in repeated protocol biopsies:an independent risk factor for chronic kidney allograft damage.Transpl Int,2010,23(4):364-373.

17 Gotti E,Perico N,Perna A,et al.Renal transplantation:can we reduce calcineurin inhibitor/stop steroids? Evidence based on protocol biopsy findings.J Am Soc Nephrol,2003,14(3):755-766.

18 Vidhun J,Masciandro J,Varich L,et al.Safety and risk stratification of percutaneous biopsies of adult-sized renal allografts in infant and older pediatric recipients.Transplantation,2003,76(3):552-557.

(本文編輯 逸 沐)

Utility of protocol biopsy in renal recipients: Meta analysis and systematic review

Suriguga,LVJunhao,CHENJianghua,WUJianyong

KidneyDiseaseCenter,TheFirstAffiliatedHospital,CollegeofMedicine,ZhejiangUniversity;KeyLaboratoryofKidneyDiseasePreventionandControlTechnology,ZhejiangProvince;theThirdGradeLaboratoryundertheNationalState,AdministrationofTraditionalChineseMedicine,HangzhouChina31003

WUJianyong(E-mail:wujianyong@medmail.com.cn)

Objective：To evaluate the value of protocol biopsy in patients after renal transplantation. Methodology：Searches were applied to the following electronic database：Medline，Embase Database，and Cochrane Library. Randomized controlled trials evaluating the value of protocol biopsy for renal allograft recipients were included. Data were extracted independently by two reviewer．The risk of bias of included studies was assessed by the the Cochrane collaboration’s tool for assessing risk of bias. Statistical analysis were performed with Ravman 5.0． Results：5 RCTs were included. Long term graft loss was significantly reduced (RR 0.43,95%CI 0.26 to 0.70，P<0.001) by protocol biopsy after renal transplantation. Protocol biopsy may reduce the long term serum creatinine (WMD 38.21 μmol/L, 95% CI 54.83 to 21.60，P<0.001). For renal recipients whose basal immunosuppression was CNI (tacrolimus or cyclosporine). However, for those whose basal immunosuppression was tacrolimus, this effect was not notable. Conclusion：Treatment of subclinical changes detected by protocol biopsy could significantly improve the graft survival and might improve the allograft function. The incidence of main complication of protocol biopsy was rare.

kidney transplantation protocol biopsy subclinical rejection BK virus nephropathy

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.02.006

浙江省科技廳重大專項(2012C13G2010133)

浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟病中心、浙江省腎臟病防治技術(shù)研究重點實驗室、國家中醫(yī)藥管理局三級實驗室“腎臟免疫實驗室”(杭州，310003)

吳建永(E-mail：wujianyong@medmail.com.cn)

由2名評價員獨立進(jìn)行質(zhì)量評價、數(shù)據(jù)提取并進(jìn)行交叉核對，若遇分歧，討論解決。研究

、發(fā)表時間、研究設(shè)計類型、研究病患的臨床特征、研究不同手術(shù)治療方式的病患數(shù)、隨訪時間、總生存率、長期腎功能等資料細(xì)節(jié)進(jìn)行分析。

2016-06-20

? 2017年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有