張 喆 陳勁松 文吉秋 李 雪 周敏林 程?hào)|瑞 劉志紅

腎移植術(shù)后高鈣血癥的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素

張 喆 陳勁松 文吉秋 李 雪 周敏林 程?hào)|瑞 劉志紅

目的：探討腎移植術(shù)后1年內(nèi)高鈣血癥的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素，并觀察血清鈣的演變特點(diǎn)。 方法：選取從2013年11月至2015年3月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科行腎移植手術(shù)的受者115例，分別于腎移植術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月檢測(cè)血清鈣、全段甲狀旁腺激素(iPTH)等礦物質(zhì)和骨代謝指標(biāo)。 結(jié)果：腎移植術(shù)后受者血清鈣逐步升高，高鈣血癥的發(fā)生率在術(shù)后3個(gè)月時(shí)達(dá)到最高值42.6%，隨后逐步下降，至術(shù)后12個(gè)月時(shí)為39.1%。患者所有隨訪時(shí)間點(diǎn)的血清鈣均<3.0 mmol/L。多因素線性回歸分析顯示術(shù)前高iPTH、術(shù)后6個(gè)月時(shí)低磷血癥和高堿性磷酸酶是術(shù)后6個(gè)月時(shí)高鈣血癥的危險(xiǎn)因素，術(shù)前透析時(shí)間長(zhǎng)和術(shù)前高iPTH是術(shù)后12個(gè)月時(shí)發(fā)生高鈣血癥的危險(xiǎn)因素。 結(jié)論：腎移植術(shù)后1年內(nèi)30%～40%的受者可出現(xiàn)高鈣血癥。術(shù)前高iPTH是術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)高鈣血癥的危險(xiǎn)因素。監(jiān)控術(shù)前iPTH有助于術(shù)后高鈣血癥的預(yù)防和治療。

腎移植 高鈣血癥 全段甲狀旁腺激素 危險(xiǎn)因素

腎移植是終末期腎病(ESRD)患者最接近生理的腎臟替代治療方法，隨著移植免疫理論和抗移植排異技術(shù)的進(jìn)步，移植腎短期存活率顯著提高，而非免疫因素成為提高長(zhǎng)期存活率的關(guān)注焦點(diǎn)。隨著腎功能恢復(fù)，體內(nèi)因腎功能衰竭所致的各種代謝異常逐步恢復(fù)正常，但高鈣血癥可持續(xù)存在。高鈣血癥影響移植腎長(zhǎng)期存活[1-3]，可導(dǎo)致移植腎功能延遲恢復(fù)[4]，并增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[5]，影響腎移植受者長(zhǎng)期存活。

已有研究表明腎移植術(shù)前和術(shù)后1年時(shí)的高全段甲狀旁腺激素(iPTH)增加術(shù)后高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)[6]，但還未見研究探索腎移植術(shù)后各個(gè)時(shí)點(diǎn)高鈣血癥的危險(xiǎn)因素。本文旨在通過(guò)前瞻性觀察性研究，探討腎移植術(shù)后1年內(nèi)血清鈣的演變特點(diǎn)、高鈣血癥的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象 選取2013年11月至2015年3月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科行腎移植手術(shù)的患者，隨訪至術(shù)后12個(gè)月。

入選標(biāo)準(zhǔn) (1)慢性腎功能不全患者，已接受腎移植；(2)簽署知情同意書；(3)腎移植術(shù)前3個(gè)月內(nèi)至少有1次血清iPTH的檢測(cè)結(jié)果。

排除標(biāo)準(zhǔn) (1)移植腎功能未恢復(fù)，再次需要透析治療者；(2)多器官移植受者；(3)已確診的惡性腫瘤、活動(dòng)性炎癥性疾?。?4)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；(5)孕期或哺乳期女性或進(jìn)入研究后6個(gè)月內(nèi)計(jì)劃懷孕的女性；(6)已行甲狀旁腺切除術(shù)；(7)術(shù)后因病情需要仍服用西那卡塞和(或)活性維生素D及其類似物。

本研究通過(guò)了南京軍區(qū)南京總醫(yī)院倫理委員會(huì)的倫理審查，入組患者需簽署知情同意書。

研究方法 術(shù)前一般情況和血液檢測(cè)結(jié)果在術(shù)前3個(gè)月內(nèi)采集。隨訪至腎移植術(shù)后12個(gè)月，分別于腎移植術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月檢測(cè)血清鈣、磷、iPTH、堿性磷酸酶(ALP)、25-羥維生素D[25(OH)D]、肌酐、白蛋白。用CKD-EPI公式計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。當(dāng)血清白蛋白<40 g/L時(shí)，采用血清校正鈣表示血清鈣，采用下列公式計(jì)算：血清校正鈣(mg/dl)=血清總鈣(mg/dl)+0.8×[4-血清白蛋白(g/dl)]。血清校正鈣轉(zhuǎn)換：mg/dl×0.249 5=mmol/L。高鈣血癥定義為血清校正鈣>2.5 mmol/L，低鈣血癥定義為血清校正鈣<2.1 mmol/L。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述；非正態(tài)分布定量資料用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)描述；定性資料用率描述。兩組定量資料若均符合正態(tài)分布且方差齊性則用t檢驗(yàn)比較，若不符合正態(tài)分布則用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)比較；兩個(gè)率用χ2檢驗(yàn)比較。通過(guò)單因素、多因素線性回歸分析探討術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月高鈣血癥的危險(xiǎn)因素。假設(shè)性檢驗(yàn)采用雙尾檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料 118例腎移植受者符合入選標(biāo)準(zhǔn)。隨訪至術(shù)后12個(gè)月時(shí)，有3例受者因未按時(shí)間節(jié)點(diǎn)隨訪而退出研究，最終收集到115例受者的數(shù)據(jù)。該115例受者的術(shù)前情況如表1所示，根據(jù)術(shù)后12個(gè)月時(shí)血清校正鈣濃度分為正常血鈣組(血清校正鈣2.1～2.5 mmol/L)和高鈣血癥組(血清校正鈣> 2.5 mmol/L)，比較兩組受者術(shù)前情況的差異。ESRD病因包括IgA腎病(19例)、糖尿病腎病(2例)、局灶節(jié)段性腎小球硬化(2例)、多囊腎病(2例)、過(guò)敏性紫癜性腎炎(1例)、膜性腎病(1例)、痛風(fēng)性腎病(1例)。腎移植術(shù)后12個(gè)月時(shí)，該115例患者血清白蛋白為48.3±2.7 g/L，血清肌酐為103.7±30.5 μmol/L，eGFR為77.3(64.0，89.8) ml/(min·1.73m2)。

血清鈣演變特點(diǎn) 115例受者所有隨訪時(shí)間點(diǎn)的血清鈣均<3.0 mmol/L。腎移植術(shù)后血清鈣逐步升高，至術(shù)后3個(gè)月時(shí)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)(圖1A)；高鈣血癥的發(fā)生率逐步升高，至術(shù)后3個(gè)月時(shí)達(dá)到最高峰[42.61%(33.57%，51.65%)]，隨后逐步下降，至術(shù)后12個(gè)月時(shí)為39.13%(30.21%，48.05%)(圖1B、C)。

血清iPTH演變特點(diǎn) 115例受者血清iPTH下降速度先快后慢，至術(shù)后6個(gè)月時(shí)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)[69.89(55.10，94.52) pg/ml]，術(shù)后12個(gè)月時(shí)為66.11(47.28，84.20) pg/ml(圖2A)。術(shù)后6個(gè)月時(shí)，iPTH<65 ng/ml者和<130 ng/ml者分別占42.61%和87.83%；術(shù)后12個(gè)月時(shí)，iPTH<65 ng/ml者和<130 ng/ml者分別占46.96%和93.91%(圖2B)。

腎移植術(shù)后高鈣血癥的危險(xiǎn)因素分析 將術(shù)前透析時(shí)間、術(shù)前血清iPTH、術(shù)后6個(gè)月時(shí)血清磷、術(shù)后6個(gè)月時(shí)iPTH、術(shù)后6個(gè)月時(shí)25(OH)D、術(shù)后6個(gè)月時(shí)ALP和術(shù)后6個(gè)月時(shí)eGFR納入回歸分析。單因素分析顯示術(shù)前透析時(shí)間、術(shù)前血清iPTH、術(shù)后6個(gè)月時(shí)血清磷、術(shù)后6個(gè)月時(shí)iPTH、術(shù)后6個(gè)月時(shí)25(OH)D、術(shù)后6個(gè)月時(shí)ALP與術(shù)后6個(gè)月時(shí)血清鈣存在線性回歸關(guān)系；多因素分析顯示術(shù)前高iPTH、術(shù)后6個(gè)月時(shí)低磷血癥和術(shù)后6個(gè)月時(shí)高ALP是術(shù)后6個(gè)月時(shí)高鈣血癥的危險(xiǎn)因素(表2)。

表1 115例腎移植受者的術(shù)前情況

iPTH：全段甲狀旁腺激素；ALP：堿性磷酸酶；25(OH)D：25-羥維生素D；eGFR：估算的腎小球?yàn)V過(guò)率

表2 術(shù)后6個(gè)月時(shí)高鈣血癥的單因素和多因素線性回歸分析結(jié)果

iPTH：全段甲狀旁腺激素；ALP：堿性磷酸酶；25(OH)D：25-羥維生素D

圖1 患者腎移植術(shù)前和術(shù)后血清鈣變化趨勢(shì)

圖2 患者腎移植術(shù)前和術(shù)后血清iPTH變化趨勢(shì)

將術(shù)前透析時(shí)間、術(shù)前血清iPTH、術(shù)后12個(gè)月時(shí)血清磷、術(shù)后12個(gè)月時(shí)iPTH、術(shù)后12個(gè)月時(shí)25(OH)D、術(shù)后12個(gè)月時(shí)ALP和術(shù)后12個(gè)月時(shí)eGFR納入回歸分析。單因素分析顯示術(shù)前透析時(shí)間、術(shù)前血清iPTH、術(shù)后12個(gè)月時(shí)血清磷、術(shù)后12個(gè)月時(shí)ALP與術(shù)后12個(gè)月時(shí)血清鈣存在線性回歸關(guān)系；多因素分析顯示術(shù)前透析時(shí)間長(zhǎng)和術(shù)前高iPTH是術(shù)后12個(gè)月時(shí)高鈣血癥的危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 術(shù)后12個(gè)月時(shí)高鈣血癥的單因素和多因素線性回歸分析結(jié)果

iPTH：全段甲狀旁腺激素；ALP：堿性磷酸酶

討 論

腎移植術(shù)后，隨著腎功能的恢復(fù)，受者的大部分代謝紊亂逐步恢復(fù)，但會(huì)出現(xiàn)高鈣血癥，且發(fā)生率不低。既往報(bào)道腎移植術(shù)后1年內(nèi)高鈣血癥發(fā)生率為15%～30%[7-10]。我們的研究以血清校正鈣>2.5 mmol/L診斷為高鈣血癥，腎移植術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)高鈣血癥發(fā)生率分別為33.91%和39.13%。

雖出現(xiàn)高鈣血癥，但血清鈣均<3.0 mmol/L，且均無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，故臨床醫(yī)師易忽視高鈣血癥的存在。腎移植術(shù)后血清鈣逐步升高，至術(shù)后3個(gè)月時(shí)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。高鈣血癥的發(fā)生率在術(shù)后3個(gè)月時(shí)達(dá)到高峰后逐步下降，說(shuō)明在手術(shù)3個(gè)月以后部分受者的高鈣血癥可自行緩解，這提示可隨訪至術(shù)后12個(gè)月時(shí)再考慮治療高鈣血癥，這和Torregrosa等提出的治療建議相同[11]。

本研究中多因素分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前高iPTH是術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)高鈣血癥的危險(xiǎn)因素，與其他研究結(jié)果相同[6]。ESRD患者甲狀旁腺增生時(shí)鈣敏感受體和維生素D受體均減少，導(dǎo)致甲狀旁腺對(duì)鈣離子反應(yīng)性降低和對(duì)活性維生素D的抵抗[12]，這種狀況在腎移植受者的腎功能恢復(fù)后并不能完全恢復(fù)，以致術(shù)后高鈣血癥和持續(xù)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)。因此控制好術(shù)前的iPTH有助于術(shù)后高鈣血癥的預(yù)防和治療。

血清鈣離子濃度能被1,25-二羥維生素D[1,25(OH)2D]和甲狀旁腺素精細(xì)調(diào)節(jié)。以往認(rèn)為，腎移植受者發(fā)生高鈣血癥的原因包括持續(xù)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺素受體活性的恢復(fù)、低磷血癥、1,25(OH)2D作用增強(qiáng)等，持續(xù)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)似乎是主要的原因。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后6個(gè)月時(shí)高iPTH并非術(shù)后6個(gè)月時(shí)高鈣血癥的危險(xiǎn)因素，術(shù)后12個(gè)月時(shí)高iPTH也并非術(shù)后12個(gè)月時(shí)高鈣血癥的危險(xiǎn)因素，這說(shuō)明腎移植受者的高鈣血癥可能是由低磷血癥、1,25(OH)2D和甲狀旁腺素等多種因素引起的，而甲狀旁腺素的作用似乎有限，推測(cè)低磷血癥和1,25(OH)2D在高鈣血癥的發(fā)生中發(fā)揮更大的作用。低磷血癥可引起高鈣血癥，這和術(shù)后6個(gè)月時(shí)血清鈣多因素回歸分析的結(jié)果相同，推測(cè)在術(shù)后6個(gè)月時(shí)低磷血癥是術(shù)后6個(gè)月時(shí)高鈣血癥的主要原因。另外，術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)血清iPTH<130 ng/ml的患者分別占87.83%和93.91%，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的甲狀旁腺功能亢進(jìn)，且所有術(shù)后隨訪點(diǎn)的血清鈣均<3 mmol/L，這也許是線性回歸分析未發(fā)現(xiàn)術(shù)后高iPTH和術(shù)后高鈣血癥之間關(guān)系的原因。

本研究存在一些不足之處。首先，本組腎移植受者術(shù)前透析時(shí)間較短，術(shù)后高iPTH和高鈣血癥的程度比較輕，對(duì)分析結(jié)果有一定影響。其次，本文雖檢測(cè)了血清25(OH)D，但其活性形式1,25(OH)2D對(duì)血清鈣的影響更為直接，未能明確1,25(OH)2D對(duì)血清鈣的影響。第三，患者隨訪時(shí)間較短，未探討血清鈣與人/腎存活率的相關(guān)性。

小結(jié)：腎移植術(shù)后1年內(nèi)30%～40%的受者出現(xiàn)高鈣血癥(血清校正鈣>2.5 mmol/L)，但均無(wú)明顯臨床癥狀和體征，且血清校正鈣均<3.0 mmol/L，故可密切隨訪至術(shù)后12個(gè)月時(shí)再考慮治療。術(shù)前高iPTH是術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)高鈣血癥的危險(xiǎn)因素，控制術(shù)前iPTH有助于術(shù)后高鈣血癥的預(yù)防和治療。

1 Ozdemir FN,Afsar B,Akgul A,et al.Persistent hypercalcemia is a significant risk factor for graft dysfunction in renal transplantation recipients.Transplant Proc,2006,38(2):480-482.

2 Gwinner W,Suppa S,Mengel M,et al.Early calcification of renal allograft detected by protocol biopsies:cause and clinical implications.Am J Transplant,2005,5(8):1934-1941.

3 Reynolds JL,Joannides AJ,Skepper JN,et al.Human vascular smooth muscle cell undergo vesicle-mediated calcification in response to changes in extracellular calcium and phosphate concentrations:a potential mechanism for accelerated vascular calcification in ESRD.J Am Soc Nephrol,2004,15 (11):2857-2867.

4 Boom H,Mallat MJ,de Fijter JW,et al.Calcium levels as a risk factor for delayed graft function.Transplantation,2004,77:868-873.

5 Evenepoel P.Recovery versus persistence of disordered mineral metabolism in kidney transplant recipients.Semin Nephrol,2013,33(2):191-203.

6 Kawarazaki H,Shibagaki Y,Fukumoto S,et al.Natural history of mineral and bone disorders after living-donor kidney transplantation:a one-year prospective observational study.Ther Apher Dial,2011,15(5):481-487.

7 Evenepoel P,Bammens B,Claes K,et al.Measuring total blood calcium displays a low sensitivity for the diagnosis of hypercalcemia in incident renal transplant recipients.Clin J Am Soc Nephrol,2010,5(11):2085-2092.

8 Marcén R,Jimenez S,Fernández A,et al.The effects of mineral metabolism markers on renal transplant outcomes.Transplant Proc,2012,44(9):2567-2569.

9 Muirhead N,Zaltman JS,Gill JS,et al.Hypercalcemia in renal transplant patients:prevalence and management in Canadian transplant practice.Clin Transplant,2014,28(2):161-165.

10 Sharma AK,Masterson R,Holt SG,et al.Impact of cinacalcet pre-transplantation on mineral metabolism in renal transplant recipients.Nephrology(Carlton),2016,21(1):46-54.

11 Torregrosa JV,Barros X.Management of hypercalcemia after renal transplantation.Nefrologia,2013,33(6):751-757.

12 Hirukawa T,Kakuta T,Nakamura M,et al.Mineral and bone disorders in kidney transplant recipients:reversible,irreversible,and de novo abnormalities.Clin Exp Nephro,2015,19(4):543-555.

(本文編輯 律 舟)

Prevalence and risk factors of hypercalcemia after kidney transplantation

ZHANGZhe,CHENJinsong,WENJiqiu,LIXue,ZHOUMinlin,CHENGDongrui,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Nanjing210016,China

LIUZhihong(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

Objective：To investigate the prevalence and risk factors of hypercalcemia 6 and 12 months after kidney transplantation, and to reveal the natural history of serum calcium in recipients after kidney transplantation. Methodology：From November 2013 to March 2015, a total of one hundred fifteen patients with kidney transplant were prospectively and consecutively recruited from National Clinical Research Center of Kidney Diseases, Jinling Hospital and enrolled in this study. The follow-up period was 12 months. The prevalence and risk factors of hypercalcemia 6 and 12 months after kidney transplantation were analyzed. Results：Serum calcium levels were increased, and the prevalence of hypercalcemia (corrected serum calcium >2.5 mmol/L) was 42.6%, 33.9%, and 39.1% in our kidney transplant recipients at 3, 6, 12 months respectively. Serum calcium levels were lower than 3.0 mmol/L in all the 115 patients after kidney transplantation. Multivariate linear regression analysis revealed that pre-operative intact parathyroid hormone (iPTH) was the best correlating factor with hypercalcemia 6 and 12 months after kidney transplantation. Conclusion：Hypercalcemia could happen in 30%～40% patients within 12 months after kidney transplantation. The pre-operative treatment of hyperparathyroidism may help to offer better management of hypercalcemia after kidney transplantation.

kidney transplantation hypercalcemia intact parathyroid hormone risk factors

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.02.007

國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題(2015BAI12B02，2015BAI12B05)；江蘇省科技計(jì)劃項(xiàng)目(BE2016747)

第二軍醫(yī)大學(xué)金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 碩士研究生(張 喆) 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

劉志紅(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

2017-02-18

? 2017年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有