樊沛，魚(yú)寧彬

異甘草酸鎂聯(lián)合多烯磷酯酰膽堿治療對(duì)慢性乙型肝炎患者血清細(xì)胞因子的影響和療效觀察

樊沛，魚(yú)寧彬

目的探討異甘草酸鎂聯(lián)合多烯磷酯酰膽堿注射液對(duì)慢性乙型肝炎患者的治療療效及其對(duì)血清細(xì)胞因子的影響。方法隨機(jī)選擇2015年1月～2016年6月陜西省銅川市人民醫(yī)院感染病科收治的慢性乙型肝炎患者80例，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組40例。給予觀察組患者多烯磷脂酰膽堿注射液治療，治療組則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用異甘草酸鎂注射液治療，療程均為4 w。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清細(xì)胞因子水平。結(jié)果在治療4 w末，治療組血清腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-10水平分別為（4.2±1.6）ng/L、（197.5± 21.7）ng/L、（34.9±4.9）ng/L和（15.7±2.8）ng/L，較對(duì)照組的【（6.3±2.2）ng/L、（164.1±18.6）ng/L、（53.6±6.6）ng/L和（28.6±4.2）ng/L】均有明顯改善（P＜0.05）；治療組血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總紅膽素和凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值分別為（39.8±7.6）U/L、（22.9±3.6）μmol/L和（1.2±0.1），顯著低于對(duì)照組的[（76.6±11.3）U/L、（30.5±3.9）μmol/L和（1.4±0.2），P＜0.05]。結(jié)論異甘草酸鎂聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療慢性乙型肝炎患者有益于改善血清細(xì)胞因子水平和肝功能狀態(tài)。

慢性乙型肝炎；異甘草酸鎂；多烯磷脂酰膽堿；血清細(xì)胞因子

慢性乙型肝炎的治療主要有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化以及對(duì)癥治療等方面[1]，目前仍多采取抗病毒治療，通過(guò)抑制乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）的復(fù)制，而減少肝炎的活

動(dòng)機(jī)會(huì)，最終達(dá)到緩解病情的目的[2]。然而，部分接受抗病毒治療的患者病情并未得到有效控制，或者發(fā)生肝損害加重而需要進(jìn)一步住院治療[3]，這時(shí)綜合降酶和退黃措施就顯得非常重要。因此，有效控制肝損傷的發(fā)展，防止向肝衰竭進(jìn)展，控制組織炎癥反應(yīng)、減少肝細(xì)胞破壞以及延緩肝纖維化的發(fā)展也是經(jīng)常遇到的問(wèn)題。異甘草酸鎂具有較好的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞以及改善肝功能的作用。多烯磷脂酰膽堿在促進(jìn)肝細(xì)胞再生、減少肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化等方面效果良好[4]。本研究探討了應(yīng)用異甘草酸鎂聯(lián)合多烯磷酯酰膽堿注射液治療慢性乙型肝炎患者的療效及其對(duì)血清炎性因子的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2015年1月至2016年6月陜西省銅川市人民醫(yī)院感染病科收治的慢性乙型肝炎患者80例，男性63例，女性17例；年齡25～70歲，平均年齡（42.6±7.3）歲。診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2010年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[5]。患者有6個(gè)月或以上的血清HBsAg陽(yáng)性史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染者；（2）有酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、肝硬化以及藥物性肝損害患者；（3）2 w內(nèi)有服用明顯影響血清酶活性藥物者；（4）6個(gè)月內(nèi)使用過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑或抗病毒藥物者。將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組40例。兩組患者年齡、性別和病情等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法給予兩組患者拉米夫定（陜西興邦藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133135）100 mg口服，1次/d。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予多烯磷脂酰膽堿注射液（易泌生，成都天臺(tái)山制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057684）465 mg加入5%葡萄糖溶液100 ml中靜脈滴注，1次/d；治療組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用異甘草酸鎂注射液（天晴甘美，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140092）150 mg加入5%葡萄糖溶液250 ml中靜脈滴注，1次/d。所有患者均治療4 w。

1.3 觀察指標(biāo)采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清細(xì)胞因子水平（上海生工生物工程股份有限公司）；使用OLYMPUS AU5400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)（日本OLYMPUS光學(xué)株式會(huì)社）；使用北京賽科希德SF-8000全自動(dòng)凝血測(cè)試儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（北京東方邁潤(rùn)醫(yī)療器械有限公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清細(xì)胞因子水平的變化在治療4 w末，兩組患者血清TNF-α、IL-2、IL-4、IL-10水平較治療前均有明顯的變化（P＜0.05），而治療組患者該4種細(xì)胞因子變化較對(duì)照組更為顯著（P＜0.05，表1）。

表1 兩組血清細(xì)胞因子水平（±s）的變化

表1 兩組血清細(xì)胞因子水平（±s）的變化

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù)TNF-α（ng/L）IL-2（ng/L）IL-4（ng/L）IL-10（ng/L）對(duì)照組治療前4024.9±7.2107.7±13.497.4±10.244.9±5.5治療組治療后治療前治療后40 6.3±2.2 26.3±7.3 4.2±1.6①164.1±18.6 111.2±15.8 197.5±21.7①53.6±6.6 95.7±9.3 34.9±4.9①28.6±4.2 48.1±6.1 15.7±2.8①

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)的變化在治療4 w末，兩組患者血清ALT、TBIL以及INR較治療前有明顯改善（P＜0.05），且治療組患者較對(duì)照組改善更為顯著（P＜0.05，表2）。

表2 兩組肝功能指標(biāo)（±s）的變化

表2 兩組肝功能指標(biāo)（±s）的變化

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù)ALT（U/L）ALB（g/L）TBIL（μmol/L）INR對(duì)照組治療前40347.3±50.236.1±3.263.2±9.21.9±0.3治療后76.6±11.337.7±4.330.5±3.91.4±0.2治療組治療前治療后40341.9±51.8 39.8±7.6①35.8±2.9 38.2±3.8 64.7±9.0 22.9±3.6①1.8±0.2 1.2±0.1①

2.3 兩組黃疸消退情況比較在治療4 w末，治療組患者黃疸消退率為90.0%（36/40），對(duì)照組則為62.5%（25/40，P=0.031）。

2.4 不良反應(yīng)情況在4 w治療期間，對(duì)照組有3例出現(xiàn)心悸，2例出現(xiàn)頭暈，2例出現(xiàn)輕度血壓升高；治療組有1例出現(xiàn)心悸，1例出現(xiàn)頭暈。所有發(fā)生不良反應(yīng)患者經(jīng)對(duì)癥處理后均有所緩解，并未將治療藥物減量或停藥處理。所有患者均未發(fā)生腎功能異常。

3 討論

慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，是多因素交互作用的結(jié)果[6]。目前普遍認(rèn)為主要集中于兩個(gè)方面，即HBV感染所引起的免疫病理反應(yīng)和以TNF-α為核心的細(xì)胞因子引起的炎性反應(yīng)對(duì)肝臟的損傷[7,8]。然而，對(duì)于部分乙型肝炎患者，HBV本身的致病性有限，而機(jī)體免疫反應(yīng)在清除HBV的過(guò)程中所引起的免疫損害也可能是導(dǎo)致肝臟病變的原因[9]。黃疸的出現(xiàn)可能是由于肝臟廣泛性的炎癥反應(yīng)引發(fā)的炎癥壞死或出現(xiàn)了肝內(nèi)膽汁瘀滯[10]。慢性乙型肝炎患者的肝細(xì)胞損傷及炎癥反應(yīng)是由于細(xì)胞免疫反應(yīng)而引起的肝細(xì)胞發(fā)生病變，而肝細(xì)胞被損害的關(guān)鍵環(huán)節(jié)則是由炎癥反應(yīng)所引起的炎性損傷[11]。慢性乙型肝炎纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)且緩慢的過(guò)程，其中涉及到細(xì)胞、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)之間的一系列復(fù)雜的反應(yīng)過(guò)程，是以HBV在細(xì)胞免疫反應(yīng)過(guò)程中引起的肝細(xì)胞損傷為開(kāi)始環(huán)節(jié)，而逐步向肝硬化方向發(fā)展[12]。

為抑制慢性乙型肝炎的進(jìn)一步發(fā)展，抑制HBV感染引起的一系列炎癥反應(yīng)則成為了臨床治療的關(guān)鍵所在[13]。TNF-α是一種具有調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的促進(jìn)炎性細(xì)胞的因子，在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起著啟動(dòng)因子的作用，多由淋巴細(xì)胞以及單核巨噬細(xì)胞分泌，參與多種機(jī)體的炎癥反應(yīng)[14,15]。IL-10是一種重要的抗炎和免疫抑制細(xì)胞因子，具有抑制Th1細(xì)胞分泌IL-2、集落刺激因子和TNF-α的作用，同時(shí)還具有抑制自然殺傷細(xì)胞活性，干擾自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增生的重要作用[16,17]。

異甘草酸鎂是一種手性藥物，其純度可超過(guò)99%，在靜脈滴注過(guò)程中對(duì)肝臟的分布具有高特異性，分布極快，并且能快速轉(zhuǎn)化為更為強(qiáng)力的甘草次酸而作用于機(jī)體，從而增強(qiáng)其在抗炎、解毒、抗生物氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜以及改善肝功能等方面的作用[13]。肝臟作為異甘草酸鎂的特異性靶標(biāo)器官，對(duì)其的選擇性遠(yuǎn)高于β體甘草酸。此外，異甘草酸鎂向甘草次酸的轉(zhuǎn)化速率也遠(yuǎn)大于β體甘草酸[18]。臨床研究表明[19，20]，異甘草酸鎂在治療慢性乙型肝炎過(guò)程中療效顯著，可有效改善患者的肝功能，抑制肝纖維化的發(fā)展。殷衛(wèi)衛(wèi)[21]研究表明，異甘草酸鎂在改善肝臟生化指標(biāo)、延緩肝纖維化以及加快黃疸消退方面效果顯著。多烯磷脂酰膽堿是一類(lèi)源于大豆的高度濃縮的磷脂，具有增加肝細(xì)胞膜流動(dòng)性、抑制細(xì)胞色素CYPSE1以及P450等的含量和活性，清除自由基、增強(qiáng)超氧化物歧化酶等一系列酶的活性等作用[22]。此外，多烯磷脂酰膽堿還具有修復(fù)被破壞的肝細(xì)胞膜，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和氧應(yīng)激反應(yīng)，抑制肝細(xì)胞凋亡，抑制肝星狀細(xì)胞的活化，防止肝纖維化等從多方面保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷的作用[23，24]。

本研究探討分析了異甘草酸鎂聯(lián)合多烯磷酯酰膽堿注射液治療慢性乙型肝炎的療效及其對(duì)肝功能的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療4 w后，治療組血清TNF-α、IL-4及IL-10顯著低于對(duì)照組，而IL-2顯著高于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥方案可有效抑制乙型肝炎患者體內(nèi)的炎性因子的活性，進(jìn)而有效抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。在治療4 w末，兩組患者血清ALT、TBIL以及INR較治療前有明顯改善（P＜0.05），且治療組患者較對(duì)照組改善更為顯著，而ALB未發(fā)生明顯變化。該結(jié)果提示，單用多烯磷脂酰膽堿注射液以及異甘草酸鎂聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿注射液治療慢性乙型肝炎后，患者的肝功能指標(biāo)較治療前均有明顯改善，但治療組患者的改善程度顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明異甘草酸鎂聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿注射液治療對(duì)患者的細(xì)胞炎性反應(yīng)抑制效果更為明顯，并且可明顯抑制肝纖維化進(jìn)程，有效改善患者的肝功能。此外，在治療4 w末，治療組患者黃疸消退率為90.0%（36/40），對(duì)照組則為62.5%（25/40），表明相對(duì)于多烯磷脂酰膽堿注射液，聯(lián)合用藥方案可加快患者黃疸的消退。

抗病毒治療以及控制肝纖維化的護(hù)肝治療是慢性乙型肝炎的主要治療手段[25，26]，異甘草酸鎂聯(lián)合多烯磷酯酰膽堿注射液治療慢性乙型肝炎不僅能夠有效控制因病毒所引起的細(xì)胞炎性反應(yīng)，而且可以有效改善肝功能，加快黃疸消退，在一定程度上逆轉(zhuǎn)了肝臟纖維化，且治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生相對(duì)較少。

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（收稿：2016-09-26）

（本文編輯：陳從新）

Effects of magnesium isoglycyrrhizinate combined with polyene phosphatidylcholine on serum cytokines in patients with chronic hepatitis B

Fan Pei，Yu Ningbin.Department of Infectious Disease，People’s Hospital，Tongchuan 727000，Shaanxi Province，China

ObjectiveTo investigate the effects of magnesium isoglycyrrhizinate combined with polyene phosphatidylcholine on serum cytokines in patients with chronic hepatitis B.MethodsEighty patients with chronic hepatitis B were admitted into our hospital between January 2015 and June 2016，and they were divided randomly into control and treatment group with forty cases in each group.Patients in control group were treated with polyene phosphatidylcholine，and those in treatment group were treated with magnesium isoglycyrrhizinate combined with polyene phosphatidylcholine.The regimen lasted for 4 weeks in both groups.The levels of serum cytokine were assayed by ELISA.ResultsAt the end 4 weeks of treatment，serum tumor necrosis factor-α，interleukin-2（IL-2），L-4 and IL-10 in combination patients were（4.2±1.6）ng/L，（197.5±21.7）ng/L，（34.9±4.9）ng/L and（15.7±2.8）ng/L，respectively，obviously improved as compared with those in the control group[（6.3±2.2）ng/L，（164.1±18.6）ng/L，（53.6±6.6）ng/L，（28.6±4.2）ng/L，respectively，P<0.05forall]；serumalanine aminotransferase，total bilirubin，and international normalized ratio of prothrombin time in combination group were significantly lower than those in control group[（39.8±7.6）U/L vs.（76.6±11.3）U/L，（22.9±3.6）μmol/L vs.（30.5±3.9）μmol/L，and（1.2±0.1）vs.（1.4±0.2），P<0.05 for all].ConclusionMagnesium isoglycyrrhizinate combined with polyene phosphatidylcholine can improve clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B，especially in decreasing serum levels of cytokines and liver function index.

Chronic hepatitis B；Magnesium isoglycyrrhizinate；Polyene phosphatidylcholine；Serum cytokines

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.006

727000陜西省銅川市人民醫(yī)院感染病科

樊沛，女，33歲，大學(xué)本科，主治醫(yī)師。主要從事感染性疾病診治研究。E-mail：fanpei_1982@medicinepaper.com.cn