蔣姝楓，孫麗蘊

? 綜 述 ?

Toll樣受體2與痤瘡相關(guān)性研究進展

蔣姝楓，孫麗蘊

蔣姝楓

痤瘡是一種累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚疾病。盡管痤瘡的確切病因及發(fā)病機制尚不明確，但炎癥反應(yīng)是其發(fā)病的重要因素之一，其中痤瘡丙酸桿菌是主要致病菌。痤瘡丙酸桿菌可通過激活Toll樣受體2（Toll-like receptors 2，TLR2）介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而形成炎癥性痤瘡。一些藥物可以通過調(diào)節(jié)TLR2受體的功能與表達，發(fā)揮抗炎及治療痤瘡的作用。該文就TLR2在痤瘡發(fā)病中的作用及與之相關(guān)的治療方法做一綜述。

痤瘡；炎癥反應(yīng)；TLR2；治療

[J Pract Dermatol, 2017, 10(2):94-97]

痤瘡是一種累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚疾病，好發(fā)于青春期男女。痤瘡的確切病因及發(fā)病機制尚不十分明確，其中炎癥反應(yīng)在痤瘡的發(fā)病過程中具有重要作用，痤瘡丙酸桿菌是主要致病菌。痤瘡丙酸桿菌能分泌較多前炎癥因子，誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)和機體的免疫反應(yīng)[1,2]，但對痤瘡丙酸桿菌引起的炎癥機制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)痤瘡丙酸桿菌可通過Toll樣受體2（Toll-like receptor 2，TLR2）依賴的核因子-kB（nuclear factor kB，NF-kB）途經(jīng)激活單核細胞，從而釋放炎癥細胞因子引起炎癥[1]。

1 TLRs的結(jié)構(gòu)與信號傳導(dǎo)通路

TLRs（Toll-like receptors）屬一型跨膜受體，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成，其胞外區(qū)與病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMPs）/損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMPs)的識別和結(jié)合有關(guān)[3]。胞內(nèi)區(qū)稱為TIR結(jié)構(gòu)域（Toll/IL-1 receptor homology domain）與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)。TIR（Toll/IL-1受體，Toll/ interleukin-1R homologous region）是與其下游蛋白激酶相互作用的關(guān)鍵部位[4,5]，這一區(qū)域關(guān)鍵位點的突變或序列缺失將阻斷信號向下游傳遞[4,5]。TLR2是TLRs家族中的一個亞型，與其他TLR 家族成員具有共同的結(jié)構(gòu)特征，其與痤瘡發(fā)病關(guān)系密切。TLR2信號傳導(dǎo)通路主要依靠髓樣分化因子（myeloid differentiation factor88，MyD88）依賴型途徑，釋放出NF-kB，進一步誘導(dǎo)相關(guān)炎癥因子的表達，引起炎癥反應(yīng)[6]。

2 TLR2與痤瘡發(fā)病相關(guān)性

2.1 TLR2介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

在哺乳動物中，TLRs同源物可以介導(dǎo)對微生物配體的免疫反應(yīng)。Kim等[7]發(fā)現(xiàn)，在痤瘡丙酸桿菌的刺激下，保留TLR2基因而敲除其他TLR1、TLR6基因的小鼠產(chǎn)生了白細胞介素（IL）-6 和 IL - 12，并且證實痤瘡丙酸桿菌通過 TLR2依賴途徑激活單核細胞，在人類單核細胞中抗TLR2阻斷抗體可抑制痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)的IL-12和IL-8的產(chǎn)生。在正常皮膚的基底層中TLR2的表達也可呈陽性[8,9]，但痤瘡受累皮膚中TLR2的表達強度顯著高于正常皮膚與痤瘡非受累皮膚。Ozlu等[10]發(fā)現(xiàn)TLR2在炎癥性痤瘡皮損如丘疹、膿皰中顯著表達，在結(jié)節(jié)性病變中未發(fā)現(xiàn)TLR2高表達。TLR2的強陽性表達更傾向于炎性痤瘡。

2.2 TLR2可誘導(dǎo)相關(guān)炎癥因子的表達

Huang等[11]證實在永生化人皮脂腺細胞(immortalized human sebaceous gland cell)SZ95中，痤瘡丙酸桿菌無細胞提取物顯著刺激IL-8、IL-6的分泌，并增強TLR2的基因表達。此外NF-kB抑制劑，或抗TLR2中和抗體可阻止IL-8的分泌，該研究證實痤瘡丙酸桿菌可通過TLR2途徑或絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑刺激IL-8、IL-6的分泌。此外，TLR2的激活在體外還可導(dǎo)致原代角質(zhì)形成細胞釋放IL-1α[12]，從而參與痤瘡早期即粉刺的形成過程。

2.3 TLR2與痤瘡嚴重程度的相關(guān)性

痤瘡嚴重程度與TLR2的表達呈正相關(guān)[13]。王慧等[14]發(fā)現(xiàn)痤瘡患者形成瘢痕后，外周血IL-10表達水平均顯著升高，并與TLR2的水平呈正相關(guān)。抑制TLR2的表達可能會阻止痤瘡進一步發(fā)展，避免重度痤瘡和瘢痕等的形成。

2.4 TLR2基因多態(tài)性與痤瘡發(fā)病關(guān)系

研究表明TLR2基因的多態(tài)性與痤瘡發(fā)病的危險性相關(guān)。Tian等[15]研究發(fā)現(xiàn)TLR2Arg753Gln基因中等位基因753Gln的存在，增加了漢族人群痤瘡的發(fā)病風(fēng)險，認為此基因是漢族人群痤瘡發(fā)病的危險因素之一。但關(guān)于TLR2 基因其他位點多態(tài)性與痤瘡的關(guān)系，需要進一步的實驗研究予以闡明

3 通過下調(diào)TLR2介導(dǎo)的炎癥通路治療痤瘡

在痤瘡的發(fā)病過程中，TLR2介導(dǎo)NF- kB的活化可導(dǎo)致機體的炎癥與免疫反應(yīng)，從而引起相應(yīng)的細胞凋亡及組織損傷，目前發(fā)現(xiàn)一些藥物可下調(diào)TLR2相關(guān)信號通路的表達與功能，從而抑制炎癥反應(yīng)，可作為痤瘡治療的新靶點，為痤瘡的治療提供相應(yīng)的理論依據(jù)。

3.1 維A酸類藥物

維A酸類藥物在痤瘡的治療中具有顯著作用，其可影響角質(zhì)形成細胞的成熟，同時也具有抗炎活性，但其抗炎機制尚不明確。異維A酸是全反式維A酸的前體藥物，Dispenza等[16]研究表明，痤瘡患者外周血單核細胞表達較高水平的TLR2，經(jīng)過1周異維A酸治療，患者單核細胞TLR2的表達及隨后的炎癥細胞因子水平顯著降低，這種效果可持續(xù)6個月。異維A酸持久抗炎的分子機制可能與TLR2的調(diào)節(jié)作用相關(guān)。

阿達帕林是第二代局部用維A酸產(chǎn)品，Tenaud等[17]發(fā)現(xiàn)阿達帕林以劑量依賴的方式抑制單核細胞TLR2的表達，并可顯著下調(diào)炎癥性痤瘡損害中TLR2的表達。TLR2的調(diào)節(jié)作用影響著痤瘡炎癥反應(yīng)的過程，抑制TLR2的功能與表達，可能成為痤瘡治療的新思路。

3.2 抗微生物肽類

抗微生物肽（antimicrobial peptides，AMPS）又名抗菌肽，具有廣譜抗菌活性，可快速殺傷靶細胞，對臨床相關(guān)的病原體具有活性。有研究證實AMPS還可抑制由細菌引發(fā)的炎癥反應(yīng)，其有望成為新的痤瘡治療藥物。天蠶抗菌肽A（cecropin A，CA）是從天蠶蛾中提取的一種陽離子抗菌肽；爪蛙抗菌肽A（magainin A，MA）是從爪蛙皮膚中提取的一種陽離子抗菌肽；人工合成的CA-MA的雜合類似物抗菌肽-P5（antimicrobial peptides P5），為一種新型的α螺旋陽離子肽，Ryu等[18]體外實驗發(fā)現(xiàn)P5可抑制原代人角質(zhì)形成細胞IL-8和TNF-α的表達，其主要通過有效抑制TLR-to-NF-kB信號通路來抑制痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，P5具有抗炎和抗菌雙重效果，且對皮膚細胞無細胞毒性作用，P5有潛力成為治療炎性痤瘡的藥物。CBT-SL5是一種糞腸球菌SL5（enterococcus faecalis SL5）（乳酸菌）的抗菌肽，研究發(fā)現(xiàn)CBT-SL5可顯著下調(diào)經(jīng)痤瘡丙酸桿菌刺激后的人角質(zhì)形成細胞IL-8的基因表達和蛋白質(zhì)產(chǎn)生水平[20]，其抑制炎癥因子表達的作用可能是抑制了痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)的 TLR2/TLR4-NF-kB信號通路。幽門螺桿菌衍生的合成抗菌肽HPA3NT3是一定制的α螺旋陽離子肽， Ryu等[21]發(fā)現(xiàn)HPA3NT3可通過抑制痤瘡丙酸桿菌激活的TLR 2-to-NF-kB信號通路，能明顯減少IL-8的表達和細胞內(nèi)鈣的動員。給小鼠皮內(nèi)注射HPA3NT3，可有效抑菌、減輕紅斑、腫脹

鄔氏黃絲曲霉是一種內(nèi)生真菌，既往研究證實從鄔氏黃絲曲霉中分離的6種化合物具有抗菌活性[21]。Prestch等[22]發(fā)現(xiàn)鄔氏黃絲曲霉的粗提取物和從該菌中分離的化合物C對痤瘡丙酸桿菌具有抗菌活性和潛力，進一步研究證實化合物C以劑量依賴性的方式抑制痤瘡丙酸桿菌介導(dǎo)的TLR2依賴性的IkB（inhibitor of NF-kB）的降解，阻止NF- kB的激活，顯著降低IL-8的分泌，減少痤瘡丙酸桿菌刺激后的細胞因子的合成。

微生物肽可有效抑制痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)的TLR2-to-NF-kB信號通路，減少細胞因子的產(chǎn)生，從而減輕炎癥反應(yīng)，為痤瘡的治療提供新的方法。

3.3 中藥及其提取物

近年來中醫(yī)藥在痤瘡的治療中越來越受到重視，中藥及其提取物的機制研究日益增多，研究發(fā)現(xiàn)某些中藥及其提取物可抑制TLR2介導(dǎo)的信號通路，為炎性痤瘡的治療提供了新的思路。

過度的封鎖TLR的信號是一種正在積極推行的用于許多炎性疾病的治療方法[23]。Liang等[23]通過試驗發(fā)現(xiàn)中藥衍生的化合物——三棱內(nèi)酯（sparstolonin B），可選擇性地阻斷TLR2和TLR4介導(dǎo)的炎癥信號。三棱內(nèi)酯可能直接作用于TLR2和TLR4的TIR結(jié)構(gòu)域或Toll /白介素- 1 受體相關(guān)蛋白 （TIR domain-containing adaptor protein，TIRAP）/Mal蛋白上，從而抑制配體誘導(dǎo)的TLR2-MyD88和TLR4-MyD88的信號通路。三棱內(nèi)酯有潛力發(fā)展成一種選擇性TLR2和TLR4拮抗劑，可用于炎癥性疾病的治療，這其中可能對炎癥性痤瘡的治療提供了新的方法。

Tsai等[24]在體內(nèi)與體外試驗中證實乙醇迷迭香提取物（ethanolic rosemary extract，ERE）抑制了痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，其顯著抑制了IL-8、IL-1β、和腫瘤壞死因子（TNF）-α mRNA的表達。ERE能抑制促炎因子的表達，在于其抑制了NF-κB的活化和TLR2 mRNA的表達。

羽扇豆醇，五環(huán)羽扇烷型三萜（植物甾醇家庭成員），存在于多種藥用植物中，如西洋參、沙參[25]。Kwon等[26]研究表明在體外試驗中發(fā)現(xiàn)羽扇豆醇可降低痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，其主要分子機制是羽扇豆醇以劑量依賴性的方式降低NF-kB路徑中相關(guān)細胞因子的蛋白表達，同時顯著抑制皮脂腺漏斗部IL-1α和TLR-2的基因和蛋白質(zhì)表達。在體內(nèi)試驗中，應(yīng)用2%羽扇豆醇每日2次外用，連續(xù)4周，可減弱粉刺及皮脂腺周圍炎性細胞浸潤，同時可降低NF-kB P65、IL-1α、TLR2的表達，羽扇豆醇有望提供治療痤瘡的新的策略。

綜上所述，痤瘡丙酸桿菌可通過TLR2依賴的NF-kB途經(jīng)調(diào)節(jié)促炎因子的分泌和化學(xué)遞質(zhì)的釋放，從而引起機體的炎癥及免疫反應(yīng)。TLR2的調(diào)節(jié)作用影響著痤瘡的進程，抑制TLR2的功能與表達，可能會抑制痤瘡的進展。許多藥物均可影響TLR2-to-NF-kB信號通路，有望成為治療炎性痤瘡的新型藥物。進一步研究以TLR2為靶點的抑制劑用于治療痤瘡及其他炎癥性疾病將有很大的前景。近年來以該信號通路為核心的中藥提取物及單體的研究日益增多，但所研究的藥物有限，需要更廣泛地有意識地研究更多的中藥提取物、中藥單體、單味中藥甚至復(fù)方中藥對TLR2-to-NF-kB信號通路的調(diào)節(jié)作用，為中藥的抗炎機制尋找相關(guān)理論依據(jù)，產(chǎn)生更多中藥抗炎的新方法、新技術(shù)。

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Research progress on the correlation between TLR2 and acne

JIANG Shu-feng，SUN Li-yun
Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Capital Medical University, Beijing 100010, China

Acne is a common chronic inf ammatory skin disease of the pilosebaceous unit. Although its pathogenesis remains unknown, inflammation is considered as the most important mechanism of acne and in which propionibacterium acnes is the main pathogen. Propionibacterium acnes can induce inflammatory cascades by activating signaling pathways mediated by TLR2, which may lead to inf ammatory acne. By regulating TLR2 receptor’s function and expression, some medicines can play the role of anti-inf ammatory and show the effect on the treatment of acne. In this article, we attempt to reviewe the role of TLR2 in the pathogenesis and related treatment methods of acne.

Acne；Inf ammation；TLR2；Treatment

R758.73

A

1674-1293(2017)02-0094-04

2016-12-13

2017-02-15）

（本文編輯 敖俊紅）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170210

國家自然科學(xué)基金（81202703）；北京市科委首都臨床特色應(yīng)用研究（Z161100000516108）；北京市科學(xué)技術(shù)委員會十病十藥資助項目（Z161100001816024）；北京市十百千人才課題（2013-3-079）

100010 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院皮膚科（蔣姝楓，孫麗蘊）

蔣姝楓，醫(yī)學(xué)碩士，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療痤瘡，E-mail: 1047906509@qq.com

孫麗蘊，E-mail: doctorsunny@sina.cn