屈濤 楊林 張弘綱 崔成旭

?論著?

不同劑量奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案對(duì)晚期胃癌患者血小板的影響

屈濤 楊林 張弘綱 崔成旭

目的研究不同劑量奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧對(duì)晚期胃癌患者化療所致血小板減少的影響。方法選取2014年8月至2016年5月在國(guó)家癌癥中心／中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科收治的60例經(jīng)病理診斷為晚期胃癌的患者，分為2組。A組患者SOX方案奧沙利鉑給藥劑量為100 mg/m2，B組患者SOX方案奧沙利鉑給藥劑量為130 mg/m2，其他相同。依據(jù)NCI-CTC 3.0版毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察和分級(jí)。采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。結(jié)果SOX方案治療晚期胃癌出現(xiàn)3/4度不良反應(yīng)主要有貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、惡心及嘔吐。A組3/4度血小板減少癥發(fā)生比例6.67%，顯著低于B組發(fā)生比例30.0%。影響血小板減少的因素包括奧沙利鉑劑量［OR=3.846，95%CI（1.091～13.56），P=0.0286）］。結(jié)論奧沙利鉑劑量是影響SOX方案治療晚期胃癌所致血小板減少的因素。

胃腫瘤； 治療； 血小板減少癥； 奧沙利鉑

據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤中胃癌排名第4位，每年新發(fā)病例約93.3萬(wàn)，死亡約70萬(wàn)人［1］。我國(guó)是胃癌的高發(fā)區(qū)域，每年約有40萬(wàn)胃癌新發(fā)患者，占世界發(fā)病患者總數(shù)的42%，且新發(fā)胃癌患者呈年輕化趨勢(shì)［2］。對(duì)于這些患者，全身化療可延長(zhǎng)生存，緩解癥狀，提高生活質(zhì)量。聯(lián)合化療較單藥有更高的客觀緩解率和更長(zhǎng)的生存時(shí)間。

晚期胃癌缺乏標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，目前最常用的是氟尿嘧啶類與鉑類的雙藥聯(lián)合方案。中國(guó)版的胃癌NCCN指南將S-1與DDP的聯(lián)合方案作為一線治療方案之一。奧沙利鉑是第三代鉑類化合物，與DDP相比，耐受性更好。且不需要水化，給藥更為方便。已有2個(gè)III期臨床研究證實(shí)含奧沙利鉑方案不劣于含順鉑的方案［3-4］。但臨床實(shí)踐中觀察到SOX方案的血小板減少癥和奧沙利鉑劑量具有相關(guān)性，本文用兩種劑量聯(lián)合治療胃癌化療所致的血小板減少癥進(jìn)行了臨床對(duì)照研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2014年8月至2016年5月在國(guó)家癌癥中心／中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科收治60例經(jīng)病理診斷為晚期胃癌的患者，隨機(jī)分為A組和B組，每組各30人。A組患者SOX方案中奧沙利鉑給藥劑量為100 mg/m2，B組患者SOX方案中奧沙利鉑給藥劑量為130 mg/m2，其他治療相同。

A組中位年齡為51.5歲（范圍：28～72歲），B組中位年齡為53.5歲（范圍：27～67歲）。A組男性23人，女性7人，B組男性22人，女性8人；A組、B組ECOG評(píng)分0分12人，1分18人。所有患者均為胃癌術(shù)后，其中采取全胃切除手術(shù)A組7人，B組6人；采取部分胃切除手術(shù)A組23人，B組24人。經(jīng)病理診斷為III期，A組18人，B組19人；經(jīng)病理診斷為IV期，A組12人，B組11人。本研究通過(guò)了所在醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，入組患者均簽署治療同意書(shū)。

（一）入組標(biāo)準(zhǔn)

（1）經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的、不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌；（2）行為狀況ECOG評(píng)分≤2；（3）年齡范圍：18周歲以上；（4）器官功能基本正常，即符合以下標(biāo)準(zhǔn)：ANC≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L，Hb≥90 g/L。血清膽紅素≤正常值上限（ULN），AST、ALT≤1.5倍ULN，血肌酐正常。心電圖正常；（5）既往接受新輔助或輔助治療（含奧沙利鉑和／或S-1的除外）結(jié)束時(shí)間超過(guò)6月；（6）能隨訪，依從性好。

（二）排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）嚴(yán)重、未控制的內(nèi)科疾患如糖尿病、高血壓，病毒性肝炎及其他感染；（2）妊娠期或哺乳期婦女、處于生育期而未采取有效避孕措施者；（3）精神異常者；（4）吸收不良綜合征或不可控制的胃腸炎性疾?。ㄈ鏑rohn?s病或潰瘍性結(jié)腸炎）；（5）有外周神經(jīng)病變癥狀；（6）既往針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病曾行全身姑息性化療的患者。

二、治療方案

A組患者SOX方案：替吉奧給藥劑量按體表面積計(jì)算，小于1.25 m2的40 mg/次，1.25 m2到1.5 m2之間的50 mg/次，大于等于1.5 m2的60 mg/次，分兩次每天早晚飯后服用；奧沙利鉑給藥劑量100 mg/m2，加入5%葡萄糖溶液500 ml，第一天靜脈滴注2 h，按常規(guī)進(jìn)行止吐的預(yù)處理；每3周重復(fù)，共治療8周期。

B組患者SOX方案奧沙利鉑給藥劑量為130 mg/m2，其他與A組相同。

三、不良反應(yīng)觀察

依據(jù)NCI-CTC3.0版毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察和分級(jí)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。組間比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、主要不良反應(yīng)

SOX方案治療晚期胃癌出現(xiàn)3/4度不良反應(yīng)主要有貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、惡心及嘔吐。A組3/4度貧血0例，B組1例。A組3/4度白細(xì)胞減少癥2例，B組3例。A組3/4度中性粒細(xì)胞減少癥6例，B組8例。A組3/4度血小板減少癥2例，B組9例。A組3/4度惡心2例，B組2例。A組3/4度嘔吐4例，B組5例。A組與B組均未出現(xiàn)3/4度腹瀉、神經(jīng)毒性及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高。

從結(jié)果中我們可以明顯看出，相比其他不良反應(yīng)，A組3/4度血小板減少癥發(fā)生比例6.67%，顯著低于B組3/4度血小板減少癥發(fā)生比例30.0%。

表1 A組與B組3/4度血小板減少癥比較（例，%）

二、血小板減少影響因素

對(duì)于入組的患者，我們分析了影響血小板減少的因素，包括年齡、性別、TNM分期、手術(shù)類型、ECOG評(píng)分、奧沙利鉑劑量，發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑劑量是影響3/4度血小板減少的因素［OR=3.846，95%CI(1.091～13.56)，P=0.0286］。

表2 單因素分析影響血小板的因素

討 論

奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物，比順鉑抑制DNA作用更強(qiáng)，但不良反應(yīng)較輕［5］。REAL-2大型Ⅲ期臨床研究已經(jīng)證明了以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的方案不劣于順鉑為基礎(chǔ)的方案［6］。日本II期臨床G-SOX研究結(jié)果顯示SOX方案（S-1聯(lián)合奧沙利鉑）一線治療晚期胃癌有很好的療效，客觀緩解率達(dá)58%，無(wú)進(jìn)展生存6.5個(gè)月，總生存16個(gè)月［7］。SOX方案用于晚期胃癌治療，在我國(guó)得到了廣泛的應(yīng)用。

在臨床實(shí)踐中，我們觀察到SOX方案的血小板減少癥和奧沙利鉑劑量具有相關(guān)性，某種程度上會(huì)造成患者的提前終止治療。本研究入組了60例經(jīng)病理診斷為晚期胃癌的患者。發(fā)現(xiàn)SOX方案治療晚期胃癌出現(xiàn)3/4度不良反應(yīng)主要有貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐。

相比其他不良反應(yīng)，A組3/4度血小板減少癥發(fā)生比例6.67%，顯著低于B組3/4度血小板減少癥發(fā)生比例30.0%，影響血小板減少癥的因素包括奧沙利鉑的劑量。因此奧沙利鉑劑量采用100 mg/m2，臨床治療的安全性更好，出現(xiàn)血小板減少癥更少。

鉑類藥物作用的主要靶點(diǎn)為DNA，形成Pt-DNA加合物，導(dǎo)致DNA結(jié)構(gòu)改變，DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄障礙，造成腫瘤細(xì)胞死亡［8］。XRCC1是機(jī)體DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)的重要成員，第10號(hào)外顯子上399位密碼子的單核苷酸多態(tài)性導(dǎo)致氨基酸的替代變化 (精氨酸-谷氨酰胺)，可以改變DNA損傷修復(fù)能力的改變，影響個(gè)體對(duì)鉑類藥物的敏感性［9］。同時(shí)XRCC1表達(dá)水平的變化也可以影響鉑類化療的敏感性［10］。

胃癌是預(yù)后較差，異質(zhì)性很強(qiáng)，藥物敏感性較差，對(duì)個(gè)體化要求較強(qiáng)的腫瘤。通過(guò)本研究，雖然可以得出奧沙利鉑劑量影響SOX方案治療晚期胃癌所致的血小板減少，但如何制定最優(yōu)的劑量方案，仍需進(jìn)一步研究。

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The efficacy of different dosages of oxaliplatin plus S-1 on thrombocytopenia for the treatment of advanced gastric cancer

Qu Tao, Yang Lin, Zhang Honggang, Cui Chengxu. Department of Medical Oncology, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China
Corresponding author: Cui Chengxu, Email: Thomasqu1972@hotmail.com

ObjectiveTo study the efficacy of different dosages of oxaliplatin plus S-1 on thrombocytopenia for the treatment of advanced gastric cancer.MethodsBetween August 2014 and May 2016, a total of 60 advanced gastric cancer patients at the Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College were recruited to the study, and divided into two groups. Arm A received oxaliplatin at a dose of 100 mg/m2and arm B receiving oxaliplatin at a dose of 130 mg/m2, started with SOX therapy. Adverse events were graded according to the National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria version 3.0. This study used SPSS 19.0 software to undertake statistical analysis. Comparison of groups was statistically analyzed withX2test. Two-sidedP＜0.05 was used to indicate a statistically significant difference.ResultsIn total, the most common grade 3/4 toxicities were anemia, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, nausea and vomiting in the treatment of SOX therapy for advanced gastric cancer. The incidence ofgrade 3/4 thrombocytopenia in arm A was 6.67%, which was signif i cantly lower in arm B with 30.0%. Grade 3/4 thrombocytopenia was significantly associated with the dose of oxaliplatin [OR=3.846，95%CI(1.091～13.56)，P=0.0286）].ConclusionsThe dose of oxaliplatin was one of the factors which affected affects grade 3/4 thrombocytopenia in the treatment of SOX therapy for advanced gastric cancer patients.

Gastric neoplasms; Therapy; Thrombocytopenia; Oxaliplatin

2016-11-21）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.01.008

100021 北京，國(guó)家癌癥中心／中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科

崔成旭，Email：Thomasqu1972@hotmail.com

屈濤, 楊林, 張弘綱, 等. 不同劑量奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案對(duì)晚期胃癌患者血小板的影響[J/CD]. 中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2017, 6(1): 37-40.