王 星

(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局保健食品審評(píng)中心，北京 100070)

關(guān)于特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品研發(fā)的幾點(diǎn)思考

王 星

(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局保健食品審評(píng)中心，北京 100070)

目的：2015年10月1日，《中華人民共和國(guó)食品安全法》正式頒布實(shí)施，賦予了特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的法律地位，結(jié)合注冊(cè)審評(píng)法規(guī)及產(chǎn)品特點(diǎn)，對(duì)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的研發(fā)提供參考建議。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備相應(yīng)的研發(fā)機(jī)構(gòu)、設(shè)備和人員，注重產(chǎn)品配方、生產(chǎn)工藝和穩(wěn)定性等研發(fā)過(guò)程。方法：系統(tǒng)整理相關(guān)法律法規(guī)對(duì)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品研發(fā)的要求，結(jié)合產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及特點(diǎn)進(jìn)行討論分析。結(jié)果：生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備相應(yīng)的研發(fā)機(jī)構(gòu)、設(shè)備和人員，注重產(chǎn)品配方、生產(chǎn)工藝和穩(wěn)定性等研發(fā)過(guò)程。結(jié)論：生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)注重特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的研發(fā)管理并建立第一責(zé)任人的理念，注冊(cè)審評(píng)部門應(yīng)當(dāng)與時(shí)俱進(jìn)、創(chuàng)新工作方式，共同促進(jìn)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品產(chǎn)業(yè)規(guī)范、快速發(fā)展。

特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品；產(chǎn)品研發(fā)；注冊(cè)管理

《中華人民共和國(guó)食品安全法》于2015年10月1日正式頒布實(shí)施，第八十條中規(guī)定“特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品應(yīng)當(dāng)經(jīng)國(guó)務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門注冊(cè)”[1]。為加強(qiáng)注冊(cè)管理，保證特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品質(zhì)量安全，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2016年3月正式發(fā)布《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)管理辦法》(以下簡(jiǎn)稱《辦法》)，2016年7月正式發(fā)布《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品申請(qǐng)材料項(xiàng)目與要求(試行)》等配套文件。

《中華人民共和國(guó)食品安全法》首次賦予了特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的法律地位，注冊(cè)審評(píng)系列法規(guī)強(qiáng)調(diào)了該類產(chǎn)品研發(fā)的重要性，對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)該類產(chǎn)品的企業(yè)提出了更高的要求。高水平的產(chǎn)品研發(fā)能夠有效增加產(chǎn)品的科技含量和附加值，提升整個(gè)產(chǎn)業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力。本文針對(duì)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品研發(fā)的要求及特點(diǎn)進(jìn)行分析，為特珠醫(yī)學(xué)用途配方食品產(chǎn)品研發(fā)提供參考。

1 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備相應(yīng)的研發(fā)能力

《辦法》中規(guī)定申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)具備與所生產(chǎn)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品相適應(yīng)的研發(fā)能力，并要求申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)提交研發(fā)能力證明材料。結(jié)合配套文件的相關(guān)要求，可以將研發(fā)能力歸納為研發(fā)機(jī)構(gòu)、研發(fā)設(shè)施及設(shè)備、研發(fā)人員三方面的能力。

1.1 企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備符合要求的研發(fā)機(jī)構(gòu)

研發(fā)機(jī)構(gòu)是產(chǎn)品研發(fā)的平臺(tái)，研發(fā)機(jī)構(gòu)合理的規(guī)劃與投入是新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、新工藝設(shè)計(jì)、新技術(shù)運(yùn)用的保障。《辦法》及其配套文件中規(guī)定申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)設(shè)立特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品研發(fā)機(jī)構(gòu)，申請(qǐng)材料中應(yīng)當(dāng)包括研發(fā)管理制度的相關(guān)文件，文件應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定研發(fā)機(jī)構(gòu)的職責(zé)及權(quán)限，并且現(xiàn)場(chǎng)核查過(guò)程中將針對(duì)研發(fā)的場(chǎng)所、研發(fā)機(jī)構(gòu)的管理制度等進(jìn)行核查[2-4]。

1.2 企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備相應(yīng)的研發(fā)設(shè)施及設(shè)備

研發(fā)設(shè)施及設(shè)備是實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品研發(fā)不可或缺的基礎(chǔ)，是企業(yè)研發(fā)能力可以量化的體現(xiàn)，配套文件一方面要求企業(yè)提出注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)提供研發(fā)機(jī)構(gòu)所配備的設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器的清單和情況說(shuō)明，另一方面在現(xiàn)場(chǎng)核查過(guò)程中將對(duì)研發(fā)設(shè)施設(shè)備與申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程的符合性進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查[3-4]。

1.3 企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備專職的研發(fā)人員

高素質(zhì)的研發(fā)人員是一個(gè)企業(yè)研發(fā)機(jī)構(gòu)的軟實(shí)力，是研發(fā)新產(chǎn)品最根本的推動(dòng)力，《辦法》及其配套文件中明確要求申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)配備專職的產(chǎn)品研發(fā)人員，并根據(jù)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的特點(diǎn)，要求研發(fā)機(jī)構(gòu)中應(yīng)當(dāng)具有食品相關(guān)專業(yè)高級(jí)職稱或者相應(yīng)專業(yè)能力的人員，研發(fā)人員的專業(yè)包括食品科學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等。注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)應(yīng)當(dāng)提供研發(fā)人員的基本情況表，包括姓名、畢業(yè)院校、職稱等詳細(xì)信息，并在現(xiàn)場(chǎng)核查中作為關(guān)鍵項(xiàng)進(jìn)行考察[2-4]。

2 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)注重產(chǎn)品的研發(fā)過(guò)程

特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品從最初設(shè)計(jì)到申請(qǐng)注冊(cè)成功上市都可以理解為研發(fā)的過(guò)程，研發(fā)作為一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要通過(guò)試驗(yàn)不斷改進(jìn)產(chǎn)品，并證明其營(yíng)養(yǎng)性和安全性。

2.1 產(chǎn)品配方的研發(fā)

科學(xué)合理的配方組成，符合產(chǎn)品特點(diǎn)和質(zhì)量要求的食品原料和食品添加劑的選擇，是保證特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品安全性、營(yíng)養(yǎng)充足性和臨床效果的基礎(chǔ)。配套文件中規(guī)定，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品配方的能量和營(yíng)養(yǎng)成分特征、食品原料和食品添加劑的來(lái)源及使用依據(jù)、各組分含量確定的依據(jù)、產(chǎn)品配方的篩選過(guò)程等材料[3]。生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品配方的研發(fā)應(yīng)當(dāng)建立在對(duì)所使用食品原料和目標(biāo)人群的充分掌握和研究的基礎(chǔ)上，具有充分的科學(xué)依據(jù)和試驗(yàn)研究資料，從總體角度出發(fā)，依據(jù)科學(xué)的理論、借鑒先進(jìn)的經(jīng)驗(yàn)、采用科學(xué)的檢測(cè)手段，進(jìn)行產(chǎn)品配方的設(shè)計(jì)與研究。

2.2 生產(chǎn)工藝的研發(fā)

生產(chǎn)工藝研究包括工藝設(shè)計(jì)、工藝過(guò)程、工藝驗(yàn)證等內(nèi)容，具體是指產(chǎn)品的形態(tài)選擇過(guò)程、工藝路線及工藝參數(shù)確定的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和科學(xué)文獻(xiàn)依據(jù)、對(duì)擬定的生產(chǎn)工藝進(jìn)行工藝驗(yàn)證和偏差糾正的工藝驗(yàn)證材料等[3]。企業(yè)應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)工藝研發(fā)過(guò)程中針對(duì)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的特點(diǎn)，選擇特殊醫(yī)學(xué)狀況下人群方便使用、保證產(chǎn)品穩(wěn)定性、具有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品形態(tài)；充分考慮生產(chǎn)設(shè)備性能，進(jìn)行單元操作研究和關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)，最終實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)。

2.3 穩(wěn)定性研究

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2016年7月發(fā)布了《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品穩(wěn)定性研究要求(試行)》，其中詳細(xì)規(guī)定了特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品穩(wěn)定性研究的要求、試驗(yàn)方法、結(jié)果評(píng)價(jià)等內(nèi)容，要求特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品應(yīng)當(dāng)進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，依據(jù)產(chǎn)品特性、包裝和使用情況，選擇性的設(shè)計(jì)其他類型試驗(yàn)，如特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品通過(guò)奶嘴試驗(yàn)考察沖調(diào)后的產(chǎn)品穩(wěn)定性、管飼產(chǎn)品通過(guò)模擬管飼試驗(yàn)考察穩(wěn)定性和相容性等[5]。同時(shí)在《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品申請(qǐng)材料項(xiàng)目與要求(試行)》中規(guī)定，產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括產(chǎn)品穩(wěn)定性研究的相關(guān)內(nèi)容[3]。

藥品的穩(wěn)定性研究由來(lái)已久，主要內(nèi)容是基于對(duì)原料藥或制劑及生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過(guò)設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素(如溫度、濕度、光線照射等)的影響下及隨時(shí)間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/復(fù)檢期的確定提供信息支持[6]。食品藥品監(jiān)督管理部門針對(duì)食品穩(wěn)定性研究的要求還處于探索階段，特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的營(yíng)養(yǎng)成分較多，儲(chǔ)備產(chǎn)品上市后具有較大的不確定性，上市前所做的前期準(zhǔn)備越充分，未來(lái)上市后可能面臨的問(wèn)題將越少，企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合法規(guī)要求和產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行有針對(duì)性的穩(wěn)定性研究，并在申請(qǐng)材料中完整呈現(xiàn)。

2.4 研發(fā)結(jié)果及數(shù)據(jù)

申請(qǐng)材料中的研發(fā)報(bào)告是研發(fā)過(guò)程、研發(fā)結(jié)果和數(shù)據(jù)的具體體現(xiàn)，是對(duì)產(chǎn)品研發(fā)的綜合分析、整合與升華，對(duì)申請(qǐng)人自身的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和后續(xù)的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)都具有重要意義。注冊(cè)審評(píng)要求研發(fā)結(jié)果及數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)真實(shí)、完整和規(guī)范，現(xiàn)場(chǎng)核查中將研發(fā)材料的檢查作為重要項(xiàng)目，主要核查內(nèi)容為產(chǎn)品研發(fā)相關(guān)的文件和原始記錄，如產(chǎn)品配方設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制、生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性試驗(yàn)研究材料等，并要求產(chǎn)品研發(fā)的文件和原始記錄與注冊(cè)申請(qǐng)材料相關(guān)內(nèi)容一致，保持完整性和可追溯性[4]。

3 討論與建議

3.1 建立質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的研發(fā)理念

特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品雖然是一類特殊食品，但歸根結(jié)底是食品，對(duì)其進(jìn)行注冊(cè)審評(píng)是一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的工作。特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品具有營(yíng)養(yǎng)成分復(fù)雜、不利于管理控制的特點(diǎn)，在產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中不能生搬硬套其他產(chǎn)品的方法，但可以參考其先進(jìn)的研發(fā)理念，促進(jìn)研發(fā)水平的快速提升。

制藥領(lǐng)域中，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(quality-by-design，QbD)的理念不斷受到重視，ICH Q8中詳細(xì)介紹了如何在藥物研發(fā)中貫徹實(shí)施QbD理念，指出質(zhì)量不是通過(guò)檢驗(yàn)注入到產(chǎn)品中，而是通過(guò)設(shè)計(jì)賦予的。從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心設(shè)計(jì)，是對(duì)產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解，通過(guò)前期深入透徹的研究工作，更加科學(xué)的保證產(chǎn)品質(zhì)量、降低監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)[7-9]。QbD體系還需通過(guò)理論研究和實(shí)踐進(jìn)行完善，但其原則和方法可以引入特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的研究開(kāi)發(fā)過(guò)程中，采用對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的預(yù)防性措施代替解決產(chǎn)品問(wèn)題的應(yīng)急性措施，為我國(guó)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的全面快速發(fā)展提供參考，例如企業(yè)在食品原料和食品添加劑選擇方面應(yīng)當(dāng)充分考慮其特性及相容性，選擇合適的原材料；生產(chǎn)工藝研發(fā)方面，確定影響終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，并對(duì)其進(jìn)行監(jiān)控；包裝系統(tǒng)方面，應(yīng)當(dāng)證明所選包裝在貯存和運(yùn)輸過(guò)程中的適宜性等。

3.2 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立第一責(zé)任人的理念

企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立從配方設(shè)計(jì)、工藝確定、注冊(cè)申報(bào)到產(chǎn)品上市銷售全過(guò)程作為產(chǎn)品第一責(zé)任人的理念[10]，強(qiáng)化責(zé)任意識(shí)，轉(zhuǎn)變觀念，保證產(chǎn)品安全，接受社會(huì)監(jiān)督，對(duì)社會(huì)和公眾負(fù)責(zé)。同時(shí)注重產(chǎn)品上市后涉及生產(chǎn)、醫(yī)院、消費(fèi)者、監(jiān)管全方位信息的收集和歸納工作，整理客戶投訴、退貨、產(chǎn)品召回、不合格項(xiàng)、市場(chǎng)抽檢、現(xiàn)場(chǎng)核查等途徑的反饋，為后續(xù)研發(fā)工作提供參考。

3.3 注冊(cè)審評(píng)部門應(yīng)當(dāng)創(chuàng)新工作方式

特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的注冊(cè)審評(píng)機(jī)制，不僅對(duì)申請(qǐng)人提出了更嚴(yán)格的要求，注冊(cè)審評(píng)部門也面臨著全新的挑戰(zhàn)。注冊(cè)審評(píng)部門應(yīng)當(dāng)深入思考，建立更加科學(xué)、高效的審評(píng)體系，一方面注重信息分享，加強(qiáng)審評(píng)前、審評(píng)過(guò)程中、審評(píng)完成后與申請(qǐng)人的有效溝通，增加對(duì)企業(yè)實(shí)際研發(fā)情況的了解，逐步積累該類產(chǎn)品的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)；另一方面應(yīng)當(dāng)創(chuàng)新體制機(jī)制，根據(jù)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的特點(diǎn)，吸取藥品、保健食品、普通食品的管理經(jīng)驗(yàn)，有針對(duì)性地進(jìn)行審評(píng)、制定專業(yè)的指導(dǎo)原則，引導(dǎo)申請(qǐng)人有序研發(fā)和申請(qǐng)，提高企業(yè)研發(fā)的積極性。

4.結(jié)論

正在起步階段的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品產(chǎn)業(yè)，其健康發(fā)展離不開(kāi)國(guó)家的嚴(yán)格監(jiān)管、標(biāo)準(zhǔn)的全面制定及相關(guān)法規(guī)的出臺(tái)。特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的注冊(cè)審評(píng)機(jī)制一方面將完善行業(yè)規(guī)范、提高產(chǎn)品質(zhì)量、加強(qiáng)該領(lǐng)域的監(jiān)督管理；另一方面將促進(jìn)研發(fā)合理投入，鼓勵(lì)企業(yè)不斷推出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。希望我國(guó)的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品產(chǎn)業(yè)能夠迎來(lái)規(guī)范、快速發(fā)展的新時(shí)代?！?/p>

[1]國(guó)務(wù)院.中華人民共和國(guó)食品安全法[M]. 北京：中國(guó)法制出版社.2015.

[2]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)管理辦法[S]. 2016-03-10.

[3]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品申請(qǐng)材料項(xiàng)目與要求(試行)[S]. 2016-07-14.

[4]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判斷原則(試行)[S]. 2016-07-14.

[5]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品穩(wěn)定性研究要求(試行)[S]. 2016-07-14.

[6]霍秀敏，魏農(nóng)農(nóng)，何伍，等.解讀《化學(xué)藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2014，10(30)：974-978.

[7]FDA.Quality by Design for ANDAs：An Example for Immediate-Release[S/OL]. Dosage Forms http：//www.fda.gov/Drugs.html

[8]ICH.ICH harmonized tripartite guideline，pharmaceutical development Q8 (R2)[S/OL].http：//www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html

[9]王明娟，胡曉茹，戴忠，等.新型的藥品質(zhì)量管理理念“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”[J]. 中國(guó)新藥雜志，2014，23(8)：948-954.

[10]薩翼.從技術(shù)審評(píng)看保健食品質(zhì)量控制要點(diǎn)[J]. 食品工業(yè)科技，2014，35(13)：26-28.

(責(zé)任編輯 李婷婷)

Suggestions for Research and Development on Formula Food for Special Medical Purposes

WANG Xing

(Center for Health Food Evaluation，China Food and Drug Administration，Beijing 100070，China)

Formula Food for Special Medical Purposes(FSMP)；product research and development；registration and administration

王星(1982— )，女，碩士研究生，主管藥師，研究方向：特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品。