胡波　蔡四忠　常元程　趙海

【摘要】 目的 分析乳腺癌患者在新輔助化療（NAC）前后的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）、Ki67以及P53的表達(dá)意義并分析各種因子與乳腺癌化療效果的相關(guān)性。方法 60例乳腺癌患者， 均采用NAC， 在化療的前后分別檢測(cè)患者的ER、PR、HER-2、Ki67、P53的表達(dá)水平， 將指標(biāo)表達(dá)情況與乳腺癌化療效果進(jìn)行比較， 評(píng)價(jià)對(duì)化療效果的價(jià)值。結(jié)果 60例患者在NAC后臨床完全緩解（cCR）9例， 占15.0%；病理完全緩解（pCR）5例， 占8.3%；部分緩解（PR）44例， 占73.3%；病情穩(wěn)定（SD）2例， 占3.3%；無疾病進(jìn)展（PD）患者。完全緩解（CR）14例， 占23.3%， 總有效率（RR）為96.7%（58/60）?；熐昂蟮腅R陽(yáng)性率分別為53.3%（32/60）、25.0%（15/60）， 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；PR化療前后的陽(yáng)性率分別為46.7%（28/60）、26.7%（16/60）， 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；HER-2化療前后的陽(yáng)性率分別為25.0%（15/60）、31.7%（19/60）， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；Ki67化療前后的陽(yáng)性率分別為76.7%（46/60）、31.7%（19/60）， 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；P53化療前后的陽(yáng)性率分別為35.0%（21/60）、31.7%（19/60）， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 乳腺癌患者在NAC的前后HER-2與P53的表達(dá)對(duì)于乳腺癌的化療效果的判斷的實(shí)際意義較小， 而ER和（或）PR陽(yáng)性的癌癥患者對(duì)化療更為敏感， 且NAC可以有效降低Ki67的表達(dá)， 從而有效預(yù)測(cè)乳腺癌化療的效果， 故而ER、PR及Ki67三者可以作為乳腺癌化療效果重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌；新輔助化療；雌激素受體；孕激素受體；人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2；Ki67；P53

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.34.030

Expression and significance of interacting protein in breast cancer before and after neo-adjuvant chemotherapy HU Bo， CAI Si-zhong， CHANG Yuan-cheng， et al. Department of Pathology， Liaoning Province Fushun Fourth Hospital， Fushun 113123， China

【Abstract】 Objective To analyze expression and significance of estrogen receptor（ER）， progestrone receptor （PR）， human epidermal growth factor receptor-2（HER-2）， Ki67 and P53 in breast cancer before and after neo-adjuvant chemotherapy （NAC） and their correlation with chemotherapy effect for breast cancer. Methods A total of 60 breast cancer patients were treated with NAC. Expression levels of ER， PR， HER-2， Ki67 and P53 were detected before and after chemotherapy. Index expression were compared with chemotherapy effect of breast cancer before and after NAC， and evaluated their value to chemotherapy effect. Results There were 9 clinical complete remission （cCR） cases， accounting for 15.0%， 5 pathologic complete remission （cCR） cases， accounting for 8.3%， 44 partial remission （PR） cases， accounting for 73.3%， 2 stable disease （SD） cases， accounting for 3.3%， 0 progression disease （PD） case， with 14 CR cases， accounting for 23.3%， total remission rate （RR） as 96.7%（58/60）. ER positive rate before and after chemotherapy were 53.3%（32/60）， 25.0%（15/60）， and difference had statistical significance （P<0.05）. PR positive rate before and after chemotherapy were 46.7%（28/60）， 26.7%（16/60）， and difference had statistical significance （P<0.05）. HER-2 positive rate before and after chemotherapy were 25.0%（15/60）， 31.7%（19/60）， and difference had no statistical significance （P>0.05）. Ki67 positive rate before and after chemotherapy were 76.7%（46/60）， 31.7%（19/60）， and difference had statistical significance （P<0.05）. P53 positive rate before and after chemotherapy were 35.0%（21/60）， 31.7%（19/60）， and difference had no statistical significance （P>0.05）. Conclusion Expression of HER-2 and P53 before and after NAC have little significance to chemotherapy effect of breast cancer， but ER， PR positive cancer patients were more sensitive to chemotherapy. NAC can decrease expression of Ki67 effectively， which helps predict chemotherapy effect for breast cancer. So ER， PR and Ki67 are predict index for chemotherapy effect of breast cancer.

【Key words】 Breast cancer； Neo-adjuvant chemotherapy； Estrogen receptor； Progestrone receptor； Human epidermal growth factor receptor-2； Ki67； P53

NAC又稱術(shù)前化療或誘導(dǎo)化療， 用于局部進(jìn)展期的乳腺癌治療， 已經(jīng)被確立為局部進(jìn)展期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[1， 2]。隨著分子生物學(xué)研究不斷的發(fā)展， 許多分子在乳腺癌治療過程被逐漸發(fā)現(xiàn)， 很多已經(jīng)被用為乳腺癌臨床治療， 術(shù)后的轉(zhuǎn)歸與療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)[3-8]。本文通過研究ER、PR、HER-2、Ki67與P53在NAC前后表達(dá)的改變， 分析分子指標(biāo)在乳腺癌化療效果中的預(yù)測(cè)能力， 具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2014年3月～2015年3月收治的60例乳腺癌患者， 均為女性， 年齡29～72歲， 平均年齡51歲。所有患者既往未接受任何放療、化療、手術(shù)， 且心、肝、肺、腎各項(xiàng)功能均正常， 腫瘤未發(fā)生轉(zhuǎn)移。所有患者經(jīng)超聲引導(dǎo)下穿刺活檢并在病理證實(shí)為乳腺癌的前提下對(duì)所有標(biāo)本先行HE染色， 然后通過免疫組化學(xué)染色， 用SP免疫組化法對(duì)ER、PR、HER-2、Ki67與P53指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。

1. 2 治療方法 所有患者均采用TEC化療方案[3， 4]：多西紫杉醇75 mg/m2， 靜脈滴注；表柔比星60 mg/m2， 靜脈滴注；環(huán)磷酰胺500 mg/m2， 靜脈滴注； 21 d 為 1 個(gè)周期。持續(xù)進(jìn)行2～4個(gè)周期后進(jìn)行改良根治術(shù)或者保乳術(shù)， 術(shù)后做常規(guī)的病理切片診斷， 再次對(duì)ER、PR、HER-2、Ki67與P53進(jìn)行免疫組化檢測(cè)， 并且對(duì)所有患者進(jìn)行療效評(píng)定。

1. 3 免疫組化結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn) ER、PR、Ki67、P53都以核著色為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)， HER-2以膜著色為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)。其中ER和PR≥1%定為陽(yáng)性， <1%定為陰性。HER-2判定標(biāo)準(zhǔn)參照2014年版乳腺癌HER-2的檢測(cè)指南：0：無染色或≤10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色；1+：>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色；2+：有兩種情祝， 第一種為>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整和（或）弱至中等強(qiáng)度的細(xì)胞膜染色， 第二種為≤10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色；3+：>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色。HER-2（2+）行熒光原位雜交（FISH）檢查， 判定標(biāo)準(zhǔn)：①當(dāng)HER-2/第17號(hào)染色體著絲粒（CEP17）比值≥2.0時(shí)為HER-2陽(yáng)性；HER-2/CEP17比值 <2.0， 但平均HER-2拷貝數(shù)/細(xì)胞≥6.0時(shí)也為HER-2陽(yáng)性；②HER-2/CEP17比值<2.0且平均HER-2拷貝數(shù)/細(xì)胞<4.0時(shí)為HER-2陰性；③HER-2/CEP17比值<2.0且平均HER-2拷貝數(shù)/細(xì)胞<6.0但≥4.0時(shí)為HER-2 FISH結(jié)果不確定。Ki67的陽(yáng)性細(xì)胞比率≥14%定為陽(yáng)性， <14%定為陰性， 并且在切片標(biāo)本中當(dāng)Ki67>30%時(shí)為高表達(dá)， <30%為低表達(dá)；P53≥10%定為陽(yáng)性， <10%定為陰性。

1. 4 化療后效果判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國(guó)際衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[9， 10]：分為cCR、pCR、PR、SD以及PD， 其中CR包含cCR與pCR， RR=（cCR+pCR+PR）/總例數(shù)×100%。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

60例患者在NAC后cCR 9例， 占15.0%；pCR 5例， 占8.3%；PR 44例， 占73.3%；SD 2例， 占3.3%；無PD患者。CR 14例， 占23.3%， RR為96.7%（58/60）?；熐昂蟮腅R陽(yáng)性率分別為53.3%（32/60）、25.0%（15/60）， 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；PR化療前后的陽(yáng)性率分別為46.7%（28/60）、26.7%（16/60）， 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；HER-2化療前后的陽(yáng)性率分別為25.0%（15/60）、31.7%（19/60）， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；Ki67化療前后的陽(yáng)性率分別為76.7%（46/60）、31.7%（19/60）， 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；P53化療前后的陽(yáng)性率分別為35.0%（21/60）、31.7%（19/60）， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

乳腺癌作為一種全身性疾病， 在外科除手術(shù)治療外常常通過綜合化療、內(nèi)分泌治療以及靶向基因治療等其他輔助治療[11-16]。新輔助化療是局部進(jìn)展性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)化治療方法[5， 6]。本研究證實(shí)了NAC確實(shí)可以有效抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)， 使腫瘤縮小乃至消失， 臨床效果明顯。結(jié)果顯示， 60例患者在NAC后cCR 9例， 占15.0%；pCR 5例， 占8.3%；PR 44例， 占73.3%；SD 2例， 占3.3%；無PD患者。CR 14例， 占23.3%， RR為96.7%（58/60）。化療前后的ER陽(yáng)性率分別為53.3%（32/60）、25.0%（15/60）， 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；PR化療前后的陽(yáng)性率分別為46.7%（28/60）、26.7%（16/60）， 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；HER-2化療前后的陽(yáng)性率分別為25.0%（15/60）、31.7%（19/60）， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；Ki67化療前后的陽(yáng)性率分別為76.7%（46/60）、31.7%（19/60）， 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；P53化療前后的陽(yáng)性率分別為35.0%（21/60）、31.7%（19/60）， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

綜上所述， 乳腺癌患者在NAC的前后HER-2與P53的表達(dá)對(duì)于乳腺癌的化療效果的判斷的實(shí)際意義較小， 而ER和（或）PR陽(yáng)性的癌癥患者對(duì)化療更為敏感， 且NAC可以有效降低Ki67的表達(dá)， 從而可以有效預(yù)測(cè)乳腺癌化療的效果， 最終ER、PR及Ki67三者可以作為乳腺癌化療效果重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

[1] 陳怡， 龔暢， 陳世鳳， 等. Ki67預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療效果的臨床研究. 嶺南現(xiàn)代臨床外科， 2010， 10（6）：427-429.

[2] 趙迎春， 李勇， 朱永云， 等. 新輔助化療對(duì)乳腺癌ER、PR及PCNA表達(dá)的影響及意義. 中華全科醫(yī)學(xué)， 2011， 9（8）：1172-1173.

[3] 張好云， 陳天文， 王開昕， 等. Ki67表達(dá)在乳腺癌新輔助化療中的臨床意義. 實(shí)用醫(yī)院臨床雜志， 2012， 9（4）：60-62.

[4] 毛杰， 海健， 舒衡平， 等. 乳腺癌組織中survivin、c-erbB-2基因的表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系. 中國(guó)癌癥雜志， 2005， 15（5）：432-434.

[5] 高小康， 桑劍鋒， 蘇磊， 等. 新輔助化療對(duì)乳腺癌ER、PR表達(dá)的影響及其臨床意義. 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)， 2010， 38（5）：495-498.

[6] 戴敏. 新輔助化療后乳腺癌組織中c-erbB-2、CXCR4和ER-α等蛋白表達(dá)變化及其意義. 安徽醫(yī)科大學(xué)， 2011.

[7] 朱恒光. Cyclin E蛋白表達(dá)與局部晚期乳腺癌新輔助化療療效相關(guān)性研究. 南昌大學(xué)， 2015.

[8] 趙善鵬， 于澤平， 顧軍， 等. 乳腺癌組織中BRCA1的蛋白表達(dá)對(duì)乳腺癌新輔助化療療效的影響. 醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)， 2010（10）：

1066-1069.

[9] 羅展雄， 倪秉強(qiáng)， 鄭青平， 等. 乳腺癌新輔助化療中MCM7和C-erbB-2的表達(dá)及其臨床意義. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2009， 17（11）：2145-2148.

[10] 李亞瓊， 謝丹. 乳腺癌化療前后血瘀狀態(tài)與耐藥蛋白的相關(guān)性. 江西醫(yī)藥， 2016， 51（8）：772-773.

[11] 林奇， 周士福. Survivin在乳腺癌新輔助化療中的預(yù)期意義. 中華腫瘤防治雜志， 2007， 14（9）：689-691.

[12] 劉英， 黃建軍. 乳腺癌新輔助化療前后ER、PR、HER-2、EGFR、CK5/6的表達(dá)及預(yù)測(cè)化療效果的意義. 貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2014， 39（5）：682-687.

[13] 王坤， 鄧權(quán)通， 廖寧， 等. 蛋白tau表達(dá)與乳腺癌紫杉類新輔助化療敏感性的關(guān)系. 中華腫瘤防治雜志， 2011， 18（3）：187-190.

[14] 文坤明， 曾慶良， 肖靜， 等. pAkt和P-gp蛋白表達(dá)與乳腺癌新輔助化療療效相關(guān)性分析. 中華腫瘤防治雜志， 2013， 20（17）：

1336-1339.

[15] 凡慶東， 姜軍， 楊新華， 等. 新輔助化療對(duì)乳腺癌Survivin、p53表達(dá)影響及意義. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2007， 29（11）：1096-1098.

[16] 王志， 黃建軍. 新輔助化療對(duì)乳腺癌ER、PR、P-gp、GST-π表達(dá)的影響. 貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2011， 36（4）：344-346.

[收稿日期：2016-03-21]